文章核心观点 - 国家药品监督管理局药品审评中心发布《重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂药学研究与评价技术指导原则（试行）》 旨在规范和指导重组GLP-1受体激动剂的药学研究 自发布之日起施行[2][5] - 指导原则基于当前科学认知和审评认识 涵盖GLP-1受体激动剂的研发策略、生产工艺、质量研究、包装系统和稳定性研究等关键环节 为创新药和生物类似药提供技术标准[8][10] - 文件明确将GLP-1受体激动剂分为三类：GLP-1短肽及其突变体（如贝那鲁肽）、化学分子修饰的GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）、与其他蛋白融合的GLP-1受体激动剂（如度拉糖肽）[10] 适用范围 - 适用于采用重组DNA技术生产的包含天然或改造GLP-1序列的重组蛋白类药物 包括创新药和生物类似药[10] - 不适用于采用化学合成法制备的GLP-1受体激动剂[10] 研发策略 - 创新药需符合重组蛋白类药物开发一般原则 遵循创新药物研发规律循序渐进开展药学研究[10] - 生物类似药需参考生物类似药相关指导原则 证明候选药与参照药的相似性[12] 全生命周期管理 - 需明确产品质量概况和关键质量属性 通过工艺表征建立工艺与产品质量关系 明确关键工艺参数[13] - 变更需根据质量管理体系要求进行风险评估 制定合理变更控制策略[13] 杂质研究 - 需特别关注杂质来源、引入步骤、去除过程及残留量分析 制定整体控制策略[13] - 工艺相关杂质包括宿主细胞蛋白质残留量（HCP）、宿主细胞DNA残留量（HCD）、蛋白酶残留等[39] - 产品相关杂质包括截短、氧化、脱酰胺等翻译后修饰组分 以及未修饰GLP-1、双修饰物等[41] 原液生产工艺 - 生产用原材料需按风险等级分类管控 建立符合《中国药典》的整体控制策略[14] - 种子批/细胞库需避免挑取单克隆操作 原核表达系统需加强噬菌体及外源因子控制[15] - 蛋白酶应尽量避免动物来源 需制定内控质量标准包括鉴别、比活性、微生物安全性等[16] - 化学分子修饰剂（如脂肪酸侧链、聚乙二醇）需作为关键中间体 符合GMP要求 重点关注杂质控制[17][19] - 重组GLP-1短肽表达需关注酶切步骤表征 修饰反应需明确反应机理和副产物[20][21] - 中间产物需开展稳定性研究 评估多个步骤连续暂存对原液质量的影响[23] 制剂处方和生产工艺 - 制剂处方需开展充分筛选与开发研究 辅料需符合《中国药典》要求[25] - 多剂量注射剂可添加抑菌剂 添加量应保证有效期末期微生物安全性[26] - 口服制剂需关注颗粒粒度、粉体学特性、溶出度等指标 含吸收促进剂时需研究对生物利用度影响[26] - 复方制剂需明确活性组分比例合理性 开展组分间及组分与辅料相互作用研究[27][28] - 制剂生产工艺需关注原液混批验证、预填充注射笔剂量准确度、口服固体制剂混合均匀度等[29][31] 质量研究与质量控制 - 需遵循重组蛋白类药物一般原则 结合分子结构和作用机制开展针对性研究[32] - 化学分子修饰的GLP-1受体激动剂需采用质谱分子量、肽图、圆二色谱等方法进行结构确证[35] - 需采用分析超速离心（AUC）、分子排阻-多角度静态光散射（SEC-MALS）等方法确证多聚体结构[37] - 鼓励建立理化分析方法代替细胞活性方法进行质量控制 质量单位和效价单位转换需基于剂量-效应关系研究[42] - 与其他蛋白融合的GLP-1受体激动剂需考察融合对不同结构域生物学活性的影响[43] 包装系统 - 需研究包装系统密封完整性、与产品相容性及给药功能[45] - 预充式包装需关注与给药装置适配性 需进行风险评估[45] - 需用户自行安装针头的注射笔 需说明适配针头型号并完成兼容性研究[45] 稳定性研究 - 需参照稳定性研究相关指导原则 为产品储存、运输和使用提供支持[46] - 多剂量注射剂需考察有效期末期使用过程中的稳定性 包括抑菌剂含量和抑菌效力[46]