研究背景与意义 - 全球已有超过10亿人受肥胖困扰，腹部脂肪异常与胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病及癌症风险密切相关 [6] - 减重可快速改善血糖、血压和血管弹性，但科学界此前未明确脂肪组织内部变化机制 [6] - 研究团队通过单细胞核测序技术分析70人超过17万个脂肪细胞，结合空间转录组学绘制肥胖脂肪组织病变地图及减重逆转机制 [7] 脂肪组织重塑全景 - 研究构建最全面脂肪组织单细胞图谱，涵盖171,247个细胞，样本来自25名极度肥胖者（术前及减重后）和24名健康瘦者 [8] - 肥胖脂肪组织中免疫细胞（巨噬细胞和淋巴细胞）大量涌入，成熟脂肪细胞比例显著降低；减重有效缓解这些病理变化 [8] 巨噬细胞记忆效应 - 肥胖状态下脂肪组织巨噬细胞比例从14%升至31%，主要为脂质相关巨噬细胞（LAMs），高表达脂质代谢标志物如CD9、TREM2 [10] - 减重后巨噬细胞数量从31%降至18%，炎症基因表达下调，但代谢激活状态未完全逆转，提示表观遗传记忆 [10] - 肥胖组织中CD4 T细胞、CD8 T细胞、NK细胞和B细胞比例均增加，减重后比例下降且细胞毒性基因表达减弱 [10] 脂肪细胞代谢重启 - 鉴定出8种成熟脂肪细胞亚型，肥胖者应激型（AD3）和纤维化型（AD6）增多，脂质合成型（AD5）减少；减重后应激型比例大幅降低，脂质合成型恢复 [12] - 肥胖脂肪细胞脂肪酸和支链氨基酸（BCAA）分解缺陷；减重后脂质循环和BCAA分解激活，改善胰岛素敏感性 [12] - 肥胖导致脂肪细胞肥大，上调细胞骨架张力和纤维化基因（如ACTA2、LOX）；减重后细胞体积缩小，相关基因表达降低 [12] 多细胞应激生态位消退 - 脂肪前体细胞（APCs）中应激型（APC3）在肥胖者比例上升，高表达缺氧基因HIF1A；减重减少应激型和促纤维化型APCs，下调缺氧和WNT通路信号 [14] - 血管系统出现应激型内皮细胞和壁细胞（如EC2、Mu4），高表达促血管病变基因（如APOLD1）；减重降低这些细胞比例和异常表达 [14] - 空间组学鉴定5种组织生态位，应激生态位富含应激细胞和免疫细胞，释放促炎信号（如CXCL2、IL6）；减重逆转异常细胞通讯网络 [15] 衰老程序逆转 - 减重显著下调多种细胞类型衰老标志物（如CDKN1A/p21），降低衰老评分，减少p21阳性细胞，在代谢细胞、前体细胞和血管细胞中尤为显著 [17] - 应激衰老细胞存在AP-1家族和Krüppel样因子转录网络，调控细胞周期停滞和衰老分泌表型；减重关闭该网络，重启健康程序 [17] 研究价值与前景 - 研究揭示减重改善健康的分子机制，为开发模拟减重效应的药物干预提供新思路 [18]

核心观点 - 恒瑞医药GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531注射液Ⅲ期临床试验获得积极顶线结果 显示显著减重效果和良好安全性 公司计划近期在中国递交新药上市申请 [2][4][6][7] 临床试验结果 - 试验共入组567名肥胖或超重受试者 平均基线体重为93公斤 [4] - 治疗48周后平均体重降低最高达17.7%（安慰剂调整后16.3%） [4] - 体重降低≥5%的受试者比例达88.0% [4] - 高剂量组44.4%的受试者体重降低≥20% [4] - 补充分析显示平均体重降低最高达19.2%（安慰剂调整后17.7%） [4] 药物安全性 - HRS9531显示出良好的安全性和耐受性 [6] - 大多数治疗期间出现的不良事件为轻度至中度 [6] - 不良事件主要为胃肠道相关事件 [6] 公司发展计划 - 公司计划近期在中国递交HRS9531注射液用于长期体重管理的新药上市申请 [7] 行业背景 - GLP-1药物通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 并能够延缓胃排空 通过中枢性的食欲抑制减少进食量 从而达到降低血糖和减肥等作用 [15]

核心观点 - 瑞士苏黎世联邦理工学院团队开发了一种基于硝酸甘油贴片的基因开关控制器 实现无创精准控糖和代谢修复 这项技术通过改造130年历史的硝酸甘油贴剂 使其能远程指挥体内改造细胞按需生产GLP-1 在动物实验中展现出持续控糖 代谢修复和体重管理的三重效果 且规避了传统硝酸甘油的心血管副作用 该研究代表基因疗法与透皮给药的结合 可能成为糖尿病等代谢疾病治疗的新范式[4][5][6][7][9] 技术原理 - 利用硝酸甘油的核心作用机制一氧化氮信号通路改造为hNORM基因开关系统 该系统完全由人体天然成分构建[11] - 工作流程：硝酸甘油经皮肤吸收→触发ALDH2酶→生成NO→激活sGC-cGMP信号链→启动GLP-1合成[11] - 采用HEKhNORM3细胞加海藻酸盐封装技术 防止排斥并保障营养供给[12] - 使用1-30μg/24小时硝酸甘油贴片 每48小时更换一次实现精准剂量控制[12] 实验数据 - 在2型糖尿病模型小鼠(db/db)中 单次贴片维持35天血糖稳态 HbA1c显著下降[6][11] - 胰岛素敏感性提升50% 糖耐量测试接近正常水平[11] - 全程未出现血压波动或心率异常等心血管副作用[6][11] - 实现血糖稳定 代谢修复和体重管理三重效果[6] 创新突破 - 首次实现古老药物新用：让心血管老药变身基因疗法遥控器[7][9] - 开发精准控释技术：按需生产蛋白质药物 告别过量风险[7] - 实现无创给药革命：皮肤贴片替代注射 患者依从性倍增[7] - 首次实现非侵入性细胞疗法动态控制的技术壁垒突破[12] 应用前景 - 疾病扩展潜力：适用于肥胖症 阿尔茨海默病等需长期调控蛋白的疾病[12] - 产业化挑战：虽距临床应用仍需10年以上 但已开辟全新技术路径[12] - 结合基因编辑技术CRISPR的快速发展 可能成为代谢疾病的全新治疗范式[7] - 研究团队下一步将推进人体临床试验[7]

司美格鲁肽适应症扩展 - 中国国家药品监督管理局批准诺和泰®（司美格鲁肽注射液）新增慢性肾脏病适应症 成为中国首个且唯一GLP-1受体激动剂用于降低伴有慢性肾脏病的2型糖尿病成人患者eGFR持续下降 终末期肾病和心血管死亡风险 [2] - 司美格鲁肽成为中国首个且目前唯一同时具有减重 降糖 心血管和肾脏四大适应症的GLP-1受体激动剂 [3] FLOW临床试验结果 - FLOW试验为随机双盲 安慰剂对照临床试验 招募3533名2型糖尿病和CKD患者 使用1.0 mg司美格鲁肽作为标准治疗辅助疗法 [5] - 与安慰剂相比 司美格鲁肽治疗组肾脏疾病进展及心血管和肾脏死亡风险显著降低24% 达成试验主要终点 [5] - 验证性次要终点方面 1.0 mg司美格鲁肽相对于安慰剂的优效性得到证实 [5] GLP-1药物Meta分析 - 《柳叶刀糖尿病与内分泌学》发表对85,373人（其中67,769人患2型糖尿病 17,604人患超重或肥胖及心血管疾病）的Meta分析 [6][8] - GLP-1受体激动剂（包括司美格鲁肽 度拉鲁肽 利拉鲁肽）使肾衰竭风险降低16% 肾功能恶化风险降低22% 肾衰竭 肾功能恶化和肾病死亡总风险降低19% [8] - 心血管死亡 非致命性心脏病发作和非致命性中风风险降低14% 全因死亡率降低13% [9] - 研究首次显示GLP-1受体激动剂对肾衰竭或终末期肾病具有明显益处 对肾脏保护和心脏保护治疗发挥关键作用 [9] 联合治疗真实世界研究 - 《J Diabetes Investig》发表基于TriNetX全球数据的回顾性队列研究 评估GLP-1RA与SGLT-2i联合治疗对比SGLT-2i单药治疗效果 [13] - 研究建立两个队列：联合治疗组174,273人 SGLT-2i单药组444,550人 通过1:1倾向评分匹配调整 [14] - 联合治疗组主要肾脏不良事件（包括终末期肾病 急性肾损伤及全因死亡率）发生率显著低于单药组（P < 0.001） [14] - 联合治疗使主要肾脏不良事件风险降低27% 死亡风险降低46% [16] - 联合治疗组皮炎/湿疹发生率（HR 1.18）和低血糖发生率（HR 1.34）升高 但电解质失衡风险较低（HR 0.94） 其他并发症发生率无显著差异 [17] GLP-1药物机制 - GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 通过中枢性食欲抑制减少进食量 达到降低血糖和减肥作用 [26]

研究核心发现 - 已婚男性肥胖风险是单身男性的3.2倍，超重风险高62% [8][11] - 已婚女性超重风险较单身女性高39%，但肥胖风险无显著变化 [8][11] - 婚姻状况与男性肥胖关联性显著高于女性 [10] 研究样本与基础数据 - 研究覆盖波兰WOBASZ II调查中2405名参与者，平均年龄50岁，男性占比46% [9] - 参与者体重分布：正常体重35.3%、超重38.3%、肥胖26.4% [9] - 体重正常、超重和肥胖人群中心血管疾病患病率分别为12%、18%和28% [9] 年龄与体重关联性 - 年龄每增长1岁，男性超重和肥胖风险分别增加3%和4% [11] - 年龄每增长1岁，女性超重和肥胖风险分别增加4%和6% [11] 性别差异影响因素 - 男性婚后肥胖可能与饮食量增加、社交应酬增多及运动量减少相关 [11] - 女性因社会审美压力更注重体重管理，但抑郁情绪和健康知识匮乏会额外增加肥胖风险 [11]

研究核心发现 - 肥胖加速脂肪组织细胞衰老 减重手术可显著逆转该过程并改善代谢功能 [5] - 研究分析了70名受试者超过17万个细胞 首次构建减肥手术后人类脂肪组织的单核空间转录组图谱 [5] 脂肪组织细胞变化 - 肥胖患者脂肪组织中巨噬细胞比例从14%激增至31% 减重后髓系细胞总比例下降至18% [6] - 减重后巨噬细胞表型由促炎向温和亚型转变 但转录重编程未完全逆转 [6] - 成熟脂肪细胞数量在肥胖状态下明显减少 减重后脂质合成与分解通路被重新激活 [6] 空间转录组学发现 - 发现"应激生态位"特殊结构 内含应激脂肪细胞与免疫细胞 富含促炎和应激信号 [7] - 减重使衰老标志物p21表达细胞数量显著减少 逆转衰老相关分泌表型 [7] 研究样本与设计 - 研究包含25名减重手术肥胖患者与24名健康对照者 聚焦腹部皮下脂肪组织 [6] - 研究结果与已发表人类皮下脂肪图谱交叉验证 提升细胞注释准确性 [6] 临床意义 - 脂肪组织功能恢复可能是减肥带来全身多器官代谢改善的核心机制 [5] - 建立的空间数据集为理解体重减轻生物学机制提供动态认知框架 [8]

信达生物新药IBI3032获批临床 - 中国国家药监局药品审评中心公示信达生物1类新药IBI3032获得临床试验默示许可 拟用于成人超重或肥胖患者的长期体重控制[2] - IBI3032为创新口服小分子GLP-1R激动剂 已于2024年8月初在美国获批IND[2] - 1期临床试验将在中美同步推进 计划2025年下半年开始在健康受试者及超重或肥胖人群中给药[2] IBI3032药物特性与机制 - 通过高效特异性靶向激活GLP-1R 延缓胃排空、抑制食欲、促进胰岛素分泌 用于治疗肥胖和2型糖尿病等代谢疾病[3] - 采用基于结构的药物设计策略开发 具有优秀药代动力学和物理化学特性[3] - 临床前动物模型中显示消除半衰期更长 相同剂量下药物暴露水平更高[5] 公司战略布局 - IBI3032临床研究启动是信达生物代谢产品矩阵进化的重要一步[5] - 药物展现与代谢领域其他靶点小分子联用的独特潜力[5] - 公司正以玛仕度肽为基石在代谢管线进行布局拓展[5] GLP-1药物行业背景 - GLP-1药物通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌并抑制食欲 达到降血糖和减肥作用[13] - 行业重点关注药物包括司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽、利拉鲁肽等[13]

作用机制 - 司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂 主要通过刺激胰腺β细胞分泌胰岛素增加糖代谢 并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素降低空腹和餐后血糖水平 [3] - 替尔泊肽是一种GLP-1和GIP双靶点激动剂 既激活GLP-1受体又模仿天然GIP的作用 在GLP-1受体上偏向于cAMP的产生而不是β-抑制素的募集 与GLP-1相比驱动GLP-1受体内化的能力较弱 [5] 临床效果 - 司美格鲁肽在STEP 1研究中显示使用2.4mg剂量治疗68周后患者平均体重下降14.9% [6] - 替尔泊肽在SURMOUNT-1和SURMOUNT-2的III期研究中15mg最高剂量组患者体重平均下降20.9% 约22公斤 [6] 副作用 - 两种药物均可能引起胃肠道反应 包括恶心 腹泻 呕吐 便秘 腹痛 腹胀和消化不良等 通常在治疗初期出现且大部分为轻至中度症状 [7] - 替尔泊肽由于对GIP受体的作用可有效降低副作用 患者通常感觉副作用较少且有更强饱腹感 [9] 获批适应症 - 司美格鲁肽被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症 以及12岁以上青少年肥胖症 [10] - 替尔泊肽在国内获批用于体重管理 适用于BMI≥28 kg/m²的肥胖患者或BMI在24-28 kg/m²之间并伴有至少一种合并症的超重成人 国家药监局于2024年7月19日批准其上市 [10][11] 使用方式 - 司美格鲁肽和替尔泊肽均为每周一次皮下注射 司美格鲁肽另有口服片剂适合不愿注射的患者 [12]

AMG 133药物研发进展 - 安进开发的AMG 133是一种创新双特异性抗体-肽偶联分子，通过抑制GIPR且激活GLP-1R发挥作用，机制与现有双激动剂不同[3] - 临床前研究中，AMG 133在肥胖小鼠和食蟹猴模型中显示显著减重效果，并改善血糖、胰岛素和脂质水平，同时增强饱腹感[4] - 在Human I期试验中，高剂量组（420 mg每月注射3次）体重平均下降达14.5%（约26斤），停药150天后仍维持11.2%的体重下降，显示持久疗效[5] 临床试验与安全性 - 单剂量递增（21-840 mg）与多次剂量递增（140-420 mg每4周给药）方案均被评估，多剂量队列显示显著减重效果[5] - 最常见不良反应为轻中度胃肠道反应（恶心、呕吐等），多在48小时内自行缓解，整体耐受性良好[6] - 与替尔泊肽、司美格鲁肽等每周给药药物相比，AMG 133每月一次给药更具便利性，且减重效果14.5%具有优势[8] 监管进展与市场准入 - 中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准AMG 133开展临床试验，适应症为射血分数保留或轻度降低的心力衰竭合并肥胖[2] - 2023年11月20日，CDE批准AMG 133在华开展体重控制（超重或肥胖）临床试验，标志药物正式进入中国临床开发阶段[8] - 药物长半衰期（14-25天）支持长效给药方案，增强其市场竞争力[8]

研究背景与意义 - 全球已有超过10亿人受肥胖困扰，腹部脂肪异常会引发胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病和癌症风险 [6] - 减重可迅速改善血糖、血压和血管弹性，但科学界此前未破解脂肪组织内部变化机制 [6] 研究方法与样本 - 研究团队使用单细胞核测序技术分析70人超过17万个脂肪细胞，并结合空间转录组学 [7] - 样本包括25名极度肥胖者（术前及减重后）和24名健康瘦者，聚焦腹部皮下脂肪 [8] 脂肪组织免疫细胞变化 - 肥胖状态下脂肪组织巨噬细胞比例从14%升至31%，主要为脂质相关巨噬细胞（LAMs），减重后降至18% [10] - 肥胖巨噬细胞呈现全局代谢亢进状态，减重后代谢激活未完全逆转，暗示表观遗传记忆 [10] - 淋巴细胞（CD4 T细胞、CD8 T细胞、NK细胞和B细胞）比例在肥胖时增加，减重后下降且激活基因表达减弱 [10] 脂肪细胞代谢与结构变化 - 肥胖者应激型（AD3）和纤维化型（AD6）脂肪细胞增多，脂质合成型（AD5）减少，减重后比例恢复正常 [12] - 肥胖脂肪细胞存在脂肪酸和支链氨基酸分解缺陷，减重后脂质循环和BCAA分解激活 [12] - 肥胖导致脂肪细胞肥大和纤维化基因上调（如ACTA2、LOX），减重后细胞体积缩小且相关基因表达降低 [12] 前体细胞与血管系统变化 - 肥胖者应激型脂肪前体细胞（APC3）比例上升且高表达HIF1A基因，减重后应激型和促纤维化型APCs减少 [14] - 血管内皮细胞和壁细胞出现应激亚群（如EC2、Mu4），高表达促血管病变基因，减重后比例和异常表达降低 [14] 组织生态位与细胞通讯 - 空间组学鉴定出5种组织生态位，其中应激生态位富含应激细胞和免疫细胞，释放促炎信号（如CXCL2、IL6） [15] - 肥胖状态下应激生态位中胰岛素抵抗和炎症相关细胞通讯增强，减重后异常信号网络逆转 [15] 细胞衰老与分子机制 - 减重显著下调多种细胞类型衰老标志物（如CDKN1A/p21），降低衰老评分，减少p21阳性细胞 [17] - 应激衰老细胞中存在AP-1家族和Krüppel样因子转录网络，减重可关闭该网络并重启健康程序 [17] 研究价值与前景 - 研究揭示了减重改善健康的分子机制，为开发模拟减重效应的药物干预提供新思路 [18]