SELECT试验核心发现 - 司美格鲁肽在无糖尿病的超重或肥胖心血管疾病患者中显著降低重大不良心血管事件风险达20% [2] - 该药物对MACE的益处与基线脂肪测量值及体重减轻程度无关，表明其作用机制超越单纯减重 [5][10] - 腰围变化与MACE风险降低相关，但仅能解释约33%的心血管保护效应 [9][10] 试验设计与方法 - 研究覆盖41个国家804个站点，共纳入17,604名年龄≥45岁且BMI≥27 kg/m²的已确诊心血管疾病患者 [7][13] - 采用随机双盲安慰剂对照设计，治疗组接受每周一次2.4 mg司美格鲁肽，主要终点为首次MACE发生时间 [7][13] - 统计分析采用Cox比例风险模型，评估基线脂肪指标及治疗引起的变化与MACE的关联 [14] 脂肪指标与心血管结局关联 - 基线体重每降低5 kg，MACE风险平均降低4%；基线腰围每减少5 cm，风险降低4% [9] - 在司美格鲁肽组，早期体重变化与MACE无线性关联，但腰围减小与风险降低显著相关 [9] - 安慰剂组中较低基线腰围与MACE风险降低相关，但体重无显著关联 [9] 临床与实践意义 - 研究支持将GLP-1受体激动剂重新定义为疾病修饰治疗，而非仅限血糖控制或减重药物 [11] - 基于BMI阈值或减重目标的处方限制可能不适用，因心血管益处独立于体重减轻反应 [11] - 发现提示需进一步探索GLP-1药物心血管保护的非减重机制，如抗炎或直接血管效应 [10][11]

研究概述 - 研究核心为评估7种药物对超重及肥胖成年人的减重效果和安全性，由四川大学华西医院团队发表于《柳叶刀》[5] - 研究通过系统性检索PubMed、Embase和Cochrane图书馆三大数据库，筛选截至2021年3月23日的随机对照试验[7] - 最终分析纳入132项研究，涵盖48,209名受试者，中位随访时间为24周[11] 研究方法 - 纳入分析的七种药物包括：芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、奥利司他、二甲双胍、SGLT2抑制剂、普兰林肽、GLP-1受体激动剂[10] - 研究评估了四项疗效指标（体重降低百分比、达到5%或10%减重的参与者比例、生活质量提升、抑郁症状减轻）和两项安全性指标（因不良反应停药发生率、胃肠道不良事件）[10] 主要研究发现：总体疗效 - 芬特明-托吡酯减重效果最突出，平均体重降低百分比为-7.98%（95% CI: -9.27%至-6.69%），体重减轻≥5%的优势比为8.02（95% CI: 5.24-12.27）[17] - GLP-1受体激动剂效果显著，平均体重降低百分比为-5.79%（95% CI: -6.34%至-5.25%），体重减轻≥5%的优势比为6.33（95% CI: 5.00-8.00）[17] - 所有减重药物均比单纯生活方式干预能带来额外的体重下降[17] 主要研究发现：GLP-1受体激动剂细分 - 在GLP-1受体激动剂中，司美格鲁肽展现出最强的减重潜力，平均体重下降百分比达-11.40%（95% CI: -12.51%至-10.29%），体重减轻≥5%的优势比高达9.82（95% CI: 7.09-13.61）[18] - 利拉鲁肽和艾塞那肽的减重效果相对较弱，平均体重下降百分比分别为-4.67%和-3.53%[18] 主要研究发现：安全性 - 纳曲酮-安非他酮、芬特明-托吡酯、GLP-1受体激动剂和奥利司他均与因不良反应停药风险升高相关，优势比分别为2.69、2.40、2.22和1.71[18] - GLP-1受体激动剂组的胃肠道不良事件发生率较高，优势比为2.79[17][18]

文章核心观点 - 长期摄入多种食品添加剂的组合，而非单一添加剂，与2型糖尿病等慢性疾病的风险上升存在显著关联，现行基于单一成分的食品安全评估体系存在局限 [4][6][10] 食品添加剂的协同健康风险 - 经过安全认证的单一添加剂在与其他成分混合后可能产生复杂的生物效应，其协同效应被低估，类似药物相互作用 [6] - 乳化剂可能干扰肠道菌群，人工甜味剂或影响代谢功能，它们在真实饮食环境中的长期影响仍不明确 [6] - 特定添加剂组合会协同放大炎症反应或相互抵消毒性，导致实际健康影响难以预测 [8][9] 大规模人群研究的关键发现 - 一项法国大型研究历时7.7年，追踪了108,643名成年人，分析了269种常见添加剂，最终聚焦于75种最常食用的成分 [7] - 研究识别出5种典型添加剂组合，最具代表性的“加工食品骨架”含改性淀粉、果胶等，“甜味剂组合”囊括阿斯巴甜、三氯蔗糖等 [7] - 在纳入研究的10万余人中，最终确诊1,131例新发2型糖尿病患者 [8] - 第一组添加剂（含改性淀粉、乳化剂等）每增加一个标准摄入量，糖尿病风险上升8% [8] - 第二组添加剂（以人工甜味剂为主）每增加一个标准摄入量，糖尿病风险上升13% [8] - 在第二组添加剂的14种成分中，有6组会协同加剧代谢紊乱 [8] - 在第一组添加剂的8种核心成分中，有3对会产生协同促炎效应，4对表现为拮抗作用 [9] 对行业监管与消费者行为的启示 - 现行食品监管标准主要基于单一添加剂的安全性测试，忽视了实际消费中多种添加剂的协同效应 [10] - 研究建议建立新的评估框架，将常见添加剂组合纳入常规检测范围 [10] - 最危险的添加剂组合往往集中在超加工食品中，如即食浓汤、乳制甜点和人工甜味饮料 [10] - 消费者应优先选择加工程度较低的食品，并通过阅读食品配料表来规避潜在风险 [10]

GLP-1类药物的发展与突破 - 2021年FDA批准司美格鲁肽用于长期控制肥胖，临床试验显示其能使肥胖患者体重平均减少15% [6] - GLP-1受体激动剂因其在肥胖治疗领域的革命性影响，荣获《科学》杂志2023年度科学突破称号 [6] - GLP-1受体激动剂最初获批用于治疗2型糖尿病，其早期临床试验中意外发现的体重减轻效果催生了后续在减肥领域的应用 [8] 新型组合疗法GLP-1–MK-801的研发 - 丹麦哥本哈根大学研究团队提出创新方案，将GLP-1受体激动剂与靶向大脑NMDA受体的药物MK-801结合，实现双重减重效果 [8] - 单独使用NMDA受体拮抗剂MK-801会引发小鼠严重不良反应，而通过化学偶联技术构建的GLP-1–MK-801分子能精准靶向特定神经元，避免额外副作用 [11] - 在饮食诱导肥胖小鼠的14天实验中，GLP-1–MK-801使小鼠体重减少惊人的23.2%，效果显著优于单一疗法 [13] 新型组合疗法的潜在优势 - GLP-1–MK-801带来的体重减轻效果超过了单纯热量限制，意味着即使不刻意控制饮食也能实现显著减重 [13] - 该药物成功规避了减肥过程中大脑为应对体重下降而降低代谢率的代偿机制，这是许多人减肥难以持续的主要原因 [13] - 初步安全性评估显示小鼠未出现严重不良反应，为药物的进一步研发提供了支持 [14] GLP-1类药物研发管线概览 - 目前有多个GLP-1类减肥药物处于不同研发阶段，包括FDA批准的Mounjaro、Wegovy和Saxenda [15] - 众多公司布局该领域，如礼来、诺和诺德、勃林格殷格翰等跨国药企，以及恒瑞医药、石药集团、华东医药等中国公司均有在研产品 [15] - 研发阶段涵盖从1期临床到FDA批准，给药途径包括皮下注射和口服等多种方式 [15]

研究核心发现 - 对于患有心血管疾病的非糖尿病肥胖或超重患者，每周一次2.4毫克司美格鲁肽可使全因死亡率降低19% [10] - 司美格鲁肽可降低心血管死亡15%，非心血管死亡23% [10] - 司美格鲁肽将试验参与者死于COVID-19的风险降低了三分之一 [4] 研究背景与方法 - SELECT试验研究了司美格鲁肽在降低17,604名超重/肥胖且患有心血管疾病但无糖尿病患者的主要复合终点风险方面的作用 [9] - 患者随机分配接受2.4 mg司美格鲁肽或安慰剂治疗，每周一次，中位随访时间为3.3年 [9][10] - 试验期间共发生833例死亡，其中58%为心血管死亡，42%为非心血管死亡 [4][10] 死亡率降低的具体分析 - 心血管死亡的最常见原因是心源性猝死，感染和恶性肿瘤是非心血管死亡的最常见原因 [4][11] - 司美格鲁肽组非心血管死亡率较低主要由于感染相关死亡人数减少，尤其是COVID-19导致的死亡 [15] - 在COVID-19患者中，司美格鲁肽组出现COVID-19相关严重不良事件的人数较少，被裁定为COVID-19相关的死亡人数也较少 [15] 药物作用的广泛性与机制探讨 - 无论受试者的性别或是否肥胖，司美格鲁肽均能持续降低心血管不良事件风险并改善心力衰竭症状 [4] - 司美格鲁肽能降低体内炎症水平，炎症是衰老的标志之一，因此该药物或许可以通过对抗慢性炎症来延缓衰老过程 [4] - 研究结果证明了肥胖和超重会通过多种病因增加死亡风险，而这些风险可以通过司美格鲁肽等强效疗法进行改变 [16]

公司财务与研发表现 - 2025年前三季度公司实现营业收入231.88亿元，同比增长14.85% [6] - 2025年前三季度归属于上市公司股东的净利润为57.51亿元，同比增长24.50% [6] - 公司维持高研发投入，2025年前三季度研发费用达49.45亿元 [6] 新药研发与申报进展 - 前三季度新药上市申请获国家药监局受理累计13项（按品种适应症计），其中第三季度有8项 [6] - 新药申报疾病领域涵盖肿瘤、代谢和心血管疾病、免疫和呼吸系统疾病等 [6] - 核心产品GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531的中国Ⅲ期减重研究取得积极顶线结果，在48周试验中6mg剂量组平均减重19.2%且安全性良好 [6] 产品临床进展与国际合作 - 公司将于2025年11月4日至7日在美国亚特兰大举办的美国肥胖学会年度会议"2025年肥胖周"上进行HRS9531的Ⅲ期临床试验（GEMINI-1）数据口头报告 [8] - 该临床试验针对肥胖或超重人群，评估每周一次皮下注射新型GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531注射液的疗效 [8] - 此前公布的顶线结果显示该药物可能实现同类领先的减重效果 [8] 行业背景与药物机制 - GLP-1（胰高糖素样肽-1）是一种主要由肠道L细胞产生的激素，属于肠促胰素 [17] - GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空并通过中枢性食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖和减肥等作用 [17]

GLP-1药物对酒精效应影响的研究 - 一项最新研究表明GLP-1药物不仅能减重控糖还可能减弱酒精效应[5] - 研究分析了20名肥胖成人其中一半服用了至少四周的GLP-1受体激动剂药物旨在比较其与未服药者的酒精反应[5] - 早期研究显示GLP-1药物与减少酒精使用障碍者的饮酒量相关[5] GLP-1药物定义与种类 - GLP-1药物如司美格鲁肽和替尔泊肽模拟调节血糖和食欲的天然激素[7] - 研究参与者使用了司美格鲁肽替尔泊肽和利拉鲁肽等药物[7] - GLP-1是一种主要由肠道L细胞产生的激素属于肠促胰素通过激活受体以葡萄糖浓度依赖方式调控胰岛素和胰高糖素[19] 研究具体发现与机制 - 服用GLP-1药物的参与者在酒精浓度升高初期感觉醉意较轻药物通过延迟胃排空减缓酒精进入血液的速度[8] - GLP-1药物组参与者饮酒欲望较低但恶心感和血糖变化与对照组相似表明醉意减轻并非因不适[8] - 与主要作用于大脑的现有戒酒药不同GLP-1药物似乎通过肠道发挥作用可能减弱酒精在肠道的影响[8] 研究局限与未来方向 - 该研究为小规模初步试验未随机分配且仅涉及肥胖患者需更多研究确定有效性长期效果和最佳剂量[9] - 专家指出研究规模过小无法证明因果关系但提供了有趣信号并警告较弱的醉意可能导致一些人饮酒更多[9] - 未来研究应跟踪总体酒精摄入量和饮酒欲望变化以了解是否会出现补偿行为[9] GLP-1药物在成瘾治疗的潜力 - 新兴数据表明GLP-1药物可能在成瘾治疗中发挥作用其受体不仅影响食物奖励信号还影响对酒精和尼古丁的欲望[10] - 若发现能在更大研究中验证这些药物或成为新的代谢性成瘾治疗方法架起内分泌学与行为健康的桥梁[10] - 应将对GLP-1药物的关注从减肥热潮转向其更广泛的医学价值并强调临床监督的重要性[10]

研究核心发现 - 仅10天不运动即可引发胰岛素抵抗和记忆力功能显著下降 [5] - 运动缺失对代谢系统和认知功能造成双重打击 [6] - 缺乏运动引发的胰岛素抵抗会同时攻击身体和大脑 提前点燃阿尔茨海默病的导火索 [11] 海马区能量代谢紊乱 - 10天不运动导致小鼠海马区出现胰岛素抵抗 全身葡萄糖代谢陷入混乱 [8] - 线粒体功能紊乱导致活性氧激增 产能效率暴跌并产生大量代谢垃圾 [8] - 阿尔茨海默病标志蛋白淀粉样前体蛋白和tau蛋白指标异常 [8] - 脑源性神经营养因子大幅减少 加速认知功能退化 [8] 铁代谢失衡机制 - 肌肉闲置导致铁元素异常堆积 大脑铁含量急剧下降 二者呈显著负相关 [10] - 铁代谢紊乱直接加剧海马区氧化应激和胰岛素抵抗 形成恶性循环 [10] - 这可能是肌肉衰退引发认知障碍的关键机制 [10] 现代生活方式影响 - 现代人日均久坐超8小时 全球2型糖尿病发病率较上世纪激增 [11] - 尽管平均寿命延长 但65岁后健康寿命持续缩短 [11] 运动干预方案 - 从零运动到定期锻炼 健康改善立竿见影 [15] - 阿尔茨海默病变早在40+岁潜伏 运动能显著延缓进程 [15] - 具体方案包括碎片化移动日行3000步 每小时起身拉伸2分钟 每周户外徒步 从快走逐渐加入抗阻训练 [15] 行业研究动态 - 最新研究比较胰高血糖素样肽-1激动剂 二肽基肽酶-4抑制剂和磺脲类药物对老年2型糖尿病患者痴呆风险的影响 [14] - 研究GLP-1受体激动剂对有无2型糖尿病患者认知功能的影响 [14]

市场规模与疾病负担 - 中国是全球肥胖和超重人数最多的国家，2021年超重或肥胖总人数高达约5.32亿，其中肥胖人数接近1亿 [4] - 预计到2030年，中国成年超重人数将达5.4亿，肥胖人数将增至1.5亿，较2000年分别增长2.8倍和7.5倍 [4] - 预计到2035年，全球约四分之一人口将被归为肥胖，2020年该比例仅为14% [4] - 肥胖问题对全球经济影响深远，其影响相当于美国GDP的3.6%，生产力损失带来的间接成本可能高达1.24万亿美元 [4] 药物依从性与停药现状 - 在被开具减肥药的肥胖患者中，44%三个月后仍在用药，33%六个月后仍在用药，一年后仅19%的人继续用药 [6] - 使用司美格鲁肽的患者依从性最高，三个月、六个月和一年后仍在用药的比例分别为63%、56%和40% [6] 停药后的临床效果 - 一项临床试验显示，参与者在20周司美格鲁肽治疗期间平均体重减轻10.6% [7] - 停药48周后，转用安慰剂组体重平均回升6.9%，而继续用药组则进一步减重7.9% [7] - 在68周试验周期内，持续用药并坚持生活方式干预的参与者平均减轻17.3%的体重，停药者减掉体重约有三分之二被重新增回 [7] 停药原因分析 - GLP-1类药物常见不良反应包括恶心、腹泻、呕吐等胃肠道问题，使用低剂量（0.5 mg）司美格鲁肽时，17%患者报告恶心，腹泻和呕吐发生率分别为12.2%和6.4% [8] - 在2型糖尿病患者中，约4%的人因副作用而停止使用司美格鲁肽 [8] - 自2022年以来司美格鲁肽一直面临供应困难的问题 [8] - 当司美格鲁肽用于减肥时通常不在医保范围内，使用者需自费购买 [9] - 停药也可能是因为成功减至目标体重或减肥效果进入平台期 [9] 长期用药的临床效益 - STEP 5试验显示，持续用药2年，司美格鲁肽组减重15.2%，77.1%的患者至少减轻5%的体重 [16] - SELECT试验表明，肥胖/超重患者连续4年注射司美格鲁肽后，平均减重约10%，且体重减轻持续65周未见反弹，Wegovy组腰围减少7.7厘米 [16] - 肥胖被视为一种慢性疾病需要长期管理，目前尚无能够彻底治愈肥胖的手段 [16] 生活方式干预的重要性 - 减重药物的使用需要规范化管理，单靠药物很难实现有效减重，生活方式的改变至关重要 [13] - 应避免高脂肪食物、反式脂肪和饱和脂肪、高糖食物、高钠食物、精制碳水化合物 [13] - 规律运动有助于防止体重反弹，同时有益于提升心肺功能、增强免疫力和改善心情等整体健康 [15]

中国GLP-1RA药物研发进展 - 国产GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）药物研发从快速仿制迈向自主创新，成为全球研发格局中的关键参与者[7] - 2025年6月Nature杂志报道中国原创GLP-1RA药物在减重和代谢疾病治疗领域取得最新突破[7] - 国产创新药物凭借出色临床数据展现出强劲国际竞争力，部分药物已在美国启动临床试验[7][10] Ecnoglutide（单受体激动剂）临床数据 - 患者每周注射2.4mg Ecnoglutide，48周后平均体重减轻13.8kg，安慰剂组仅减少约200g[8] - Ecnoglutide组体重下降≥5%的患者比例达92.8%，远超安慰剂组的14%[8] - 停药7周后体重仅小幅回升约1%，显示药物减重效果突出且体重维持稳定[8] Ecnoglutide作用机制与优势 - 通过激活GLP-1受体调节食欲、延缓胃排空、优化胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌[9] - 分子结构创新强化了对cAMP信号通路的激活，更有效调节糖原、血糖和脂质代谢[9] - 临床数据显示能降低肝脏脂肪含量并改善心血管代谢风险，为肥胖合并T2DM、脂肪肝及心血管高风险人群提供新治疗选择[9] 其他国产GLP-1RA创新药物 - 玛仕度肽（双受体激动剂）36周临床数据显示受试者平均体重下降15%，并显著降低心血管事件风险[10] - UBT251（三重受体激动剂）采用双周注射，适应症覆盖肥胖、慢性肾病、脂肪肝及T2DM[10] - 口服GLP-1类药物ASC30早期试验显示试验组患者体重平均较安慰剂组多减轻6%，已向美国FDA递交Ⅱ期临床申请[11] 中国研发的全球价值与趋势 - 中国大型临床试验有助于验证GLP-1类药物在亚洲人群中的安全性和疗效优势，推动个体化精准治疗[11] - 研发呈现多靶点协同、多剂型并进格局，新一代药物兼顾心血管、肾脏、肝脏等多系统疾病改善[11] - 国产GLP-1类药物管线涵盖单靶点、双靶点、三靶点激动剂及口服制剂，布局全面，有望在全球市场占据重要地位[12]