研究核心发现 - 人生前1000天（孕期至2周岁）的饮食含糖量直接决定成年后代谢健康 [4][7] - 过早接触添加糖的婴幼儿成年后罹患2型糖尿病和高血压风险呈爆发式增长 [5] - 严格控制婴幼儿期添加糖摄入可有效阻断"代谢记忆"效应并显著降低慢性病风险 [5] 历史数据研究 - 研究团队利用英国生物银行50万份遗传与医疗数据 [8] - 对比1951-1956年出生的60,183名参与者健康状况 [8] - 糖限制组（1951-1954年出生）后代2型糖尿病风险降低35% [8][13] - 糖限制组高血压风险降低20% [8][13] - 糖尿病发病延迟4年 高血压延迟2年 [8] 儿童期饮食影响 - 童年偏爱甜食的成年人罹患糖尿病风险显著增加 [10] - 儿童期高糖饮食与成年后代谢疾病风险存在明确关联 [10] - 英国1953年前糖配给政策为研究提供天然实验环境 [11][13] 研究意义与局限 - 支持现有孕期和婴幼儿饮食指南 [14] - 强调早期控糖的长期健康效益 [14] - 样本可能偏向富裕健康人群 [14] - 历史数据存在特殊背景因素 [14] - 需要更多研究验证普遍性 [14]

危重症代谢重组机制 - 全身炎症引发器官间特有的代谢变化 免疫及炎症区域合成代谢重新编程主要用于支持细胞增殖和炎症反应 脂肪组织和骨骼肌的分解代谢为免疫细胞提供碳源和能量[6] - 肝脏通过持续供应葡萄糖和酮体维持代谢平衡[6] - 代谢调整深刻影响住院期间及出院后的代谢状态[7] 代谢调节基本原则 - 正常情况下代谢优先消耗葡萄糖和糖原 随后动用脂肪和蛋白质 脂肪因高能量密度（9千卡/克）成为主要能量储备[10] - 危重症状态下代谢优先保障免疫与炎症细胞需求 导致肌肉和脂肪组织大量分解[10] - 底物氧化存在线粒体氧化磷酸化（高效产生ATP）和非线粒体方式（糖酵解、Warburg效应）[11] 系统代谢变化 - 糖异生活动大幅增强 主要利用乳酸、甘油和氨基酸作为原料 Cori循环在维持葡萄糖再生中起关键作用[13] - 脂肪组织加速分解释放游离脂肪酸和甘油三酯 脂质代谢紊乱与疾病严重程度相关 低HDL胆固醇提示不良预后[13] - 酮体生成受高胰岛素水平和线粒体脂肪酸转运障碍限制[14] - 胰岛素抵抗和高血糖现象常见 但强化胰岛素治疗未带来一致存活收益[14] 免疫细胞代谢特征 - 免疫细胞通过有氧糖酵解（Warburg代谢）迅速获得ATP 每个葡萄糖分子生成2个ATP（线粒体代谢约为30个ATP）[16] - 代谢中间产物（琥珀酸、衣康酸、α-酮戊二酸）通过影响组蛋白乙酰化和甲基化调节基因表达 衣康酸可抑制NLRP3炎症小体活性[17] - M1型巨噬细胞以糖酵解为主（促炎） M2型倾向于脂肪酸氧化（抗炎） 效应T细胞依赖糖酵解 调节性T细胞以线粒体呼吸供能[18] 脂肪组织代谢重塑 - 白色脂肪组织可能转化为褐色脂肪 通过UCP1介导增强产热能力[20] - 肥胖个体在危重症中存活率可能更高（肥胖悖论） 因能量储存更丰富、分泌抗炎脂肪因子或具备肌肉保护效应[20] 骨骼肌代谢变化 - 泛素-蛋白酶体系统和自噬机制增强促使肌肉蛋白大量分解 MuRF1和atrogin-1是关键E3连接酶[22] - 钠泵活性提升及线粒体功能障碍促进骨骼肌乳酸产生和释放 乳酸可经Cori循环转化为葡萄糖[24] - 痊愈后肌肉再生能力受损 肌纤维类型变化（II型纤维萎缩）及表观遗传学变化导致持续性肌无力[26] 研究结论与展望 - 代谢重组通过免疫细胞代谢重编程及组织分解来增强免疫防护与存活能力[27] - 表观遗传调控及代谢中间产物（琥珀酸、衣康酸）在调节炎症反应中起核心作用[27] - 未来需开展针对酮体合成、Warburg效应等代谢路径的创新干预研究[27]

研究背景与药物概述 - 替尔泊肽和司美格鲁肽均为GLP-1类2型糖尿病药物 同时具备减重功效 [4] - 研究比较两种药物对肥胖或超重成年人的有效性 发表于JAMA Internal Medicine [5] 研究设计与参与者 - 研究纳入18,386名参与者 采用倾向评分匹配队列 [6] - 参与者平均年龄52岁 52%患有2型糖尿病 平均随访时间165天 [6] - 约50%参与者停止每种药物治疗 胃肠道不良事件风险两组相似 [6] 减重效果数据对比 - 3个月时替尔泊肽组体重减轻5.9% 司美格鲁肽组减轻3.6% [12] - 6个月时替尔泊肽组体重减轻10.1% 司美格鲁肽组减轻5.8% [12] - 12个月时替尔泊肽组体重减轻15.3% 司美格鲁肽组减轻8.3% [12] - 体重减轻≥5%比例：替尔泊肽组81.8% 司美格鲁肽组66.5% 风险比1.76 [10] - 体重减轻≥10%比例：替尔泊肽组62.1% 司美格鲁肽组37.1% 风险比2.54 [10] - 体重减轻≥15%比例：替尔泊肽组42.3% 司美格鲁肽组18.1% 风险比3.24 [10] 研究结论与专家观点 - 替尔泊肽在减重效果方面显著优于司美格鲁肽 [14] - 无2型糖尿病患者减重效果优于糖尿病患者 但替尔泊肽在两组均更有效 [16] - 替尔泊肽使用者体重减轻10%的可能性是司美格鲁肽使用者的两倍多 [16] - 替尔泊肽使用者体重减轻15%的可能性是司美格鲁肽使用者的三倍 [16] - 药物选择需综合考虑有效性 可用性和保险覆盖范围等因素 [16]

整理 | GLP1减重宝典内容团队 协议显示，双方将在部分心血管代谢靶点上联合研究。诺和诺德将获得独家全球权利，使用Replicate的srRNA平台进行项目推进和商业化。作 为合作的一部分，Replicate将获得前期资金支持，并有资格收取总额最高达5.5亿美元的付款，其中包括预付现金和阶段性成果奖励，同时未 来产品上市后，Replicate还能获取分级销售提成。 Replicate首席商务官Rachael Lester指出："我们致力于研发能让患者自身细胞合成治疗蛋白的srRNA药物。本次携手诺和诺德，把我们的专有 srRNA载体库与其在治疗与临床上的深度经验结合，将为开发新疗法创造重要机遇。" 处于临床阶段的生物技术公司Replicate Bioscience宣布，与诺和诺德达成长期战略合作，联合探索自我复制RNA（srRNA）在感染性疾病、 免疫治疗及代谢类疾病中的应用潜力。合作的重点是结合诺和诺德在心脏代谢领域的研发与临床优势，与Replicate独特的srRNA平台共同开发 创新候选药物，用于肥胖、2型糖尿病及相关慢性病。 该公司拥有广泛的srRNA技术组合，可灵活调整蛋白质表达模式。与传统RNA ...

核心观点 - 礼来公司口服GLP-1受体激动剂orforglipron在2型糖尿病合并肥胖患者中的Ⅲ期临床试验结果超出预期 显著恢复市场信心并加速全球监管申报进程 [2][4][9][10] 临床试验结果 - 在72周研究中 36mg最高剂量组患者平均减重10.5%（22.9磅）且无饮食或饮水限制 [5] - 所有剂量组均达到主要和次要终点：12mg组平均减重7.8% 6mg组减重5.5% 安慰剂组为2.2% [6] - 超过一半36mg剂量组患者体重下降至少10%（安慰剂组仅7%） 28.4%患者体重下降超过15% [7] - 药物同时降低平均血糖水平并改善心代谢风险指标 [5] 市场反应与股价表现 - 数据公布后礼来股价开盘上涨2.8%至716.24美元 收盘进一步上涨2.7%至736.03美元 公司市值达6598亿美元 [3] - 分析师认为结果超出投资者预期 尤其在治疗难度更高的糖尿病合并肥胖人群中展现竞争优势 [4][11] 行业竞争格局 - 诺和诺德在口服GLP-1领域监管进程领先 已向FDA提交25mg口服司美格鲁肽新药申请 [11] - 诺和诺德OASIS4试验显示64周平均减重13.6%（安慰剂组2.2%）预计2025年第四季度获FDA决定 [11] - 口服司美格鲁肽Rybelsus已于2019年用于2型糖尿病治疗但剂量低于当前减重研究水平 [11] 安全性及后续计划 - 安全性特征与既往研究一致 最常见不良反应为轻中度胃肠道症状 [8] - 礼来确认已获得完整数据包 将推进全球监管申报并在未来医学会议公布完整数据 [9]

中年肥胖机制研究 - 《Science》杂志最新研究揭示中年发福真相：内脏脂肪中存在特殊细胞随衰老过程异常活跃，大量促进脂肪生成，导致腹部减肥困难 [6][7] - 体重增加主要通过脂肪细胞数量增加和单个脂肪细胞体积膨胀两种机制实现，但新研究发现成年后脂肪堆积主要原因是新脂肪细胞大量生成而非仅现有细胞体积膨胀 [7][9] CP-A细胞的发现与特性 - 科学家通过单细胞测序技术发现一种名为CP-A（中年特异性脂肪前体细胞）的特殊细胞随衰老在内脏脂肪组织中占据主导地位，推动脂肪生成 [12] - CP-A细胞在中年小鼠内脏白色脂肪组织中占比34.23%，接近完全分化状态，移植实验显示其转化率高达80%（年轻小鼠仅13.7%），老年阶段降至1.81%，证实为"中年专属"细胞 [15] - CP-A细胞增殖能力为年轻细胞的2.5倍，体外实验显示其增殖率超过四倍，分化效率远高于年轻细胞，体内移植实验产生脂肪细胞数量是年轻细胞的5倍 [17][19] LIFR信号通路的调控作用 - CP-A细胞中LIFR（白血病抑制因子受体）表达量异常高，人类内脏脂肪中类似细胞也随衰老升高LIFR水平，LIFR抑制剂EC359可抑制CP-A细胞60%脂肪生成率，但对年轻细胞无效 [20] - 抑制LIFR或沉默其基因后，脂肪生成率和总细胞数量显著下降，脂肪细胞减少约三分之二，体内实验证实其生成新脂肪细胞能力被削弱 [20][22] - LIFR通过激活下游JAK-STAT3信号通路（关键蛋白STAT3磷酸化水平降低）赋予CP-A细胞强大增殖和脂肪生成能力，STAT3抑制剂效果与LIFR抑制高度相似 [22][23] 研究结论与潜在应用 - 中年内脏脂肪增加主要因新生脂肪细胞（CP-A类细胞）驱动，LIFR激活的JAK-STAT3信号通路是关键调控机制 [24] - 靶向抑制LIFR可能成为遏制中年腰围扩张的新策略，为解决顽固脂肪问题提供科学方案 [25] 行业背景与数据 - 全球近9亿人肥胖，减重手术可使68%患者术后体重减半，《柳叶刀》发布七大减肥药对比分析及四大减肥方式与五大体重管理要点 [31][33] - 行业平台聚焦肥胖及代谢国际学术进展，为医学减重临床与教研人员提供前沿科学内容 [36][38]

名人减重案例与社交媒体影响 - 网红张百乔通过减重60斤（从228斤降至168斤）获得广泛关注 粉丝量达2330万[2][3][7] - 颜如晶半年减重55斤（从196斤降至141斤）体脂率从48.6%显著改善 每日训练6小时（3小时有氧+3小时无氧）[6][9][11] - 辣目洋子1个月减重20斤 通过每日8小时唱跳训练+3小时私教 每日消耗约1000千卡 并采用低碳水饮食[12][14][16][17] - 马薇薇45天减重20斤 采用戒碳水+健身方式 每日摄入不足1000kcal 身高169cm BMI降至18.2~21.9偏轻范围[18][20] GLP-1药物在名人减重中的应用 - 埃隆·马斯克使用司美格鲁肽减重30磅（约27.2斤）[21] - 乌比·戈德堡使用替尔泊肽减重 从272斤显著下降[23] - 凯莉·克拉克森借助司美格鲁肽实现苗条身材[25] - 乔恩·戈塞林使用司美格鲁肽在两个月内减重32磅[27] - 杰里米·克拉克森使用司美格鲁肽后食欲显著降低[29] - Shannon Natalia在司美格鲁肽帮助下减重20公斤[31] 司美格鲁肽临床疗效数据 - STEP 1研究显示患者体重平均下降14.9% 超过三分之一受试者体重下降超20%[33][35] - STEP 2研究针对2型糖尿病肥胖患者 体重平均减少10.6%[35] - STEP 3研究实现16%体重减轻（约17kg）75.3%患者减重超10%[35] - STEP 4研究显示持续使用可使体重减轻18.2%（平均17.8kg）[36] - STEP 5研究108周数据验证长期疗效 体重持续降低15.2%[36] - STEP 6研究在东亚人群实现体重减轻超15% 腰围和内脏脂肪显著下降[36] - STEP 8研究显示38.5%患者减重超20% 55.6%患者减重超15% 效果优于利拉鲁肽[36] - 综合STEP试验表明每周注射2.4mg司美格鲁肽可使体重减轻15%~18% 减重效果比安慰剂提升超25%[37] 替尔泊肽临床疗效数据 - SURMOUNT-1研究显示176周时替尔泊肽5mg/10mg/15mg组分别减重15.4%/19.9%/22.9% 糖尿病风险降低88%[38] - SURMOUNT-2研究证明72周内2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg）81.6%-86.4%患者减重超5%[40] - SURMOUNT-3试验中患者体重减轻高达26.6%[42] - SURMOUNT-4试验显示88周内总平均体重减轻26.0%（导入期21.1%+持续治疗期6.7%）[42] - SURMOUNT-5头对头试验显示替尔泊肽组平均减重20.2%（22.8kg）优于活性对照组13.7%（15.0kg）减重幅度高出47% 31.6%患者减重超25%[42] GLP-1药物机制与行业地位 - GLP-1受体激动剂通过激活受体以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素 延缓胃排空 抑制食欲[53] - 司美格鲁肽成为自2014年以来首款获批用于普通肥胖症治疗的新药[37] - 替尔泊肽于2023年11月获FDA批准用于肥胖治疗[41]

亚洲人群肥胖标准研究 - 国际顶级医学期刊《内科学年鉴》发布针对亚洲人群肥胖标准的重磅研究 发现亚洲人具有独特的肥胖特征 即使BMI指数相对较低也更易出现腹部脂肪堆积 导致更高的2型糖尿病和心血管疾病风险[4][5] - 研究团队强烈建议为亚洲人群制定专属BMI肥胖阈值 虽然具体数值标准仍有待确定 但调整的必要性和方向性已经非常明确 这一主张可能推动全球肥胖诊断标准的重大变革[5] WHO与各国标准差异 - WHO未统一设定亚洲肥胖标准 建议各国根据自身情况调整 目前亚洲各国标准差异明显 例如印度肥胖标准为25kg/m²而中国为28kg/m²[7] - 美国对亚裔BMI界定仍存争议 目前官方将亚裔视为单一群体未细分标准 但已有机构提出调整方案 包括将正常体重定为18.5-22.9kg/m² 超重为23-27.5kg/m² 肥胖为≥27.5kg/m²[8] 美国专业机构标准调整 - 2015年美国糖尿病协会建议将亚裔糖尿病筛查BMI门槛降至≥23kg/m²[9] - 2022年美国代谢和肥胖外科协会将亚裔减重手术标准定为BMI≥27.5kg/m²[9] 亚洲不同族群风险差异 - 研究显示亚洲不同族群肥胖健康风险存在显著差异 在相同BMI23-24.9范围内 菲律宾人/韩国人/南亚人和越南人的糖尿病患病率明显高于白人群体 而中国人和日本人未呈现相同趋势[11] - 英国大型研究显示不同族裔出现糖尿病风险的BMI临界值差异显著 南亚人最低为23.9 阿拉伯人为26.6 中国人为26.9 黑人最高为28.1[11] 未来研究方向 - 当前研究多基于横断面数据 尚需更多纵向研究支持 腰围和腰臀比等新指标正受到学界关注 特别是在BMI≥23的南亚/东南亚和东亚人群中[11] - 尽管新指标有望弥补BMI不足 但由于BMI简便易用 短期内仍需对其进行更精细的族群划分 这一研究进展可能推动肥胖诊断进入精准化时代[11]

文章核心观点 - 孕期体重管理需要科学个性化方案而非简单控重或放任 既需避免过度干预影响胎儿发育 也需防止体重过度增加导致母婴代谢风险[4][16] - 针对不同BMI人群需采取分层管理策略 特别是BMI≥35合并妊娠糖尿病的孕妇在专业监测下适度控重可实现母婴双重健康收益[12][13][16] 孕期体重生理机制 - 孕期增重60%来自母体生理变化（血容量增加、乳腺发育等） 40%直接关联胎儿发育（胎盘、羊水及胎儿本身）[6] - 孕晚期胎儿进入快速生长期 每周增重可超过0.23公斤 强行干预可能扰乱能量分配法则[7] 谨慎控重派研究数据 - Healthy Moms研究显示干预组7%孕妇出现体重下降 虽降低巨大儿风险 但小于胎龄儿（SGA）和早产率显著上升[8] - 增重未达IOM标准的肥胖孕妇 其新生儿平均体重、脂肪量及头围均偏小[8] - 严格饮食控制可能导致蛋白质、铁、叶酸等关键营养素不足 极低热量摄入产生的酮体会影响胎儿神经发育[9] 科学控重派研究突破 - 全球孕前肥胖率从1990年8%暴涨至2020年22% 每次妊娠后女性BMI平均永久增加0.5-1kg/m²[12] - DIGEST研究（425名BMI≥35妊娠糖尿病患者）显示干预组（1200kcal/天）较对照组（2000kcal/天）空腹血糖降低0.8mmol/L 胰岛素用量减少42% 巨大儿发生率从21%降至8% 且未增加小于胎龄儿风险（5% vs 4%）[13][14] - 产后1年随访显示两组在哺乳率、婴儿发育等关键指标上无差异[13] 临床分层管理方案 - BMI 30-34.9轻中度肥胖孕妇：按IOM标准增重5-9kg[16] - BMI≥35且合并妊娠糖尿病：可控制总增重2-3kg（需专业监测）[16] - 绝对禁忌孕早期减重超过5kg 每日需补充800μg叶酸+2000IU维生素D[16] - 需建立孕前咨询→孕期科学干预→产后体重管理的全周期健康管理体系[16]

核心药物进展 - Pemvidutide获得FDA快速通道资格 用于治疗酒精使用障碍 是目前该适应症唯一获此资格的药物 [2] - Pemvidutide为GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂 通过模拟饮食和运动互补效果发挥作用 GLP-1抑制食欲 胰高血糖素提升能量消耗并改善肝脏脂质代谢 [7] 临床试验设计 - RECLAIM II期试验于2025年5月启动 计划入组约100名患者 按1:1比例分配接受每周一次2.4毫克pemvidutide或安慰剂 治疗周期24周 [3] - 主要终点评估重度饮酒天数变化 次要终点包括WHO饮酒风险水平降低≥2级的人数比例及血液生物标志物PEth变化 [3] - RESTORE酒精相关性肝病II期试验已于2025年7月启动 [7] 疾病市场背景 - 美国约有2800万成年人患有酒精使用障碍 其中约1200万人病情为中度或重度 [4][6] - 目前接受药物治疗的患者比例不足2% 现有药物疗效有限且无法处理肥胖、脂肪肝等共病 [4][6] - 高达90%的长期饮酒者会出现脂肪肝 增加酒精性肝炎风险 [5] - 全球范围内酒精相关死亡约占全部肝病死亡的一半 [6] 药物潜力优势 - 在IMPACT IIb期MASH研究中显示24周内实现显著MASH缓解而不加重纤维化 同时改善体重、肝脂、血压和血脂并保持瘦体重 [7] - AI辅助分析证实能显著降低肝纤维化 整体耐受性良好且停药率极低 [7] - 动物实验表明能显著降低酒精摄入量 [5] - FDA此前已授予该药物在MASH适应症上的快速通道资格 关键48周数据预计2025年第四季度公布 [7] 公司研发聚焦 - Altimmune为临床后期生物制药公司 专注于开发用于肝脏及心代谢疾病的肽类疗法 [9] - Pemvidutide为核心产品候选药物 目标适应症涵盖MASH、酒精使用障碍、酒精相关性肝病及肥胖 [9]