整理 | GLP1减重宝典内容团队 以色列梯瓦制药在美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个胰高血糖素样肽-1（GLP-1）仿制药后，迎来了重要里程碑。这款注射剂面向超 重成人及体重超过60公斤（132磅）的12至17岁青少年，是目前唯一上市的GLP-1仿制药，业界普遍认为它将有助于缓解日益增长的市场需 求。 GLP-1疗法最初仅用于治疗2型糖尿病，这是一种以胰岛素抵抗和长期高血糖为特征的疾病。 这类药物通过模拟人体天然GLP-1激素，促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，从而帮助调节血糖。梯瓦的产品是利拉鲁肽，即赛生达的仿 制版本，与人体GLP-1的氨基酸序列相似度超过97%。 梯瓦拒绝对此事发表评论。 GLP-1用于体重管理的吸引力源于其对肠脑轴的作用。当食物撑大胃部并使血糖升高时，GLP-1会刺激迷走神经，从而向大脑发出信号，促使 其释放抑制食欲的激素，如胃泌素和胆囊收缩素。 Teva Pharmaceuticals - Wikipedia 此外，行业也面临日益紧迫的可持续肽类合成需求。 尽管如此，基于肽类的肥胖治疗仍在推进。一些研究人员正探索新的GLP-1递送方式，另一些则在寻找超越这一类别的替代方案。 ...

研究背景与核心发现 - 雷公藤红素通过计算机药物筛选被确定为五环三萜类抗肥胖分子，能抑制食欲并提升瘦素敏感性 [6][8] - 在瘦素饮食诱导性肥胖（DIO）小鼠模型中，雷公藤红素使体重最多下降45%，但对瘦素缺乏（ob/ob）或瘦素受体缺陷（db/db）小鼠无效 [6][8][14] 药物筛选与机制研究 - 通过转录组分析和微阵列技术筛选出雷公藤红素，并利用"绝对产品评分"算法将其列为排名第一的候选分子 [9] - 研究结合肝脏及下丘脑基因表达谱分析，进一步确认雷公藤红素的关键作用 [9][10] - 雷公藤红素通过激活下丘脑瘦素受体-STAT3信号通路并降低内质网应激发挥作用 [17] 动物实验效果 - 腹腔注射雷公藤红素使DIO小鼠体重从47.53±1.0克降至35.43±0.97克（p < 0.001），三周后体重下降27.67%±1.48% [12] - 日均进食量减少79%，从2.06±0.11克降至0.43±0.12克，脂肪比例下降41.5% [12] - 口服给药三周后DIO小鼠体重下降45.4%±3.46%，从49.85±0.97克降至27.15±1.37克 [15] 协同作用与特异性 - 雷公藤红素预处理增强外源性瘦素效果，使小鼠对瘦素反应更敏感，体重下降更显著 [16] - 对ob/ob和db/db小鼠无显著减重效果，证实其作用依赖于完整瘦素信号通路 [14][15] 代谢与安全性 - 雷公藤红素处理增加光周期能量消耗，降低呼吸交换比，促进脂肪利用 [17] - 未影响瘦体重，且展现良好安全性 [12][19] 研究意义与前景 - 雷公藤红素作为瘦素增敏剂，为肥胖治疗提供新思路，有望成为全球首个中药减肥新药 [19]

GLP-1类药物在科技界的应用趋势 - GLP-1类药物（如司美格鲁肽和替尔泊肽）被硅谷精英视为提升生活方式和思维效率的工具，而不仅是减肥药物 [5] - 科技媒体调查显示50.5%的受访科技从业者正在使用GLP-1类药物，普及率远高于普通人群 [6] 微剂量用药模式 - 部分用户采用微剂量方式维持较低剂量，既能获得药效又能减少恶心等副作用 [8] - 市场营销高管通过微剂量减重6.8公斤，并有效抑制不必要的饮食欲望 [8] - 远程医疗公司Noom和Measured正推出微剂量方案以降低使用门槛和控制成本 [15] 认知与工作效率提升 - 使用者报告GLP-1类药物帮助在繁忙会议中保持精力，在路演时增强自信 [11] - 创业者认为药物消除因不健康习惯带来的杂念，使脑力专注于更重要事务 [13] - 与传统兴奋剂阿得拉相比，GLP-1在提升专注力同时保持情绪稳定 [13] 健康指标改善案例 - Salesforce高管使用后血糖指标显著改善，证明胰岛素抵抗问题得到解决 [15] - 投资者停药后健康指标明显改善，甚至停用控制胆固醇和血压的药物 [16] - 南亚裔男性创业者认为药物可能延后或避免使用他汀类药物，降低心脏病风险 [15] 商业应用与市场发展 - 远程医疗公司Hims通过SPAC上市后，GLP-1类药物在其营收中占比不断增加 [15] - 每五家接触的公司中就有一家与GLP-1相关，显示显著商业潜力 [16] - 补充剂品牌Grüns获得投资，押注GLP-1带来的消费习惯转变 [16] 药物作用机制 - GLP-1通过模拟体内激素调节胰岛素、消化和饱腹感，最初用于糖尿病治疗 [12] - 研究显示可能具有降低痴呆风险、减轻炎症等潜在益处 [12] - 药物延缓胃排空并通过中枢性食欲抑制减少进食量，达到降糖减肥作用 [27]

肥胖问题的严重性与认知误区 - 肥胖是潜伏的健康隐患，可诱发糖尿病、冠心病、脑卒中等致命慢性疾病[4] - 社会大众长期将肥胖简单归咎于"贪吃少动"的个人行为问题，存在严重认知误区[4] - 中国劳动形态从体力主导型转向脑力密集型，成为全球超重与肥胖患病率增速最快的国家[4] 肥胖的健康危害与医学标准 - 肥胖会系统性破坏人体代谢机能，引发多重器质性损伤和心理障碍[6] - 肥胖人群罹患2型糖尿病、原发性高血压、睡眠呼吸暂停综合征风险显著增高[6] - 中国成年人健康体质指数（BMI）标准为18.5-23.9 kg/m²，超标提示器官系统承受异常负荷[6] - 肥胖可能造成人均寿命缩短6至14年[6] 肥胖分类体系的演变 - 中国将肥胖BMI诊断标准调整为≥28 kg/m²，低于WHO的≥30.0 kg/m²标准[7] - 现代分类方法包括按代谢状态区分代谢健康型与代谢异常型肥胖[7] - 按并发症严重程度划分轻、中、重度肥胖，按BMI数值划分肥胖程度分级[7] - 简单归为"单纯性肥胖"已不符合现代医学认知，许多病例潜藏内分泌紊乱等病理因素[7] 甲状腺功能减退症与肥胖 - 甲减典型症状包括异常怕冷、体重莫名增加、活动迟缓和汗液分泌减少[8] - 神经精神系统表现包括持续疲劳感、记忆力下降、注意力难以集中和白天嗜睡[8] - 症状具有渐进性和非特异性，易被误认为"亚健康"状态而延误诊疗[8] 库欣综合征的发病机制与临床表现 - ACTH依赖型占临床病例70%-80%，源于垂体腺瘤或异位ACTH分泌肿瘤[10] - 非ACTH依赖型源于肾上腺肿瘤或增生，自主分泌过量皮质醇[10] - 向心性肥胖发生率高达79%-97%，表现为满月脸、水牛背和腹部膨隆[11] - 皮质醇长期作用导致蛋白质分解代谢增强，出现皮肤变薄、紫纹形成和肌肉萎缩[11] 多囊卵巢综合征的代谢特征 - 中国PCOS患者合并高雄激素血症比例达85%[12] - 高雄激素水平引发腹腔内脏脂肪异常蓄积，显著增加腹型肥胖风险[12] - 形成"高雄激素→腹型肥胖→胰岛素抵抗→进一步肥胖"的恶性循环通路[12] 遗传性肥胖的分子机制 - 主要涉及瘦素-黑皮质素通路的关键基因突变[13] - 这类患者在肥胖人群中占比不足5%[13] - 通常在婴幼儿期即表现出显著肥胖特征，伴随多种内分泌代谢异常[13] 药物性肥胖的诱因 - 糖尿病治疗药物（胰岛素、格列奈类、磺脲类）易引发体重增加[18] - 精神科用药（以奥氮平为代表的抗精神病药）是重要致胖因素[18] - 抗炎药物（糖皮质激素）通过干扰代谢机制导致体重上升[18] 心理因素与肥胖的关联 - 焦虑、心理压力和抑郁等心理问题引发暴饮暴食等紊乱饮食习惯[19] - 缺乏运动的久坐生活方式和日常活动量大幅减少提升肥胖风险[19] - 心理因素与肥胖存在双向作用的复杂关系[19] 肥胖的本质与管理策略 - 肥胖是需要长期管理的慢性代谢性疾病状态，而非单纯的外貌问题[21] - 及时识别个体化致胖原因对预防肥胖相关并发症具有决定性意义[21] - 从不良生活习惯到内分泌紊乱等多种因素都可能成为体重失控的潜在推手[20]

研究核心发现 - 具有高午睡遗传倾向且保持规律午睡习惯的人群肥胖风险显著降低且减肥成功概率明显提高[4][12] - 午睡与体重的关系受遗传因素与行为习惯交互作用影响，个体差异显著[4][10] - 午睡可能成为个性化健康管理方案的重要组成部分[5] 研究设计与样本 - 研究基于1278名西班牙超重或肥胖成年人（ONTIME研究参与者）[7] - 采用Siesta-PGS（午睡多基因评分）体系结合问卷调查评估午睡频率、睡眠质量、饮食及运动情况[7][8] - 设定p值<0.05为显著性标准，部分结果通过敏感性测试验证[7] 午睡行为特征 - 约42.4%参与者保持午睡习惯，平均每周午睡4次，其中13.2%每日午睡[8] - 主要午睡动机为缓解疲劳和放松身心，规律午睡者普遍年龄较大[8] - Siesta-PGS每增加1个标准差，个体午睡概率提升17%（OR=1.17，95% CI：1.03-1.32；p=0.015）[8] 遗传倾向与午睡关联 - 高遗传倾向（Siesta-PGS≥均值）人群中22%有时或经常午睡，15%总是午睡[8] - 低遗传倾向（Siesta-PGS<均值）群体中相应比例为18%和12%（χ² p=0.029）[8] - 不同遗传评分三分位数组别间午睡频率差异显著，但与午睡持续时间无统计学关联[8] 遗传与肥胖风险关系 - Siesta-PGS与肥胖风险无直接显著关联（OR=0.98，95% CI：0.87-1.11 kg/m²；p=0.771）[9] - 在英国Biobank人群验证中Siesta-PGS与BMI同样无显著相关性[9] - 调整饮食和身体活动因素后，较高遗传倾向与较低减肥成功概率显著相关（p=0.048）[9] 基因与行为交互作用 - Siesta-PGS和午睡频率对肥胖风险存在显著交互影响（p=0.038）[10] - 高遗传倾向且规律午睡者肥胖概率显著低于不午睡者[10][12] - 在Siesta-PGS最低人群中，规律午睡者肥胖风险比不午睡者高1.9倍；在最高人群中风险降低0.6倍[10] 午睡对减肥效果的影响 - 高遗传倾向且经常/总是午睡的个体减肥成功率显著更高（p<0.05）[11] - 基因-行为交互效应对长期体重维持无统计学意义[11] - 保护效应与特定饮食因素存在关联，需结合健康生活方式[12][13]

整理 | GLP1减重宝典内容团队 2025年9月4日，礼来在ClinicalTrials.gov登记了小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron用于肥胖合并膝骨关节炎的Ⅲ期研究ATTAIN-OA PAIN。 | Brief Summary | Study Start (Estimated) 0 | | --- | --- | | The GZPT master protocol will support two independent studies, J2A-MC-GZT1 and | 2025-09 | | J2A-MC-GZT2. Each study will see how well and safely orforglipron works in people | | | with obesity or overweight who have osteoarthritis (OA) of the knee with pain. | Primary Completion (Estimated) ● | | Participation in the study will last about ...

脑肠轴调控机制研究 - 脑干迷走神经运动背核（DMV）是大脑与肠道间的关键枢纽 可直接调控肠道营养物质吸收 [6] - 抑制Phox2bDMV神经元活性可使高脂饮食肥胖小鼠血脂和体重显著下降 肠道油脂吸收减少且粪便油脂排泄增多 [7] - 通过Chat-cre小鼠实验排除Phox2bNTS神经元干扰 确认大脑中枢调控肠道油脂吸收的全新生理现象 [7] 葛根素作用机制 - 中药单体葛根素可显著降低Phox2bDMV神经元电活动频率 经腹腔注射能穿越血脑屏障并促进油脂排出 [7] - 利用生物素标记探针与光交联技术筛选出500多个潜在结合蛋白 最终锁定GABRA1为葛根素关键结合靶点 [8] - 葛根素作为GABAAR正向变构调节剂 通过增强氯离子流入抑制神经元活动 2.4 Å分辨率结构图像揭示其结合位点 [8] 靶点验证与通路确认 - 迷走神经特异性敲除α1亚基（Phox2b-cre;Gabra1f/f）小鼠对葛根素排油减肥效果无反应 证实GABAAR介导功能 [9] - 空肠局部注射WGA-cre病毒追踪神经通路 证实DMV至空肠的迷走神经分支直接调控小肠油脂吸收 [9] - 形态学分析显示DMV抑制或葛根素干预后空肠微绒毛长度明显缩短 直接导致小肠油脂吸收能力降低 [9] 研究意义与协作 - 研究整合药物遗传学、神经电生理、冷冻电镜等前沿技术 揭示中枢调控肠道营养吸收新生理现象 [10] - 发现为肥胖与代谢疾病药物开发提供新创新路径 被评价为"开辟脑—肠信号通路研究新空间" [10] - 研究由上海瑞金医院、剑桥MRC、上海科技大学等多机构合作完成 共同第一作者包括吕茜茜等6人 [11]

肥胖与癌症关联性 - 肥胖与至少12种癌症存在直接关联 包括结直肠癌 肝癌 胆囊癌 胰腺癌 乳腺癌 子宫癌 卵巢癌 肾癌 甲状腺癌 多发性骨髓瘤 胃贲门癌和食管腺癌 [4] - 肥胖相关癌症在年轻人中发病率增长显著 [6] - 关联机制包括慢性炎症 代谢紊乱 肿瘤微环境改变 免疫功能抑制 肿瘤相关巨噬细胞作用及肠道微生物群变化 [7][8][9][10] GLP-1药物临床研究 - 针对160万名2型糖尿病患者的研究显示 GLP-1疗法使10种肥胖相关癌症风险显著降低 [11] - 风险降低具体数据：胆囊癌减少65% 脑膜瘤减少63% 胰腺癌减少59% 肝细胞癌减少53% 卵巢癌减少48% 结直肠癌减少46% 多发性骨髓瘤减少41% 食道癌减少40% 子宫内膜癌减少26% 肾癌减少24% [13] - 研究结果为GLP-1药物对高危人群预防癌症提供初步证据 [13] 口服司美格鲁肽疗效数据 - PIONEER PLUS 3期研究显示 50mg剂量口服司美格鲁肽治疗68周使患者体重减轻9.2kg（9.54%）[14] - OASIS 1研究最新数据显示 50mg剂量组患者体重平均减轻17.4%（18.34kg）减重效果进一步提升 [15] GLP-1药物作用机制 - GLP-1通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 并通过中枢性食欲抑制减少进食量 [28]

全球肥胖危机与胰淀素类药物市场前景 - 2024年全球肥胖人口突破10亿 预计2035年超重及肥胖人群将达40亿 推动降糖减重治疗领域创新研发热潮[4] - 胰淀素类似物因多靶点作用机制备受瞩目 可能突破现有GLP-1受体激动剂市场格局 引领下一代代谢性疾病治疗药物的百亿美元市场变革[4] 胰淀素的科学发现历程 - 1987年由新西兰奥克兰大学团队在糖尿病患者胰腺组织中意外发现 最初命名为"胰岛淀粉样多肽"（IAPP）[6] - 后续研究确认其在血糖调控中与胰岛素协同作用 获得学术名称"Amylin"（胰淀素） 为代谢性疾病治疗开辟新方向[6] 胰淀素的生理功能与作用机制 - 由37个氨基酸构成的神经内分泌激素 与胰岛素共同储存于胰腺β细胞 进食后协同释放入血[7] - 通过抑制胰高血糖素分泌和增强胰岛素敏感性改善餐后血糖 作用于中枢神经系统抑制食物奖赏机制减少食欲[7] - 延缓胃排空并抑制胃酸分泌延长饱腹感 促进脂肪分解增加能量消耗实现减重 还具有促进骨形成作用[7] - 作用机制依赖胰淀素受体系统（AMYRs） 由降钙素受体与受体活性修饰蛋白构成异源二聚体复合物[7] 胰淀素类药物研发进展 - 普兰林肽为首个短效合成胰淀素类似物（2005年上市） 但因疗效欠佳及不良反应导致约半数患者提前终止治疗[8] - 长效胰淀素类似物卡格列肽与天然胰淀素有84%氨基酸同源性 消除原纤维化倾向提升稳定性和半衰期[8] - 卡格列肽每周给药一次可实现6%-10.8%剂量依赖性减重 高剂量组表现优于3.0mg利拉鲁肽（9%）且安全性相当[8] 复方制剂与口服给药突破 - 卡格列肽与司美格鲁肽复方制剂（CagriSema）结合双重机制 在中枢神经系统产生协同增效[9] - 2期糖尿病试验显示治疗32周后平均减重15.6% 超过半数患者减重≥15% 糖化血红蛋白平均降低2.18%[9] - 3期REDEFINE 1试验（68周）证实CagriSema组平均减重22.7% 40.4%患者减重≥25%[9] - 口服GLP-1/胰淀素双受体激动剂Amycretin采用SNAC递送技术 早期临床试验12周平均体重下降13.1%[10] 行业发展趋势 - 从短效制剂到长效复合疗法再到口服创新剂型 胰淀素类药物演进展现代谢疾病治疗领域突破性进展[11] - 创新疗法为患者提供更便捷有效的治疗选择 代表医药科技攻克肥胖和糖尿病的重要里程碑[11]

礼来替尔泊肽医保申报 - 礼来旗下替尔泊肽注射液正式申报纳入2025年国家医保目录调整[2] - 该药物于2024年5月在中国大陆获批用于治疗成人2型糖尿病及伴肥胖的中重度阻塞性睡眠呼吸暂停[5] 药物机制与医保现状 - 替尔泊肽是同时作用于GIP和GLP-1受体的双重激动剂[5] - 目前已有7种GLP-1受体激动剂进入国家医保目录包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、洛塞那肽及司美格鲁肽[5] - 替尔泊肽符合"2020年1月1日至2025年6月30日期间新获批上市的通用名药品"医保准入条件[5] 临床疗效数据 - 网络Meta分析显示替尔泊肽5mg在降低HbA1c方面比司美格鲁肽1mg多出1.25%[5] - 随机对照试验表明治疗40周后替尔泊肽5mg组患者体重平均下降5kg优于司美格鲁肽1mg组[7] - III期研究中替尔泊肽显著降低呼吸暂停低通气指数并有51.5%患者达到症状缓解或轻度无症状水平[7] GLP-1药物机制说明 - GLP-1是主要由肠道L细胞产生的激素属于肠促胰素[16] - GLP-1受体激动剂通过激活受体以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌[16] - 通过延缓胃排空和中枢性食欲抑制实现降血糖和减肥作用[16]