GLP-1药物与痴呆风险关联性研究 - 用于治疗2型糖尿病和减重的GLP-1药物（如司美格鲁肽、利拉鲁肽和艾塞那肽）可能显著降低任何形式痴呆症的风险 [2] - 研究基于26项随机临床试验，涵盖超过16万名参与者，为GLP-1受体激动剂改善认知潜力提供进一步证据 [2] - 与安慰剂组相比，使用GLP-1药物的群体在痴呆或认知能力下降方面的发病率明显较低 [4] 研究设计与方法 - 由爱尔兰戈尔韦大学的Catriona Reddin领导，分析多项安慰剂对照试验数据，对象为尚未诊断痴呆或认知障碍的2型糖尿病患者 [4] - 参与者在试验中使用GLP-1药物并进行至少六个月随访 [4] - 结果显示GLP-1药物与痴呆风险降低相关，而SGLT2抑制剂与痴呆风险无显著相关性 [6] 数据统计结果 - GLP-1药物组的综合效应比值比为0.55（95% CI: 0.35-0.86），表明风险降低45% [7] - SGLT2抑制剂组的综合效应比值比为1.20（95% CI: 0.67-2.17），无显著风险变化 [7] - 研究异质性低（I²=0%），结果一致性高 [7] 潜在作用机制 - GLP-1药物可能通过抗炎作用延缓脑细胞损伤，慢性神经炎症是痴呆症的重要诱因之一 [7] - 药物对心血管系统有积极影响，如减少动脉斑块堆积和调控血压，降低血管性问题引发的痴呆风险 [8] 研究局限与未来方向 - 随访时间最短为六个月，无法全面评估药物对长期认知健康的影响 [11] - 需要更多专门研究来评估降糖类药物在预防痴呆方面的潜在效果 [11] - 两项关于司美格鲁肽用于早期阿尔茨海默病治疗的临床试验正在进行，预计今年稍晚公布结果 [12] 行业专家观点 - 多项观察性研究和对照数据呈现一致趋势，显示抗痴呆迹象 [9] - 目前不足以建议医生专门为预防痴呆开出GLP-1类药物，但对于同时患有2型糖尿病和较高认知退化风险的患者，医生可能更倾向于选择此类药物 [11]

研究突破与发现 - 斯坦福大学医学院团队发现一种名为BRP的天然分子，其减肥效果与司美格鲁肽（Ozempic）相当，但在动物实验中未出现恶心、便秘和显著肌肉流失等副作用 [6] - BRP通过激活大脑中与司美格鲁肽完全不同的神经元群体发挥作用，精准靶向下丘脑区域控制食欲和代谢，而非广泛作用于肠道、胰腺等组织 [8] - 在瘦小鼠和迷你猪实验中，喂食前注射BRP可使食物摄入量最多减少50%；每日注射BRP的肥胖小鼠14天内平均减重3克（几乎全部来自脂肪减少），对照组同期增重约3克，并显著改善血糖和胰岛素耐受性 [11] 技术方法与机制 - 人工智能技术是发现BRP的关键推手，团队开发了“肽预测器”AI算法，用于识别20,000个人类蛋白编码基因中的激素原转化酶切割位点，将搜索范围缩小至373个原激素 [9] - AI预测这些蛋白可产生2,683个独特肽段，团队筛选了其中100种可能在大脑中具有生物活性的肽，发现BRP（仅12个氨基酸组成）使神经元活性提高10倍，远超GLP-1肽的3倍增幅 [10] - BRP源自BPM/视黄酸诱导神经特异性蛋白2（BRINP2），其激活的代谢和神经元通路与GLP-1或司美格鲁肽完全不同，且未对动物运动、饮水、焦虑行为或排便产生不良影响 [11] 未来应用与行业意义 - 研究团队正致力于识别BRP的细胞表面受体并探索作用机制，同时开发延长BRP作用时间的方法，以实现更便捷的人体给药方案 [13] - 这一发现为治疗肥胖提供了突破性方向，有望为全球数亿肥胖患者开发更安全、有效的下一代减重药物 [14] - 研究已发表在顶尖学术期刊《自然》（Nature）上，且迷你猪实验模型因其代谢和饮食模式更接近人类，增强了研究成果的临床转化潜力 [6][11]

司美格鲁肽市场热度与社交媒体影响 - 司美格鲁肽因社交媒体推广成为公众话题焦点 相关标签在TikTok上积累数亿浏览量[2] - 知名人士如埃隆·马斯克公开称赞其减肥效果 被塑造成"神奇解决方案"[2] 监管批准与适应症扩展 - 口服司美格鲁肽于2019年获批准上市[2] - 2021年获FDA批准用于治疗肥胖症 2023年1月扩展至青少年肥胖症治疗[2] 口服与注射剂型比较 - 口服与注射剂型疗效无显著差异 但给药方法不同[4] - 口服剂型每日一次无需冷链 注射剂型需每周皮下注射并全程冷链[4] 临床疗效数据 - 联合基础胰岛素治疗2型糖尿病时 口服与注射剂型效果相当甚至更优[6] - 口服司美格鲁肽显著降低HbA1c水平 与其他GLP1-RA药物相比降糖效果更佳[7] - 减肥效果优于其他注射疗法（1mg注射剂除外）但无统计学显著差异[7][8] 减重效率临床证据 - STEP1试验显示68周后司美格鲁肽组平均体重变化-14.9% 安慰剂组仅-2.4%[9][10] - 86.4%参与者体重减轻超5% 69.1%超10% 50.5%超15% 显著高于安慰剂组[10] 药物作用机制 - 通过激活下丘脑与脑干GLP-1受体抑制食欲 提升饱腹感[17] - 减慢胃排空速度 延长饱腹时长[18] - 调节胰岛素与胰高血糖素分泌 稳定血糖曲线间接抑制食欲[19] 服用规范与剂量方案 - 需空腹服用 用120mL以下水送服 服药30分钟后方可进食[12] - 起始剂量3mg/日持续30天 后可增至7mg/日 最终可调整至14mg/日[15] 安全性概况 - 常见副作用包括胃部不适、腹胀、恶心、便秘及腹泻等消化道症状[17] - 若出现伴随呕吐的剧烈腹痛需立即就医[17]

人工智能+医疗健康应用 - 国务院推动人工智能在辅助诊疗、健康管理、医保服务等医疗健康领域落地应用，探索推广"人人可享的高水平居民健康助手"[2][3] - AI将深度介入基层医疗服务，包括分诊导诊、影像识别、慢病随访和医保结算，提升服务效率并减轻医生工作负担[3] - AI健康助手可为慢病人群提供个性化健康提醒、风险预警和用药建议，提高慢病管理依从性[4] - AI助力医保服务智能化，实现费用审核自动化和欺诈识别智能化，优化公共资金使用效率[5] 人工智能+民生福祉规划 - 人工智能将全面融入教育、文化、养老、托育、助残、全民健身和住房管理等民生领域，构建智能社会新形态[6][7][18] - 在教育领域推广智能学伴和智能教师，实现大规模因材施教，提升教育质量和公平性[17] - 在文化领域利用AI创作具有中华文化元素的内容，壮大文化产业[18] - 到2027年新一代智能终端和智能体应用普及率超70%，到2030年超90%，智能经济成为重要经济增长极[11] 人工智能+产业发展行动 - 培育智能原生新模式新业态，推动工业全要素智能化发展，包括设计、生产、服务、运营全环节应用[14] - 加快农业数智化转型，发展智能育种、智能农机和农业无人机，提升农业生产智能化水平[15] - 创新服务业发展模式，在金融、法律、物流等领域推广新一代智能终端和智能体应用[15] - 发展智能网联汽车、人工智能手机、智能家居等新一代智能终端，打造全场景智能交互环境[16] 人工智能+科技研发创新 - 加速人工智能驱动的科学发现进程，建设科学大模型和智能化科研基础设施[12] - 驱动技术研发模式创新，加强人工智能与生物制造、量子科技、6G等领域协同创新[13] - 推动哲学社会科学研究方法向人机协同模式转变，探索智能向善理论体系[13] 人工智能+全球合作治理 - 推动人工智能技术开源可及，强化算力、数据、人才等领域国际合作，弥合全球智能鸿沟[21] - 支持联合国在人工智能全球治理中发挥主渠道作用，共同应对全球性挑战[21] - 完善人工智能法律法规和伦理准则，推进相关立法工作[24] 人工智能+基础能力建设 - 加强模型基础能力研究，提升复杂任务处理能力和交互体验[22] - 强化智能算力统筹，优化国家智算资源布局，完善全国一体化算力网[22] - 加强数据供给创新，完善数据产权和版权制度，培育数据服务产业[22] - 超常规构建领军人才培养新模式，完善多元化人才评价体系[24]

内分泌早知道 . 深度分享内分泌用药经验、病例剖析、指南专业解读并紧跟国内外内分泌领域前沿进展，「每医健」旗下内容平台。 以下文章来源于内分泌早知道 ，作者关注内分泌的 减肥人群中盛行着这样的晨间对话： "跳过早餐吧，空腹状态能加速脂肪燃烧！" 这种看似科学的减重策略究竟是否可靠？国际顶级期刊Ce ll发布的最新研究给出了颠覆性结论。由科研团队开展的《双营养供应模式下 小肠对营养吸收与宿主防御的差异化调控机制》研究表明，晨间饥饿状态将引发小肠的"代谢记忆效应"——这个被低估的消化器官不仅 具备精密调控能力，更会通过增强营养吸收效率来应对禁食期。 - 长期"代谢记忆"：即使恢复规律饮食，小肠仍维持高吸收状态，表观遗传调控的改变使相关基因持续活跃。 ▍早餐缺失触发小肠"报复性吸收"：Ce ll研究揭示饥饿如何加剧肥胖与动脉硬化 许多人误以为小肠仅仅是消化系统中的一个简单通道，但最新科学研究表明，它更像是一个高度智能的"代谢调控中心"。它不仅负责营 养吸收，还参与免疫调节和肠道微生态平衡。然而，当早餐被刻意跳过时，这个精密系统会启动一种令人意外的"代谢记忆"机制，最终 导致越饿越胖，甚至加速动脉粥样硬化的进程。 小 ...

研究核心发现 - 肥胖加速细胞衰老 减重手术可显著逆转此过程 脂肪组织功能恢复是代谢改善的核心机制 [5] - 研究分析70名受试者超过17万个细胞 首次构建减肥手术后人类脂肪组织单核空间转录组图谱 [5] - 减重抑制促炎巨噬细胞浸润 但部分激活状态仍存在 可能是体重反弹的潜在因素 [5] 脂肪组织变化特征 - 肥胖者脂肪组织巨噬细胞比例从14%激增至31% 成熟脂肪细胞数量明显减少 [6] - 减重后髓系细胞总比例下降至18% 巨噬细胞表型由促炎向温和亚型转变 [6] - 减重激活脂质合成与分解通路 缓解脂毒性并提高胰岛素敏感性 [6] 空间转录组学分析 - 发现应激生态位 含应激脂肪细胞 前体细胞和免疫细胞 促炎信号高度富集 [7] - 减重显著降低衰老标志物p21表达细胞数量 逆转衰老相关分泌表型 [7] - 减重广泛逆转肥胖引起的基因调控紊乱 包括细胞周期停滞基因表达减少 [7] 研究样本与设计 - 研究涵盖25名减重手术肥胖患者和24名健康对照者 聚焦腹部皮下脂肪组织 [6] - 与已发表人类皮下脂肪图谱对照 大幅提升细胞注释准确性 [6] 临床意义与数据价值 - 研究建立减重手术后脂肪组织空间数据集 提供动态理解体重减轻机制的框架 [8] - 脂肪组织功能恢复可能是减肥带来全身多器官代谢改善的核心机制 [5][8]

研究背景与意义 - 全球已有超过10亿人受肥胖困扰，腹部脂肪异常与胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病及癌症风险密切相关 [6] - 减重可快速改善血糖、血压和血管弹性，但科学界此前未明确脂肪组织内部变化机制 [6] - 研究团队通过单细胞核测序技术分析70人超过17万个脂肪细胞，结合空间转录组学绘制肥胖脂肪组织病变地图及减重逆转机制 [7] 脂肪组织重塑全景 - 研究构建最全面脂肪组织单细胞图谱，涵盖171,247个细胞，样本来自25名极度肥胖者（术前及减重后）和24名健康瘦者 [8] - 肥胖脂肪组织中免疫细胞（巨噬细胞和淋巴细胞）大量涌入，成熟脂肪细胞比例显著降低；减重有效缓解这些病理变化 [8] 巨噬细胞记忆效应 - 肥胖状态下脂肪组织巨噬细胞比例从14%升至31%，主要为脂质相关巨噬细胞（LAMs），高表达脂质代谢标志物如CD9、TREM2 [10] - 减重后巨噬细胞数量从31%降至18%，炎症基因表达下调，但代谢激活状态未完全逆转，提示表观遗传记忆 [10] - 肥胖组织中CD4 T细胞、CD8 T细胞、NK细胞和B细胞比例均增加，减重后比例下降且细胞毒性基因表达减弱 [10] 脂肪细胞代谢重启 - 鉴定出8种成熟脂肪细胞亚型，肥胖者应激型（AD3）和纤维化型（AD6）增多，脂质合成型（AD5）减少；减重后应激型比例大幅降低，脂质合成型恢复 [12] - 肥胖脂肪细胞脂肪酸和支链氨基酸（BCAA）分解缺陷；减重后脂质循环和BCAA分解激活，改善胰岛素敏感性 [12] - 肥胖导致脂肪细胞肥大，上调细胞骨架张力和纤维化基因（如ACTA2、LOX）；减重后细胞体积缩小，相关基因表达降低 [12] 多细胞应激生态位消退 - 脂肪前体细胞（APCs）中应激型（APC3）在肥胖者比例上升，高表达缺氧基因HIF1A；减重减少应激型和促纤维化型APCs，下调缺氧和WNT通路信号 [14] - 血管系统出现应激型内皮细胞和壁细胞（如EC2、Mu4），高表达促血管病变基因（如APOLD1）；减重降低这些细胞比例和异常表达 [14] - 空间组学鉴定5种组织生态位，应激生态位富含应激细胞和免疫细胞，释放促炎信号（如CXCL2、IL6）；减重逆转异常细胞通讯网络 [15] 衰老程序逆转 - 减重显著下调多种细胞类型衰老标志物（如CDKN1A/p21），降低衰老评分，减少p21阳性细胞，在代谢细胞、前体细胞和血管细胞中尤为显著 [17] - 应激衰老细胞存在AP-1家族和Krüppel样因子转录网络，调控细胞周期停滞和衰老分泌表型；减重关闭该网络，重启健康程序 [17] 研究价值与前景 - 研究揭示减重改善健康的分子机制，为开发模拟减重效应的药物干预提供新思路 [18]

核心观点 - 恒瑞医药GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531注射液Ⅲ期临床试验获得积极顶线结果 显示显著减重效果和良好安全性 公司计划近期在中国递交新药上市申请 [2][4][6][7] 临床试验结果 - 试验共入组567名肥胖或超重受试者 平均基线体重为93公斤 [4] - 治疗48周后平均体重降低最高达17.7%（安慰剂调整后16.3%） [4] - 体重降低≥5%的受试者比例达88.0% [4] - 高剂量组44.4%的受试者体重降低≥20% [4] - 补充分析显示平均体重降低最高达19.2%（安慰剂调整后17.7%） [4] 药物安全性 - HRS9531显示出良好的安全性和耐受性 [6] - 大多数治疗期间出现的不良事件为轻度至中度 [6] - 不良事件主要为胃肠道相关事件 [6] 公司发展计划 - 公司计划近期在中国递交HRS9531注射液用于长期体重管理的新药上市申请 [7] 行业背景 - GLP-1药物通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 并能够延缓胃排空 通过中枢性的食欲抑制减少进食量 从而达到降低血糖和减肥等作用 [15]

核心观点 - 瑞士苏黎世联邦理工学院团队开发了一种基于硝酸甘油贴片的基因开关控制器 实现无创精准控糖和代谢修复 这项技术通过改造130年历史的硝酸甘油贴剂 使其能远程指挥体内改造细胞按需生产GLP-1 在动物实验中展现出持续控糖 代谢修复和体重管理的三重效果 且规避了传统硝酸甘油的心血管副作用 该研究代表基因疗法与透皮给药的结合 可能成为糖尿病等代谢疾病治疗的新范式[4][5][6][7][9] 技术原理 - 利用硝酸甘油的核心作用机制一氧化氮信号通路改造为hNORM基因开关系统 该系统完全由人体天然成分构建[11] - 工作流程：硝酸甘油经皮肤吸收→触发ALDH2酶→生成NO→激活sGC-cGMP信号链→启动GLP-1合成[11] - 采用HEKhNORM3细胞加海藻酸盐封装技术 防止排斥并保障营养供给[12] - 使用1-30μg/24小时硝酸甘油贴片 每48小时更换一次实现精准剂量控制[12] 实验数据 - 在2型糖尿病模型小鼠(db/db)中 单次贴片维持35天血糖稳态 HbA1c显著下降[6][11] - 胰岛素敏感性提升50% 糖耐量测试接近正常水平[11] - 全程未出现血压波动或心率异常等心血管副作用[6][11] - 实现血糖稳定 代谢修复和体重管理三重效果[6] 创新突破 - 首次实现古老药物新用：让心血管老药变身基因疗法遥控器[7][9] - 开发精准控释技术：按需生产蛋白质药物 告别过量风险[7] - 实现无创给药革命：皮肤贴片替代注射 患者依从性倍增[7] - 首次实现非侵入性细胞疗法动态控制的技术壁垒突破[12] 应用前景 - 疾病扩展潜力：适用于肥胖症 阿尔茨海默病等需长期调控蛋白的疾病[12] - 产业化挑战：虽距临床应用仍需10年以上 但已开辟全新技术路径[12] - 结合基因编辑技术CRISPR的快速发展 可能成为代谢疾病的全新治疗范式[7] - 研究团队下一步将推进人体临床试验[7]

司美格鲁肽适应症扩展 - 中国国家药品监督管理局批准诺和泰®（司美格鲁肽注射液）新增慢性肾脏病适应症 成为中国首个且唯一GLP-1受体激动剂用于降低伴有慢性肾脏病的2型糖尿病成人患者eGFR持续下降 终末期肾病和心血管死亡风险 [2] - 司美格鲁肽成为中国首个且目前唯一同时具有减重 降糖 心血管和肾脏四大适应症的GLP-1受体激动剂 [3] FLOW临床试验结果 - FLOW试验为随机双盲 安慰剂对照临床试验 招募3533名2型糖尿病和CKD患者 使用1.0 mg司美格鲁肽作为标准治疗辅助疗法 [5] - 与安慰剂相比 司美格鲁肽治疗组肾脏疾病进展及心血管和肾脏死亡风险显著降低24% 达成试验主要终点 [5] - 验证性次要终点方面 1.0 mg司美格鲁肽相对于安慰剂的优效性得到证实 [5] GLP-1药物Meta分析 - 《柳叶刀糖尿病与内分泌学》发表对85,373人（其中67,769人患2型糖尿病 17,604人患超重或肥胖及心血管疾病）的Meta分析 [6][8] - GLP-1受体激动剂（包括司美格鲁肽 度拉鲁肽 利拉鲁肽）使肾衰竭风险降低16% 肾功能恶化风险降低22% 肾衰竭 肾功能恶化和肾病死亡总风险降低19% [8] - 心血管死亡 非致命性心脏病发作和非致命性中风风险降低14% 全因死亡率降低13% [9] - 研究首次显示GLP-1受体激动剂对肾衰竭或终末期肾病具有明显益处 对肾脏保护和心脏保护治疗发挥关键作用 [9] 联合治疗真实世界研究 - 《J Diabetes Investig》发表基于TriNetX全球数据的回顾性队列研究 评估GLP-1RA与SGLT-2i联合治疗对比SGLT-2i单药治疗效果 [13] - 研究建立两个队列：联合治疗组174,273人 SGLT-2i单药组444,550人 通过1:1倾向评分匹配调整 [14] - 联合治疗组主要肾脏不良事件（包括终末期肾病 急性肾损伤及全因死亡率）发生率显著低于单药组（P < 0.001） [14] - 联合治疗使主要肾脏不良事件风险降低27% 死亡风险降低46% [16] - 联合治疗组皮炎/湿疹发生率（HR 1.18）和低血糖发生率（HR 1.34）升高 但电解质失衡风险较低（HR 0.94） 其他并发症发生率无显著差异 [17] GLP-1药物机制 - GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 通过中枢性食欲抑制减少进食量 达到降低血糖和减肥作用 [26]