肥胖机制研究突破 - 脂肪细胞中线粒体功能故障是减重困难的核心原因 导致能量代谢系统彻底罢工[10] - 肠道菌群释放的鞭毛蛋白被确认为调控食欲的关键信号分子 广泛存在于细菌鞭毛上[7] - 科学家将肠道与大脑间的微生物通讯机制命名为"神经共生感知" 构建了微生物专属高速通讯渠道[9] 分子机制与基因发现 - DNM1L基因表达水平与BMI呈显著正相关 在肥胖者皮下脂肪组织中表达量明显升高[12] - 该基因活性与胰岛素抵抗程度直接挂钩[12] - 高脂饮食是激活RalA蛋白的主要诱因 尤其是热量超过60%来自脂肪的饮食结构[12] 临床干预策略 - 高强度间歇训练推荐每周进行3次 每次20分钟 采用30秒全力冲刺加90秒缓和恢复的循环模式[12][19] - 控制每日脂肪摄入在总热量25-30%范围内 优先选择单不饱和脂肪酸如橄榄油和坚果类[12] - 实施时间限制性进食 将每日进食窗口压缩至8-10小时 晚餐后保持至少14小时空腹状态[19] 信号通路机制 - 肠道微生物代谢活跃时鞭毛蛋白释放量显著增加[11] - 结肠PYY神经内分泌细胞通过TLR5受体捕捉蛋白信号并分泌PYY激素[11] - PYY激素作用于迷走神经NPY2R受体 向大脑传递停止进食指令[11] 手术与药物研究 - 《柳叶刀》子刊研究显示68%患者手术后体重减半 三大减重手术中存在效果领先的术式[21] - 《柳叶刀》发布了七大减肥药的权威分析方法 对比不同药物的效果强度[23]

低碳水饮食研究核心发现 - 低碳水化合物饮食减重效果取决于食物质量而非碳水化合物数量 高质量植物性饮食显著优于动物蛋白和精制脂肪为主的低碳水饮食[4][7][11] - 以红肉和加工食品为主的低碳水饮食可能导致体重反弹 研究显示这类饮食群体体重增长幅度甚至超过普通饮食人群[4][5][7] - 研究基于12万余名受试者长达24年的追踪数据 证实营养来源对体重管理的决定性作用[4][5][12] 饮食质量与类型差异 - 高质量低碳水饮食特征为植物蛋白 健康脂肪和全谷类食物 具体包括豆类 坚果 鱼类和橄榄油等不饱和脂肪酸[5][7][8] - 低质量低碳水饮食以动物蛋白和精制脂肪为主 包括红肉和加工食品 与体重增加显著相关[4][5][7] - 单纯计算碳水化合物含量而忽视营养构成可能适得其反 甚至增加代谢失衡和肥胖风险[5][7][11] 个性化体重管理策略 - 植物性低碳水饮食对超重人群效果最显著 BMI 25-30群体体重控制效果最佳[9][10][11] - 对肥胖人群 BMI＞30 和正常体重人群 BMI＜25 影响相对有限 需根据基础代谢状况选择方案[9][10] - 研究存在局限性 数据主要依赖自我报告且样本以白人健康专业人士为主 结论普适性需进一步验证[10] 行业影响与未来方向 - 研究颠覆传统减重观念 推动营养科学向精准化和个性化方向发展[8][11] - 食物质量将取代碳水数量成为科学饮食新标杆 个性化营养搭配将成为核心策略[8][11] - 发现预计对全球饮食指导产生深远影响 为临床实践提供更精准的指导依据[10][11]

减重效果 - 口服司美格鲁肽50mg组患者68周体重平均减轻17.4%（18.34kg），基线平均体重为105.4kg [6] - 口服司美格鲁肽25mg组患者64周体重平均下降13.6%（14.4kg），基线体重105.9kg，若完成治疗减重幅度可达16.6%（17.6kg） [7] - 口服版需每日25mg-50mg才能达到注射版效果，但当前最高剂量仅为14mg，超剂量服用会降低吸收率 [7] 副作用与安全性 - 约30%患者报告胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻等），多为轻度至中度且随治疗时间缓解 [8] - 老年和肾功能不全患者安全性良好，但严重肾功能损害者需调整剂量 [8] - 长期耐受性良好，但安全性数据仍在收集中 [9] 使用方法 - 需在进食、饮水或服用其他药物前至少30分钟用不超过118ml白水吞服，整片服用不可压碎 [10][11] - 起始剂量为3mg每日一次持续30天，后可增至7mg每日一次，最大剂量为14mg每日一次 [12][13] - 与磺脲类药物联用需减少后者剂量以降低低血糖风险 [13] 生活方式配合 - 每日热量摄入不宜低于1200大卡，采用少食多餐方式避免暴饮暴食 [15] - 每公斤体重摄入不少于1克蛋白质，热量缺口控制在消耗热量的15%以内（300-500大卡） [17] - 每周需进行150-300分钟中等强度运动或75-150分钟高强度运动，结合2-3次阻力训练 [18] 作用原理 - 通过多器官多靶点机制改善β细胞功能和胰岛素抵抗，增加胰岛素合成并抑制胰高糖素分泌 [19] - 模仿GLP-1激素作用于大脑食欲调节中心减少饥饿感，并通过减缓胃排空延长饱腹感 [20][21] - SNAC技术将口服司美格鲁肽生物利用度提高约100倍 [21] 使用禁忌 - 不适用于1型糖尿病患者 [24] - 不适用于急性糖尿病酮症酸中毒治疗 [25] - 不推荐用于严重胃肠道疾病（如炎症性肠病）患者 [26] - 不推荐用于有甲状腺髓样癌病史或家族史患者 [27] - 不推荐用于妊娠和哺乳期妇女 [28] 其他疗效 - 司美格鲁肽片具有减重、降压、调脂等多重代谢调节作用 [29] - 中国新诊断2型糖尿病患者使用后糖化血红蛋白达标率高达92.3% [29] - 口服片显著降低心血管死亡风险达51% [30] 口服剂型优势 - 口服剂型可在不超过30°C干燥处保存，注射剂型需2-8°C冷链储存 [31] - 口服药更容易大规模生产 [32] - 口服对患者更方便，避免注射恐惧及副作用 [33] 低血糖风险 - 降糖作用为葡萄糖依赖性，仅在血糖升高时促进胰岛素分泌，正常或低血糖时作用减弱 [34] - 对血糖正常健康人不会引起低血糖 [34] 停药反弹 - 注射版司美格鲁肽停药后安慰剂组体重反弹6.9%，继续治疗组再下降7.9% [35] - 观察性研究显示停药1年后18%患者恢复原体重或更胖，26%恢复25%以上体重，56%保持或继续减重 [35]

文章核心观点 - 国家药品监督管理局药品审评中心发布《重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂药学研究与评价技术指导原则（试行）》 旨在规范和指导重组GLP-1受体激动剂的药学研究 自发布之日起施行[2][5] - 指导原则基于当前科学认知和审评认识 涵盖GLP-1受体激动剂的研发策略、生产工艺、质量研究、包装系统和稳定性研究等关键环节 为创新药和生物类似药提供技术标准[8][10] - 文件明确将GLP-1受体激动剂分为三类：GLP-1短肽及其突变体（如贝那鲁肽）、化学分子修饰的GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）、与其他蛋白融合的GLP-1受体激动剂（如度拉糖肽）[10] 适用范围 - 适用于采用重组DNA技术生产的包含天然或改造GLP-1序列的重组蛋白类药物 包括创新药和生物类似药[10] - 不适用于采用化学合成法制备的GLP-1受体激动剂[10] 研发策略 - 创新药需符合重组蛋白类药物开发一般原则 遵循创新药物研发规律循序渐进开展药学研究[10] - 生物类似药需参考生物类似药相关指导原则 证明候选药与参照药的相似性[12] 全生命周期管理 - 需明确产品质量概况和关键质量属性 通过工艺表征建立工艺与产品质量关系 明确关键工艺参数[13] - 变更需根据质量管理体系要求进行风险评估 制定合理变更控制策略[13] 杂质研究 - 需特别关注杂质来源、引入步骤、去除过程及残留量分析 制定整体控制策略[13] - 工艺相关杂质包括宿主细胞蛋白质残留量（HCP）、宿主细胞DNA残留量（HCD）、蛋白酶残留等[39] - 产品相关杂质包括截短、氧化、脱酰胺等翻译后修饰组分 以及未修饰GLP-1、双修饰物等[41] 原液生产工艺 - 生产用原材料需按风险等级分类管控 建立符合《中国药典》的整体控制策略[14] - 种子批/细胞库需避免挑取单克隆操作 原核表达系统需加强噬菌体及外源因子控制[15] - 蛋白酶应尽量避免动物来源 需制定内控质量标准包括鉴别、比活性、微生物安全性等[16] - 化学分子修饰剂（如脂肪酸侧链、聚乙二醇）需作为关键中间体 符合GMP要求 重点关注杂质控制[17][19] - 重组GLP-1短肽表达需关注酶切步骤表征 修饰反应需明确反应机理和副产物[20][21] - 中间产物需开展稳定性研究 评估多个步骤连续暂存对原液质量的影响[23] 制剂处方和生产工艺 - 制剂处方需开展充分筛选与开发研究 辅料需符合《中国药典》要求[25] - 多剂量注射剂可添加抑菌剂 添加量应保证有效期末期微生物安全性[26] - 口服制剂需关注颗粒粒度、粉体学特性、溶出度等指标 含吸收促进剂时需研究对生物利用度影响[26] - 复方制剂需明确活性组分比例合理性 开展组分间及组分与辅料相互作用研究[27][28] - 制剂生产工艺需关注原液混批验证、预填充注射笔剂量准确度、口服固体制剂混合均匀度等[29][31] 质量研究与质量控制 - 需遵循重组蛋白类药物一般原则 结合分子结构和作用机制开展针对性研究[32] - 化学分子修饰的GLP-1受体激动剂需采用质谱分子量、肽图、圆二色谱等方法进行结构确证[35] - 需采用分析超速离心（AUC）、分子排阻-多角度静态光散射（SEC-MALS）等方法确证多聚体结构[37] - 鼓励建立理化分析方法代替细胞活性方法进行质量控制 质量单位和效价单位转换需基于剂量-效应关系研究[42] - 与其他蛋白融合的GLP-1受体激动剂需考察融合对不同结构域生物学活性的影响[43] 包装系统 - 需研究包装系统密封完整性、与产品相容性及给药功能[45] - 预充式包装需关注与给药装置适配性 需进行风险评估[45] - 需用户自行安装针头的注射笔 需说明适配针头型号并完成兼容性研究[45] 稳定性研究 - 需参照稳定性研究相关指导原则 为产品储存、运输和使用提供支持[46] - 多剂量注射剂需考察有效期末期使用过程中的稳定性 包括抑菌剂含量和抑菌效力[46]

药物研发突破 - 公司小分子GLP-1受体激动剂ASC30的超长效皮下注射缓释维持制剂开发成功 在美国Ib期临床研究中显示75天观察半衰期 支持季度一次给药可能性 [2] - ASC30为第一个且唯一在研小分子GLP-1受体偏向激动剂 可开发每日一次口服片剂或每月至每季度一次皮下制剂 [5] - 该疗法耐受性良好 仅出现轻微胃肠道反应 有望提升患者依从性和生活质量 [2] 知识产权与公司定位 - ASC30作为新化学实体（NCE）在美国及全球享有化合物专利保护 专利期至2044年（不含延期） [5] - 公司专注于慢性疾病创新疗法 重点研发小分子药物 聚焦可持续体重控制治疗领域 [6] 行业背景与药物机制 - GLP-1（胰高糖素样肽-1）为肠道L细胞产生的肠促胰素激素 其受体激动剂通过葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌并抑制胰高糖素 [17] - GLP-1药物可延缓胃排空并通过中枢食欲抑制减少进食量 实现降糖与减重作用 [17]

以下文章来源于内分泌早知道 ，作者关注内分泌的 近年来，随着健康意识的普及，低碳水化合物饮食（LCDs）已成为减肥界的新宠，但其实际效果却引发学界持续争论。传统观点认为 严格控制碳水化合物摄入能有效减重，然而哈佛大学公共卫生学院发表在《JAMA Ne twor k Ope n》的最新研究揭示了一个关键发现： 并非所有低碳水饮食都能帮助减肥，饮食质量才是决定成败的核心因素。这项覆盖12万余名受试者的大规模研究指出，以动物蛋白和精 制脂肪为主的低碳水饮食不仅减重效果有限，反而可能导致体重快速反弹。 研究团队通过长达2 4年的追踪观察发现，选择植物性蛋白、健康脂肪和全谷类食物的高质量低碳水饮食者，其体重维持效果显著优于传 统低碳水饮食组。更令人意外的是，那些偏好红肉、加工食品的低碳水饮食者，其体重增长幅度甚至超过了普通饮食人群。这一发现彻 底颠覆了"只要减少碳水就能减肥"的固有认知，证实了食物来源和质量对体重管理的决定性作用。科学家强调，单纯计算碳水化合物含 量而忽视食物营养构成的减肥方式，很可能适得其反。该研究建议，采用低碳水饮食时应优先选择豆类、坚果、鱼类等优质蛋白来源， 配合橄榄油等不饱和脂肪酸，才能实现健康 ...

肥胖机制研究突破 - 脂肪细胞中线粒体功能故障是减重困难的核心原因 导致能量代谢系统彻底罢工[10] - 肠道菌群释放的鞭毛蛋白被确认为调控食欲的关键信号分子 作为微生物世界的通用身份标识[7] - 科学家发现肠道与大脑间存在名为神经共生感知的微生物专属高速通讯渠道[9] 分子机制与基因关联 - DNM1L基因表达水平与BMI呈显著正相关 在肥胖者皮下脂肪组织中表达量明显升高[12] - 该基因活性与胰岛素抵抗程度直接挂钩[12] - 高脂饮食是激活RalA蛋白的主要诱因 尤其当热量摄入60%以上来自脂肪时[12] 临床干预策略 - 分析56例人体脂肪组织样本显示线粒体碎片化形成代谢恶性循环[10] - 高强度间歇训练方案建议每周3次每次20分钟 采用30秒冲刺加90秒恢复的循环模式[12][19] - 每日进食窗口应压缩至8-10小时 晚餐后保持至少14小时空腹状态[19] 营养管理方案 - 控制每日脂肪摄入在总热量25-30%范围内[12] - 建议用单不饱和脂肪酸（如橄榄油、坚果）替代饱和脂肪[12] - 需避免长期高脂饮食 尤其热量超过60%来自脂肪的饮食结构[12] 激素信号通路 - 结肠PYY神经内分泌细胞通过TLR5受体捕捉鞭毛蛋白信号[11] - 激活后分泌PYY激素作为强效饱腹信号物质[11] - PYY直接作用于迷走神经NPY2R受体向大脑传递停止进食指令[11]

文章核心观点 - 传统减重方法存在减水分和肌肉而非脂肪的问题 导致代谢率下降和体重反弹 [7][8] - GLP-1类药物通过控制食欲和延缓胃排空实现减重 能有效减少脂肪并保持肌肉量 [13][14] - 科学减重需要结合合理目标设定 蛋白质摄入和力量训练 药物需在医生指导下与健康生活方式结合使用 [12][14] 减重方法缺陷分析 - 体重下降可能源于水分或肌肉流失而非脂肪减少 肌肉流失导致基础代谢率下降 [7] - 极端节食使身体进入"省电模式" 降低每日热量消耗 恢复饮食后出现能量储存和体重反弹 [10] - 过量运动缺乏力量训练和蛋白质补充 导致肌肉减少和代谢降低 最终仍会反弹 [10] 科学减重方案 - 健康减重速度为每周下降0.5%到1%体重 每月减重4-5斤至10斤为理想范围 [12] - 饮食需保证优质蛋白质摄入如鸡胸肉鱼虾鸡蛋 避免高糖高脂食物如奶茶炸鸡蛋糕 [12] - 运动建议每周3-4次每次30分钟 结合有氧运动和力量训练以保持肌肉提高代谢 [12] - 减重后需1-3个月巩固期 保持健康饮食运动习惯让身体适应新体重水平 [12] GLP-1药物机制与优势 - GLP-1激素通过控制食欲和延缓胃排空增加饱腹感 自然减少热量摄入 [13] - 药物靶点机制能有效减少脂肪而非水分或肌肉 减重效果更真实持久 [14] - 原用于治疗糖尿病 后经研究证实对减重安全有效 部分药物获批准用于减重 [13] GLP-1药物使用规范 - 需在医生指导下使用 根据个体情况评估适用性并制定个性化减重方案 [14] - 常见副作用包括轻微胃肠不适如恶心呕吐腹泻 通常随身体适应减轻 [14] - 停药后恢复不健康生活方式仍会导致体重回升 需与健康饮食运动结合 [14]

中国肥胖问题现状 - 中国超重和肥胖人群突破总人口49% 成为全球肥胖人口第一大国 [4] RalA基因与肥胖机制研究 - 高脂饮食引发白色脂肪细胞线粒体结构崩解 导致代谢功能受损和脂肪异常蓄积 [5] - RalA基因被锁定为关键调控因子 敲除后能维持线粒体完整结构并避免体重异常增加 [5][7] - 高脂饮食使白色脂肪组织中RalA表达显著上调 蛋白水平及活性均升高 [7][12] - 脂肪细胞特异性RalA敲除小鼠在高脂饮食下体重增长减缓53% 葡萄糖耐量显著改善 [7] RalA缺失的代谢改善效应 - RalA敲除小鼠肝脏葡萄糖生成减少 关键糖异生基因G6pc和Pe p ck表达下调 [8] - 肝脏甘油三酯含量降低 脂肪生成相关基因Acc、Fasn、Scd1、Acsl1表达显著下降 [8] - 肝脏代谢指标AST和ALT改善 显示脂肪变性和代谢紊乱得到缓解 [8] 线粒体功能调控机制 - RalA敲除小鼠夜间能量消耗和耗氧量显著增加 线粒体氧化磷酸化蛋白表达上调 [10] - RalA缺失增加Drp1蛋白S637位点磷酸化 抑制线粒体裂变 [11] - RalA通过招募蛋白磷酸酶PP2Aa促进Drp1去磷酸化 驱动线粒体过度裂变 [11] - 人类肥胖者DNM1L基因表达与BMI呈正相关 支持Drp1在肥胖中的作用 [11] 研究成果与转化价值 - 首次揭示RalA-Drp1信号轴在肥胖中的作用机制 从基因表达到线粒体功能的完整通路 [12][13] - 靶向抑制RalA或Drp1活性可能成为治疗肥胖的新策略 [5][11][12] - 研究成果发表于Nature Metabolism 2024年2月刊 [13]

诺和诺德创新药物Amycretin临床试验成果 - 全球糖尿病治疗领军企业诺和诺德宣布其创新药物amycretin的临床试验成果在ADA科学年会上揭晓 两项评估皮下注射与口服给药在超重或肥胖人群中的安全性、耐受性及减重效果的完整研究结果登上《柳叶刀》期刊 [6] - Amycretin作为一种突破性单分子药物 同时激活GLP-1和胰淀素两种受体 开创减重药物新机制 [6] 皮下注射Amycretin临床数据 - 每周一次皮下注射所有剂量组均实现显著优于安慰剂的体重降低效果 治疗周期结束时（20-36周）所有剂量组体重下降曲线未出现平台期 表明延长治疗时间可能带来进一步减重效益 [7] - 60mg剂量组36周后体重较基线平均变化为-24.3% 安慰剂组为-1.1% 20mg剂量组36周后体重变化为-22.0% 安慰剂组为1.9% 5mg剂量组28周后体重变化为-16.2% 安慰剂组为2.3% 1.25mg剂量组20周后体重变化为-9.7% 安慰剂组为2.0% [7] - 皮下注射展现出优异耐受性 安全特征与现有GLP-1和胰淀素受体激动剂类药物高度一致 不良反应呈剂量依赖性增长 主要集中在胃肠道系统 绝大多数为轻中度且自行缓解 [7] 口服Amycretin临床数据 - 每日一次服用最高50mg剂量12周后实现10.4%平均体重降幅 每日两次服用最高50mg剂量12周后实现13.1%平均体重降幅 安慰剂组仅为1.2% 两个治疗组在12周研究期内均未出现明显减重平台期现象 [8] - 口服在所有测试剂量下均表现良好安全性特征和耐受性 不良反应完全符合GLP-1和胰淀素受体作用机制预期特点 所有不良事件均呈剂量相关性 程度为轻至中度 主要表现为胃肠道症状 未发现任何新的安全性信号 [8] 药物开发进展与战略意义 - Amycretin是长效单分子制剂 能同时激活GLP-1和胰淀素受体 通过不同生理通路在食欲调控方面产生协同效应 为超重或肥胖成人及2型糖尿病患者提供高效便捷治疗选择 [9] - 公司正加速推进皮下注射与口服剂型的3期临床试验计划 全面评估其作为下一代体重管理解决方案的临床应用潜力 [9]