整理 | GLP1减重宝典内容团队 诺和诺德近日在2025年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会（9月15日至19日，奥地利维也纳）公布了三期临床试验REDEFINE 1的一 项亚组分析。该分析评估了每周一次皮下注射cagrilintide 2.4 mg作为单药治疗，联合生活方式干预，对肥胖或超重且伴随体重相关并 发症但无糖尿病成年患者的疗效与安全性。 REDEFINE 1是一项为期68周的双盲、安慰剂和活性药物对照研究，共纳入3,417名成人受试者。入组条件为肥胖（BMI≥30 kg/m²）或 超重（BMI≥27 kg/m²）并至少伴随一种与肥胖相关的合并症，且无2型糖尿病。试验比较了CagriSema（cagrilintide 2.4 mg/司美格鲁 肽2.4 mg复方）、cagrilintide单药、司美格鲁肽单药以及安慰剂的效果。 Cagrilintide是一种长效胰淀素类似物，模拟体内天然激素胰淀素，其作用机制不同于目前已上市的GLP-1类减重药物。在REDEFINE 1试验中，cagrilintide展现出具有显著临床意义的减重效果：若所有受试者持续治疗，68周后平均体重下降11.8%（12.5公斤 ...

全球肥胖现状与趋势 - 2021年全球成人超重或肥胖人数达21.1亿 儿童青少年达4.93亿 较1990年分别增长189%和149% [7] - 中国 印度 美国等八国集中全球超半数肥胖成人人口 其中中国4.02亿 印度1.8亿 美国1.72亿 [8] - 预计2050年全球60%成人（38亿）和31%儿童青少年（7.46亿）将面临超重或肥胖问题 [6][9] 区域与人群差异 - 北非 中东及拉美地区将集中全球三分之一青少年肥胖患者（1.3亿人） [10] - 5-14岁男性肥胖率（16.5%）将首次超过超重率（12.9%） [10] - 65岁及以上老年群体将占成人肥胖患者近四分之一 [10] 肥胖成因与医学特性 - 仅1%肥胖者通过行为干预成功减肥 激素调节系统不可逆改变是主因 [11][12] - 东亚人种更易出现腹型肥胖 与饮食结构及久坐生活方式相关 [12] - 腹型肥胖显著增加胰岛素抵抗风险 推高糖尿病及心脑血管疾病发生率 [12] 干预策略与治疗进展 - 分层干预策略包括饮食运动调节 药物治疗及减重手术 [13] - 双靶点GIP/GLP-1类新药推动临床治疗理念变革 [13] - 减重手术可使68%患者体重减半 不同术式效果存在差异 [20] 政策与社会行动建议 - 需加强公众教育消除肥胖归咎个人的认知误区 [13] - 政策支持包括增加社区运动设施 强制食品营养标签制度 [13] - 通过远程会诊和基层医生培训提升科学减重服务覆盖率 [13]

诺和诺德口服司美格鲁肽临床试验结果 - 每日一次高剂量口服司美格鲁肽在三期临床试验中实现显著减重效果 平均体重下降16.6% [4] - 口服剂型减重表现略优于Wegovy注射剂15%的降幅 [4] - 口服版展现出与注射剂相当的耐受性 不良反应停药率更低 [4][6] 口服司美格鲁肽商业化进展 - 已向美国FDA递交新药申请 预计第四季度获批 [5] - 若获批将完全在美国生产 回应本土制药政策导向 [5] - 片剂将为患者提供重要替代选择 复制针剂疗效与安全性 [5] GLP-1口服药市场竞争格局 - 礼来候选药Orforglipron三期数据显示72周平均减重12.4% [6] - 礼来药物在2型糖尿病患者研究中降血糖疗效超越诺和诺德片剂 [6] - 口服GLP-1被视为关键赛道 市场竞争正在加剧 [6] 诺和诺德战略调整与研发方向 - 研发下一代减重疗法包括长效胰淀素类似物Cagrilintide [8] - 公司裁员约9000人 集中资源于糖尿病与肥胖核心领域 [8] - 持续投资相关并发症治疗 加速战略转型 [8]

GLP-1受体激动剂研发历程与科学突破 - GLP-1受体激动剂于2025年迎来问世二十周年里程碑，标志着代谢性疾病治疗进入全新时代[4] - 多伦多大学Daniel J. Drucker教授首次系统披露了从分子发现到临床转化的完整研发图谱[4] - 科学根基可追溯至20世纪60年代麻省总医院发现胰高血糖素前体蛋白中隐藏的37肽序列（GLP-1）[8] - 80年代研究确认GLP-1通过结合胰岛β细胞表面受体激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平飙升并增强胰岛素分泌[8] - 早期人体试验显示外源性GLP-1输注可显著提升胰岛素浓度并降低血糖[9] 临床疗效与心血管保护作用 - 司美格鲁肽在SELECT研究中使主要心血管不良事件风险降低20%，心血管死亡风险下降15%，心衰风险降低18%，全因死亡风险减少19%[9] - 心血管获益在治疗早期即可显现且独立于体重减轻效应[9] - 药物从单纯降糖工具发展为代谢综合征管理多面手，与降压、调脂药物产生协同效应[9] - 降糖效果媲美甚至超越基础胰岛素，并通过中枢食欲调控实现显著减重[15] 不良反应与安全性研究 - 司美格鲁肽与缺血性视神经病变（NAION）存在关联，2型糖尿病患者使用后NAION发生风险显著高于未用药人群，肥胖症患者风险进一步升高[10] - PIONEER临床试验显示口服司美格鲁肽组因胃肠道问题中断治疗的比例明显更高[10] - 常见不良反应包括胃肠道不适（恶心、呕吐、腹泻、便秘）、胆囊疾病、肾功能损伤及肠梗阻[10] - 药物安全性仍需长期随访验证，需优化个体化给药方案和制定不良反应防控措施[11] 作用机制与生理功能 - GLP-1与GIP、胰高血糖素构成代谢平衡核心三角，主要由肠道内分泌细胞合成释放[12] - 健康人群GLP-1分泌呈进食相关性节律，餐后血浆浓度快速上升后回落维持血糖稳态[13] - 2型糖尿病患者存在GLP-1分泌异常，基础水平降低且餐后分泌反应减弱[13] - GLP-1通过增强饱腹感和抑制下丘脑NPY神经元活性实现双重食欲控制[14] - 具有葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌特性，大幅降低低血糖风险[15] 药物研发进展与未来方向 - 现代GLP-1受体激动剂已发展出长效、口服等多种剂型，治疗领域扩展到心血管保护、体重管理等多重获益[5] - 研究正朝多靶点协同和个体化治疗方向发展，每周一次甚至更长效制剂成为现实[5] - GLP-1/GIP双受体激动剂疗效显著优于单一GLP-1激动剂，挑战了传统对GIP作用的认知[14][15] - 新一代药物在神经退行性疾病、非酒精性脂肪肝等领域展现拓展应用潜力[5][6] - 肠-胰岛轴调控机制的持续解密正在重新定义内分泌系统复杂性认知[12]

文章核心观点 - 减重过程中需避免肌肉流失和代谢下降 否则会导致体重反弹 健康减重应设定合理目标 结合科学饮食与运动 必要时可考虑GLP-1药物辅助但需配合长期生活习惯调整 [6][7][8][9] 减重误区与生理机制 - 短期体重下降多源于水分或肌肉流失而非脂肪减少 肌肉流失会降低基础代谢率 使静止状态能量消耗显著减少 [6] - 恢复常规饮食后身体更易储存热量 导致体重迅速反弹 [6] - 极端饮食或过量运动且蛋白质摄入不足会加剧肌肉流失 形成"愈减愈难 愈减愈易反弹"的恶性循环 [7] - 过度限食触发身体节能模式 自动调低代谢水平 日常能量消耗减少 [7] - 盲目大量运动缺乏力量训练与蛋白质补充会导致肌肉减少和代谢下降 [7] 科学减重方法 - 健康减重速度为每周降低0.5%-1%体重 月减2-5公斤属理想范围 避免短期急剧减重 [7] - 饮食需确保充足优质蛋白摄入（如鸡胸肉 海鲜 蛋类）并增加蔬菜 减少高糖高脂食品（如奶茶 炸鸡 甜点） [8] - 运动建议每周3-4次每次30分钟 结合有氧活动（快走 慢跑 跳绳）和抗阻运动（哑铃训练 深蹲 平板支撑）以保留肌肉并提升基础代谢 [8] - 减重后1-3个月为关键稳固期 需持续保持健康饮食与运动习惯使机体适应新体重 [8] GLP-1药物减重方案 - GLP-1激素可调控食欲 延缓胃排空 加速饱腹感形成 自然减少热量摄入 [9] - 该类药物最初用于糖尿病治疗 后发现能显著降低体重 部分已获批用于减重 [9] - 相比节食或运动 GLP-1能靶向减少脂肪而非水分或肌肉 使减重更真实持久 [9] - 药物需医生指导 常见副作用为轻微胃肠不适（恶心 呕吐 腹泻）但随适应缓解 [9] - 停药后若不健康生活仍会体重回升 药物需与健康饮食和适度运动结合才能长期稳定 [9] 行业背景与规模 - 全球近9亿人肥胖 减重方式包括四大类 体重管理需关注五大要点 [12] - 减重手术中68%患者术后体重减半 不同术式效果存在差异 [12] - 七大减肥药效果对比已成为权威研究焦点 [14]

研究核心发现 - 饮食中去除半胱氨酸可使实验小鼠7天内体重骤降30% [5][8][9] - 体重变化具有高度可逆性 恢复正常饮食后体重快速回升 [5][8][12] - 减重效果远超传统干预手段 比普通节食组高出15% [9] 代谢机制 - 半胱氨酸缺失触发代谢重编程 呼吸交换比显著降低 脂肪燃烧效率大幅提升 [10] - 白色脂肪组织出现"棕色化"现象 产热蛋白UCP1表达激增 [10] - 激活双重应激通路：eIF2α磷酸化抑制蛋白质合成 NRF2通路调控抗氧化系统 [10] 分子作用机制 - 通过"GSH耗竭-应激反应激活-能量危机"级联效应切换代谢模式 [13] - 半胱氨酸是谷胱甘肽前体和辅酶A重要组成 在能量代谢中起核心调控作用 [8][12] - 氨基酸代谢网络展现高度动态可塑性 特定代谢通路存在"分子开关" [13] 研究意义 - 研究发表于《Nature》期刊 挑战传统减肥理论局限性 [8][12] - 为开发靶向半胱氨酸代谢通路的精准干预策略提供依据 [12][13] - 有望革新肥胖治疗模式 并为2型糖尿病 非酒精性脂肪肝等代谢性疾病提供新思路 [14]

全球医药市场结构性转型 - GLP-1受体激动剂2025年上半年销售额突破350亿美元 首次超越PD-1/PD-L1抑制剂成为全球医药市场新增长极 [2] - GLP-1药物覆盖糖尿病 肥胖 心血管及肾病等慢性病管理领域 正以前所未有速度融入全球医药生态 [2] - 行业预测2025年底GLP-1全年市场规模将突破700亿美元 并持续维持高增长 [2] PD-1/PD-L1与GLP-1市场对比 - PD-1/PD-L1抑制剂2024-2025年市场规模约540-620亿美元 但增速与适应症扩展潜力远低于GLP-1药物 [2][5] - PD-1/PD-L1增速放缓源于适应症有限 竞争加剧及医保支付压力 而GLP-1依托全球超5亿糖尿病患者和近10亿肥胖人群形成无限需求潜力 [5] - 默沙东Keytruda 2023年销售额接近250亿美元 但GLP-1药物市场规模扩张水到渠成 [5] GLP-1市场双雄竞争格局 - 诺和诺德司美格鲁肽系列（Ozempic Wegovy）2024年糖尿病与肥胖业务收入同比增长超30% 北美市场供不应求 [7] - 礼来替尔泊肽2025年上半年体重管理业务收入同比增幅超45% 推动公司总市值突破8000亿美元 [7] - 两家企业正通过适应症扩展提升竞争壁垒：诺和诺德司美格鲁肽在中国获批慢性肾病治疗 礼来替尔泊肽进入阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）领域 [7] 新适应症市场潜力 - 司美格鲁肽获批慢性肾病治疗 该疾病与糖尿病肥胖高度相关 全球覆盖数千万患者 [8] - 礼来替尔泊肽进入OSA领域 该市场潜在规模超200亿美元 与肥胖高度相关 [9] - GLP-1药物通过多病种管理延长生命周期 将成为代谢性疾病整体管理的核心工具 [9] GLP-1药物作用机制 - GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌并抑制胰高糖素 同时延缓胃排空和抑制食欲 实现降糖减重 [18]

礼来口服GLP-1激动剂orforglipron临床研究结果 - 礼来宣布orforglipron在ACHIEVE-3研究中取得积极顶线结果 该口服GLP-1受体激动剂在52周直接对比中优于口服司美格鲁肽 计划2026年提交2型糖尿病治疗上市申请[4] 临床试验设计与疗效数据 - 开放标签随机3期临床试验纳入1,698名使用二甲双胍但血糖控制不足的2型糖尿病成年人 比较orforglipron（12mg与36mg）与司美格鲁肽（7mg与14mg）的疗效与安全性[6] - orforglipron在所有剂量组均达到主要和关键次要终点 在血糖控制方面12mg组使平均A1C下降1.9% 36mg组下降2.2% 而司美格鲁肽7mg组下降1.1% 14mg组下降1.4%[6] - 37.1%接受36mg orforglipron的患者实现A1C<5.7% 司美格鲁肽最高剂量组仅为12.5%[6] - 体重控制方面orforglipron组分别减重6.6kg（6.7%）和8.9kg（9.2%） 司美格鲁肽组减重3.6kg（3.7%）和5.0kg（5.3%） 最高剂量下orforglipron相对减重优势达73.6%[6] - 在非HDL胆固醇、收缩压与甘油三酯等多项心血管风险因素上 orforglipron展现出临床意义的改善[6] 安全性与药物特性 - 最常见不良反应为胃肠道症状 通常为轻至中度 因不良反应停药比例orforglipron 12mg组为8.7% 36mg组为9.7% 司美格鲁肽7mg组为4.5% 14mg组为4.9%[8] - orforglipron为每日一次口服小分子GLP-1受体激动剂（非肽类） 可在全天任何时间服用且不受饮食和饮水限制[9] - 由中外制药发现并于2018年授权礼来开发 目前正开展多项3期研究探索在2型糖尿病及肥胖相关疾病中的应用[9] 行业背景 - GLP-1药物通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空并通过中枢性食欲抑制减少进食量 达到降血糖和减肥作用[17]

博瑞生物医药GLP-1药物研发进展 - 博瑞生物医药全资子公司博瑞制药（苏州）有限公司于9月16日获得国家药品监督管理局批准 在成人超重及肥胖人群中开展BGM0504片的临床试验[4] BGM0504药物特性 - BGM0504是GLP-1与GIP受体双重激动剂 可同时激活两条下游信号通路[6] - 药物具有控制血糖 降低体重及改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等作用[6] - 被认为在多种代谢性疾病治疗中具备潜力[6] 药物研发状态 - BGM0504注射剂在国内针对2型糖尿病和减重的两项适应症已进入三期临床[7] - BGM0504片为口服剂型 目前刚获得临床试验批准[4][7]

减重与糖尿病缓解关联性研究 - 《柳叶刀糖尿病和内分泌学子刊》发表的Meta分析揭示超重或肥胖2型糖尿病患者体重下降与疾病缓解存在强劲剂量反应关系 该关联性与患者年龄、性别、种族背景、病程长短、初始糖化血红蛋白水平、体重指数或减重方式均无关联[6] - 研究基于22项高质量随机对照试验 包含29个完全缓解和33个部分缓解评估指标 完全缓解定义为干预一年后糖化血红蛋白低于6.0%或空腹血糖低于5.6mmol/L且不使用降糖药物 部分缓解定义为糖化血红蛋白低于6.5%或空腹血糖低于7.0mmol/L且不使用降糖药物[7] 减重幅度与缓解率数据 - 体重减轻不足10%的患者完全缓解率仅0.7% 减重20%-29%群体完全缓解率达49.6% 减重超过30%时完全缓解率高达79.1%[7] - 部分缓解率随减重幅度阶梯式上升：体重减轻不足10%为5.4% 10%-19%为48.4% 20%-29%为69.3% 30%以上达89.5%[7] - 精确计算显示体重每减轻1个百分点 完全缓解概率增加2.17% 部分缓解概率提升2.74%[8] 研究结论与临床意义 - 研究强有力证实减重是控制2型糖尿病和降低相关并发症风险的核心关键 为临床医生和患者提供明确治疗目标和预期效果[9] - 未发现年龄、性别、种族、病程、基础体重指数、糖化血红蛋白水平、胰岛素使用情况或减重干预方法与缓解结果存在显著关联[8]