礼来与Superluminal合作 - 礼来与Superluminal Medicines达成13亿美元合作协议 利用AI发现并开发治疗肥胖和心脏代谢疾病的小分子药物 [2] - 礼来将获得独家权利开发和商业化Superluminal AI平台发现的候选药物 该平台专注于G蛋白偶联受体(GPCR)研究 [4] - Superluminal有资格获得预付款、里程碑付款、股权投资及基于销售额的分级版税 [8] 肥胖治疗市场竞争格局 - 礼来目前在肥胖治疗市场占据主导地位 预计该市场规模将达到1500亿美元 [2] - 诺和诺德等制药商也在探索GPCR靶点以开发口服小分子肥胖治疗药物 [5] - 诺和诺德此前已与美国Septerna达成22亿美元合作开发GPCR靶点疗法 [6] 礼来产品管线布局 - 礼来正在巩固GLP-1药物领域领先地位 旗下Zepbound与诺和诺德Wegovy同属该类别 [6] - 公司正在研发口服GLP-1药物orforglipron 但表现未达投资者预期 [6] - 去年礼来与莱纳生物合作开发实验性肥胖药物 旨在减重同时保留肌肉质量 [7] Superluminal研发进展 - Superluminal正在研发靶向MC4R受体的核心候选药物 用于治疗罕见遗传性肥胖 [8] - 该候选药物预计2024年Q4进入人体临床试验 不包含在与礼来的合作中 [8] - 公司投资方包括RA Capital、Insight Partners和英伟达旗下NVentures [9] GLP-1药物机制 - GLP-1是肠道L细胞产生的激素 属于肠促胰素 [16] - GLP-1受体激动剂通过激活受体增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空并抑制食欲 [16]

口服司美格鲁肽在东亚人群的临床研究进展 - 口服司美格鲁肽新药申请已获美国FDA受理 预计2025年第四季度完成审评[4] - 既往研究显示每日一次口服25 mg司美格鲁肽可帮助肥胖或超重并发症患者实现显著减重[4] - 东亚人群在较低BMI水平下易出现体重相关并发症 口服司美格鲁肽疗效缺乏直接证据[4] OASIS 2研究设计与人群特征 - 研究为多中心双盲安慰剂对照IIIa期临床试验 在日本和韩国开展[5] - 共纳入201名成年人 平均年龄49岁 其中25.4%合并2型糖尿病[5] - 入组标准为BMI≥27伴至少2项并发症或BMI≥35伴至少1项并发症[5] - 研究采用每日一次口服50 mg司美格鲁肽或安慰剂 联合生活方式干预持续68周[5] - 选择BMI≥27作为切点因东亚人群在此水平下肥胖并发症风险明显升高[5] 减重疗效数据 - 司美格鲁肽组平均体重下降14.3% 安慰剂组仅下降1.3% 组间差异达13.07个百分点(P<0.001)[6] - 达到≥5%减重比例: 84.3% vs 17.2%[6] - 达到≥10%减重比例: 65.4% vs 9.4%[6] - 达到≥15%减重比例: 47.2% vs 0%[6] - 达到≥20%减重比例: 32.3% vs 0%[6] 代谢指标改善 - 腰围平均减少10.7 cm[7] - HbA1c下降0.78%[7] - 血压下降9.4/4.9 mmHg[7] - 多项血脂指标改善[7] - 高敏C反应蛋白(hsCRP)降低[7] - 基线接受CT扫描患者内脏脂肪面积减少32.2%[7] 糖尿病患者亚组分析 - 合并2型糖尿病患者平均减重10.7% 安慰剂组1.5% 差异9.25个百分点[8][9] - 第68周时45.5%患者恢复到糖尿病前期 30.3%血糖恢复正常[9] - 安慰剂组仅6.3%恢复到糖尿病前期[9] - 未合并糖尿病人群体重平均下降15.5% 安慰剂组仅1.2%[9] 安全性特征 - 最常见不良反应为胃肠道症状: 司美格鲁肽组63.4% vs 安慰剂组34.8%[9] - 因不良反应停药比例: 司美格鲁肽组4.5%[9] - 整体安全性与已知GLP-1受体激动剂类药物一致[9] 临床意义与行业影响 - 研究证实口服司美格鲁肽可为东亚人群带来显著持久且临床意义重大的体重减轻[10] - 同时改善血糖血压血脂和炎症等多项心脏代谢风险因素[10] - 对合并或未合并糖尿病患者均有显著疗效[10] - 为东亚肥胖与代谢疾病管理提供新治疗希望[10] - 为口服GLP-1受体激动剂全球推广奠定坚实基础[10]

糖与健康关系 - 糖过量摄入与肥胖、慢性炎症、代谢紊乱等健康问题密切相关，控糖已成为当代饮食革命的核心趋势 [8] - 食物中游离糖比例过高会导致总热量摄入增加，若将游离糖控制在每日总热量的5%以下，可减少约100千卡的摄入量 [7] - 糖分诱导人们摄入更多食物，广义上的糖包括淀粉和膳食纤维，日常谈论的"糖"主要指游离糖 [7] 生酮饮食研究 - 生酮饮食能有效减脂，但会引发潜在风险：LDL和载脂蛋白B水平显著升高，葡萄糖耐量和空腹血糖指标明显恶化 [9] - 生酮饮食组(LOWCHO)肠道菌群的β多样性显著改变，双歧杆菌丰度明显降低，可能增加消化系统疾病和肠道感染风险 [18][20] - 生酮饮食的膳食纤维摄入量通常低于每日15克，不足NHS推荐量的一半 [20] - LOWCHO组葡萄糖耐量显著下降，处理碳水化合物的能力明显减弱 [16] 饮食方案对比 - 研究设计三组饮食方案：正常糖摄入对照组(MODSUG)、限制游离糖组(LOWSUG)和生酮组(LOWCHO) [12] - LOWSUG和LOWCHO两组均实现明显减重，能量摄入量显著降低，但体力活动能量消耗(PAEE)与对照组无差异 [15] - 单纯控制游离糖摄入对心血管健康改善可能比生酮饮食更明智 [21] 减重手术与药物 - 《柳叶刀》子刊揭示减重手术中，68%患者手术后体重减半，某一术式效果领先 [26] - 《柳叶刀》发布权威方法分析七大减肥药效果对比 [28] 行业平台 - 《肥胖世界》为医学减重临床、教研人员搭建与国际接轨的桥梁，同步传真肥胖及代谢国际新学术进展 [29][31]

限时进食(TRE)的代谢健康影响 - 核心观点：限时进食(TRE)从流行趋势转变为具有循证医学价值的健康策略，不仅能管理体重，还能调节血糖代谢、优化脂肪分布并展现抗衰老潜力 [6] - 早期TRE组(上午10点前进食)在减少皮下脂肪方面表现突出，比对照组多减少5%(P=0.005) [11] - 早期TRE组空腹血糖下降6 mg/dl(P=0.01)，夜间血糖降低7 mg/dl(P=0.02)，但血糖波动性更高(全天变异性比晚期组高3.0%) [12] 不同进食时间窗口的对比研究 - 197名超重/肥胖成年人分为四组：常规饮食组(49人)、早期TRE组(49人)、晚期TRE组(52人)、自选时间TRE组(47人) [8] - 内脏脂肪(VAT)变化无统计学显著性：早期组减4%，晚期组减6%，自选组减3%(P≥0.31) [9][10] - 早期TRE组平均减重2.9公斤，每日减少307千卡热量摄入，显著优于其他组 [14] 热量限制(CR)的抗衰老机制 - 70%热量限制使血液石胆酸(LCA)浓度从0.3μM升至1.1μM，激活AMPK通路抑制衰老 [16] - LCA补充可完全模拟热量限制效果：增加氧化型肌纤维数量，提升NAD+水平，改善胰岛素敏感性 [17] - 代谢组学显示695/1215种代谢物在热量限制后显著变化，LCA在1μM浓度即激活AMPK [17][18] 临床研究的突破性发现 - 早期进食模式虽未显著改善内脏脂肪，但在皮下脂肪减少和血糖控制方面具有独特优势 [13] - 所有TRE干预均安全耐受，无严重不良事件，为临床应用提供保障 [14] - LCA通过增强肌肉干细胞活性和线粒体功能，实现抗衰老效果而不引起肌肉萎缩 [17][18]

诺和诺德Wegovy获FDA加速批准用于MASH治疗 - 美国FDA加速批准诺和诺德减重药物Wegovy用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH) 巩固了公司在代谢疾病领域的领先地位 [6] - Wegovy成为首个获批用于MASH的GLP-1类别药物 据估算约5%美国成年人受此疾病影响 [6] - 此前唯一获批的MASH治疗药物是Madrigal制药公司2024年获批的Rezdiffra [6] Wegovy临床数据表现 - 第72周数据显示 62.9%接受2.4毫克司美格鲁肽治疗的患者脂肪性肝炎得到缓解且肝纤维化未恶化 显著高于安慰剂组的34.3% [7] - 36.8%治疗组患者肝纤维化改善且脂肪肝未恶化 安慰剂组为22.4% [7] - 32.7%治疗组患者实现脂肪肝症状缓解和肝纤维化改善 安慰剂组仅16.1% [7] 市场竞争格局 - 礼来公司也在布局MASH治疗 其中期研究显示替尔泊肽可使74%患者实现MASH消失 [8] - 诺和诺德已在欧洲和日本提交申请 完整研究数据预计2029年公布 [8] - 公司正在与保险方合作扩大Wegovy的覆盖范围 但未透露具体定价 [8] GLP-1药物机制 - GLP-1药物通过激活受体以葡萄糖浓度依赖方式调节胰岛素和胰高糖素分泌 [16] - 该类药物可延缓胃排空并通过中枢性食欲抑制减少进食量 实现降糖和减重效果 [16]

礼来Mounjaro英国定价调整 - 礼来公司将于2024年9月起大幅提高减重药物Mounjaro在英国的自费患者定价 最高涨幅达170% [2] - 最高剂量版本月用药费用从122英镑上涨至330英镑 新定价同时适用于2型糖尿病适应症版本 [3] - 通过英国国民医疗服务体系（NHS）获得处方的患者不受影响 费用由单独协议覆盖 [4] 全球药品定价策略 - 礼来称英国初始定价"远低于"其他三个欧洲市场水平 当前调整旨在实现欧洲区域定价一致性 [5] - 美国患者药品支付费用约为其他发达经济体的三倍 特朗普政府推动缩小药价差距并鼓励制药商在海外提价 [6] - 礼来首席执行官表示缩小美欧药价差距是长期目标 但欧洲各国政府仍不愿承担更高药价 [6] 市场竞争格局 - 礼来于2024年2月在英国推出Mounjaro 竞争对手诺和诺德的减重药Wegovy早在2023年9月进入英国市场 [7]

以下文章来源于肥胖世界ObesityWorld ，作者肥胖世界 肥胖世界ObesityWorld . 《肥胖世界》Obesity World - 同步传真肥胖及代谢国际新学术进展，为医学减重临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁，「每医健」旗下内容平台。 2025年3月5日，科学界迎来一场减重领域的"地震"。斯坦福大学Katrin Svensson教授团队在《自然》杂志发表革命性研究成果：他们研发的 人工智能系统——"多肽预测器"(Peptide Predictor)，如同一台超精密的"分子猎手"，首次系统性扫描人体前激素转化酶切割产物，惊人发现 2683种前所未知的生物活性多肽！ | https://doi.org/10.1038/s41586-025-08683-y | Laetitia Coassolo133, Niels B. Danneskiold-Samsøe13, Quennie Nguyen', | | --- | --- | | Received: 15 August 2023 | Amanda Wiggenhorn144, Meng Zhao143, David Cheng-Hao Wan ...

糖尿病逆转的科学依据与关键机制 - 胰岛β细胞并非完全不可再生，存在"储备细胞"，部分功能受损细胞处于"休眠"状态而非彻底死亡 [3] - 即使糖尿病病程长达10年，患者体内仍可能保留约50%的胰岛β细胞，仅需30%细胞维持正常功能即可稳定血糖 [3] - 持续高血糖引发"糖毒性"抑制胰岛β细胞功能，但长期血糖稳定可逆转毒性作用并激活休眠细胞 [3] 糖尿病逆转的黄金窗口期 - 糖尿病前期和确诊初期是逆转病情的两大关键窗口期，此时高血糖毒性未造成不可逆损伤 [5] - 病程5年内患者满足特定条件仍有望逆转：排除自身免疫性糖尿病、超重（BMI≥25）、空腹C肽＞1.1ng/ml、餐后C肽＞2.5ng/ml [5] - 腹型肥胖者通过减重10%可打破"脂肪异位沉积"恶性循环，显著改善胰岛功能 [5] 糖尿病前期逆转策略 - 早期识别6个预警信号：餐后异常疲倦、皮肤瘙痒、口渴多饮、食欲亢进体重波动、视力模糊 [6] - 确诊标准包括空腹血糖6.1-7.0mmol/L、糖耐量试验2小时血糖7.8-11.1mmol/L或糖化血红蛋白5.7%-6.4% [6] - "211餐盘法"可使糖尿病前期进展风险降低58%：2份非淀粉蔬菜+1份优质碳水+1份优质蛋白 [7] 运动与代谢调节 - 碎片化运动（每日3-5次，每次10-15分钟）效果优于单次长时间运动，采用"有氧+抗阻+柔韧"组合模式 [9] - 运动强度应保持"谈话测试"标准（微喘但能完整说话），避免黎明现象和胰岛素作用高峰时段 [10] - 三位一体干预方案（饮食+运动+监测）在临床研究中显示76%的糖尿病前期逆转率 [10] 科学用药策略 - 新确诊患者糖化血红蛋白未达标时，短期（8-12周）联合药物治疗可提升逆转成功率，包括GLP-1受体激动剂、二甲双胍、SGLT2抑制剂三联疗法 [11] - 血糖严重升高者（空腹≥11.1mmol/L或HbA1c≥10%）可采用短期胰岛素强化治疗；肥胖患者（BMI≥32.5）可考虑代谢手术（60%术后长期缓解） [12] - 现代降糖药物多靶点干预：GLP-1调节食欲保护β细胞，SGLT2抑制剂减轻氧化应激，胰岛素强化治疗提供β细胞修复机会 [13]

银诺医药港股上市 - 公司于8月15日在港交所挂牌 成为最新一家港股18A生物医药企业 [2] - 新股认购热度高企 超额认购倍数达5364倍 超过蜜雪集团约5200倍的纪录 [2] - IPO定价为每股18.68港元 按发行价计算公司市值超过85亿港元 [2] - 共募集资金6.83亿港元 扣除相关费用后净额为6.1亿港元 [2] - 约九成募集资金将投向核心产品依苏帕格鲁肽a的在研及计划中的临床试验及商业化上市 [2] 公司财务数据 - 上市首日股价最高达74港元 较发行价18.68港元上涨190.42% [3] - 成交额达7.16亿港元 总市值247.82亿港元 [3] - 成交量1151.16万股 换手率2.74% [3] - 市净率32.20 流通值228.00亿港元 [3] 公司业务与产品 - 公司成立于2014年 专注糖尿病及其他代谢性疾病的创新疗法研发与商业化 [3] - 已形成相关候选药物管线 涵盖核心产品依苏帕格鲁肽a及五款临床前阶段药物 [3] - 依苏帕格鲁肽a是中国获批的人源长效GLP-1受体激动剂 用于治疗2型糖尿病 [5] - III期临床数据显示 3.0mg剂量治疗24周后患者糖化血红蛋白平均下降2.2% [5] - 与二甲双胍联合使用降幅达1.8% 停药三个月后糖尿病缓解率可达60% [5] 商业化进展 - 计划2025年2月在中国正式商业化推出依苏帕格鲁肽a [7] - 短期内将继续与CDMO合作实现初期规模化生产与供应 [7] - 未来计划自建生产设施 以提升内部商业化产能 [7] GLP-1药物行业 - GLP-1受体激动剂是近年来的新型降糖药 通过激活GLP-1受体发挥作用 [15] - 主要作用包括增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 抑制食欲 [15] - 行业主要药物包括司美格鲁肽 依苏帕格鲁肽α 替尔泊肽 贝那鲁肽等 [14]

GLP-1药物研发历程 - GLP-1药物研发经历了从动物源到人源、从短效到长效的演变[4] - 1932年发现肠促胰素可刺激胰岛素分泌，随后鉴定出GIP和GLP-1两种关键激素[5][7] - 1992年从美洲毒蜥唾液腺提取Exendin-4，为GLP-1受体激动剂研发奠定基础[8] GLP-1药物关键突破 - 2005年首款GLP-1RA药物艾塞那肽获批，临床显示肥胖患者平均减重2.49公斤，30%患者减重超5%[8] - 2009年利拉鲁肽成为首个每日注射一次的长效GLP-1RA[12] - 2015年度拉糖肽实现每周注射一次，显著提升用药便利性[12] 新一代GLP-1RA药物进展 - 2017年司美格鲁肽上市，临床显示肥胖患者平均减重15%，最高减重15.3公斤（33.7磅）[13] - 2022年替尔泊肽成为首个GLP-1R/GIPR双靶点药物，减重效果达16%-22.5%，优于司美格鲁肽[15] - 礼来研发中的Retatrutide在2期临床试验中实现24.2%减重效果，创行业新纪录[17] 市场竞争格局 - 利拉鲁肽中国专利已过期，司美格鲁肽专利2026年到期，将加速仿制药竞争[17] - 2019年口服司美格鲁肽上市，成为唯一口服GLP-1RA药物[15] - 聚乙二醇洛塞那肽采用聚乙二醇化技术延长药效周期[15] 药物作用机制 - GLP-1通过激活受体增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并延缓胃排空实现降糖减重[25] - 天然GLP-1半衰期仅1-2分钟，后续药物通过抑制DPP-4降解延长作用时间[9] - 结构改造（如氨基酸序列修饰、聚乙二醇化）是提升药物稳定性的核心技术路径[12][15]