礼来终止Naperiglipron临床试验 - 礼来因商业策略调整终止小分子GLP-1受体激动剂Naperiglipron（LY3549492）在肥胖及肥胖合并2型糖尿病领域的两项二期临床试验 [2] Naperiglipron药物特性 - Naperiglipron为小分子GLP-1受体激动剂 无需依赖多肽结构即可激活GLP-1受体 调节血糖并抑制食欲 [5] - 在2型糖尿病患者的三期研究（ACHIEVE-1）中 经过40周治疗患者糖化血红蛋白（A1C）从基线8.0%下降 平均降幅达1.3%-1.6% [5] - 最高剂量组超过65%的患者A1C降至≤6.5% 36mg剂量组平均体重下降达7.9% [5] - 在肥胖或超重伴2型糖尿病患者研究（ATTAIN-2）中 72周时36mg最高剂量组体重平均下降10.5%（10.4kg） A1C降低1.8% [5] - 药物在非高密度脂蛋白胆固醇和收缩压等心血管风险因素上取得改善 [5] - 不良反应主要表现为轻中度胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻） 最高剂量组因不良事件停药比例为10.6% 未发现肝脏相关风险 [5] - 药物不受饮食和饮水限制 显著提高患者依从性 [5] GLP-1药物机制 - GLP-1（胰高糖素样肽-1）为肠道L细胞产生的激素 属于肠促胰素 [15] - GLP-1受体激动剂通过激活受体以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 延缓胃排空 抑制食欲 达到降糖和减重作用 [15]

核心观点 - 半胱氨酸缺失可导致小鼠7天内体重减轻30%且全部来自脂肪组织 同时显著改善代谢紊乱和衰老相关问题 [7] - 半胱氨酸通过激活交感神经系统和耗竭辅酶A两大机制触发主动燃脂模式 不依赖食量减少 [13][14][15] - 该调控方式具有高度可逆性 恢复饮食后体重4天内回升 且能反复实现效果 [13] - 在肥胖模型中 半胱氨酸缺失不仅逆转体重和脂肪量 还使血糖控制改善40% 炎症减少50% 并恢复线粒体功能至年轻水平 [16][17] 半胱氨酸特性与研究方向 - 半胱氨酸是条件必需氨基酸 存在于鸡胸肉、鸡蛋、豆腐等日常食物中 健康成人可自主合成但婴幼儿/老年人需外部摄取 [10] - 含硫氨基酸限制饮食(SAAR)研究原先聚焦蛋氨酸 但人类临床试验发现热量限制后脂肪半胱氨酸减少30%而蛋氨酸无变化 提示半胱氨酸才是核心变量 [12] 作用机制 - 交感神经系统激活机制：半胱氨酸不足触发去甲肾上腺素释放 通过β3-肾上腺素能受体激活cAMP-PKA通路 水解甘油三酯并促进白色脂肪棕色化 [14] - 辅酶A耗竭机制：半胱氨酸缺失导致辅酶A不足 阻碍糖和氨基酸代谢 迫使身体增强脂肪酸β-氧化效率 尿液检测显示代谢中间产物排出增加 [15] - 非UCP1依赖途径：在UCP1缺失小鼠中仍通过肌酸无效循环维持燃脂效果 揭示替代性产热通路 [16] 抗衰老与代谢改善效应 - 半胱氨酸缺失使脂肪组织中衰老相关分泌表型(SASP)细胞减少40% 抗炎巨噬细胞增加 血清炎症因子降至年轻水平 [15] - 肥胖小鼠线粒体功能逆转：呼吸链复合体活性提升25% 氧化效率恢复年轻状态 衰老标志物GDF15/FGF21显著下降 [17] - 机制与年龄相关半胱氨酸代谢失衡有关：老年人合成能力减弱而消耗增加 导致谷胱甘肽和辅酶A减少 [17] 实验设计与数据验证 - 使用CRISPR-Cas9敲除CTH基因构建全身半胱氨酸缺失模型 配合无半胱氨酸定制饲料 [12] - 配对喂养实验证实减重不依赖食量：对照组食量相同仍维持20%以上体重降幅 [13] - 肥胖干预实验采用60%高脂饲料喂养12周 使小鼠体重增加50%且空腹血糖达250mg/dL 模拟人类代谢紊乱状态 [16]

饥饿感与抗衰老机制研究 - 饥饿感本身足以延缓衰老 密歇根大学团队在《Science》发表研究证实 仅通过诱发饥饿感即可延长果蝇寿命 与营养成分摄入无关[7][8] - 饥饿感引发大脑表观遗传变化 通过神经元组蛋白乙酰化修饰调控基因表达 进而影响进食行为和衰老进程 阻断组蛋白去乙酰化酶会消除寿命延长效果[7][13] - 实验采用两种饥饿感诱导方法 低支链氨基酸饮食（特别是限制异亮氨酸）使果蝇总进食量增加但寿命延长 光遗传学激活饥饿神经元同样实现寿命延长效果[11][13] 感官刺激对饮食限制的影响 - 食物气味会抵消饮食限制的延寿效果 2021年《Nature Aging》研究显示 仅闻到食物气味即可使饮食限制带来的寿命延长效果减半[10] 肥胖与减重行业动态 - 全球肥胖人口规模达近9亿人 根据《柳叶刀》权威发布数据[16] - 减重手术效果显著 《柳叶刀》子刊研究显示68%患者术后体重减半 不同术式效果存在差异[16] - 减肥药物研究进展 《柳叶刀》发布七大减肥药权威分析方法[18] 行业平台定位 - 肥胖世界平台定位为国际学术桥梁 同步传递肥胖及代谢领域国际新学术进展 服务医学减重临床与教研人员[2][18] - 平台拥有10万+科学减重爱好者社群 提供量身定制科学减肥方案服务[15]

产品上市进展 - 恒瑞医药HRS9531注射液上市申请获国家药监局受理 适应症为BMI≥28kg/m²肥胖或≥24kg/m²超重伴有合并症的成人长期体重管理 [2] 产品特性与研发背景 - HRS9531为GLP-1和GIP双重受体激动剂 拟开发用于超重/肥胖及相关合并症和2型糖尿病治疗 [3] - 累计超过2000名中国受试者接受HRS9531治疗 [3] 临床试验结果 - III期研究（HRS9531-301）入组567名肥胖或超重受试者 平均基线体重93公斤 [4] - 治疗48周后平均体重降低最高达17.7%（安慰剂调整后16.3%） 体重降低≥5%的受试者比例达88.0% [4] - 高剂量组44.4%受试者体重降低≥20% 补充分析显示平均体重降低最高达19.2%（安慰剂调整后17.7%） [4] - II期试验显示8mg剂量治疗36周平均体重降低22.8%（安慰剂调整后21.1%） 补充分析达23.6%（安慰剂调整后21.7%） [6] 安全性表现 - 安全性良好且耐受性佳 与同类GLP-1药物数据一致 [6] - 大多数治疗期间不良事件为轻度至中度 主要为胃肠道相关事件 [6] 数据披露计划 - III期临床试验完整结果将在即将举行的学术会议上公布 [7]

肉类摄入与2型糖尿病风险关联性研究 - 国际权威期刊《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》发表覆盖全球20个国家197万成年人研究 显示过量摄入肉类显著提升2型糖尿病发病风险[6][7] - 基于31项队列研究及10万例新发糖尿病病例的荟萃分析表明 高肉类饮食模式人群糖尿病患病风险较均衡饮食者最高增加15%[6][7] - 每日摄入50克加工肉制品（约两片火腿）10年内患2型糖尿病风险增加15% 每日摄入100克未加工红肉风险上升10%[9] 肉类类型与风险差异 - 加工肉制品（培根、香肠、火腿）与糖尿病风险相关性尤为显著 未加工红肉同样存在风险但程度较低[6][9] - 每日100克家禽肉摄入可能使糖尿病风险提升8% 但该关联性仅在欧洲人群中表现显著且因果关系需进一步验证[12] 潜在生物学机制 - 红肉中饱和脂肪酸可能干扰胰岛素正常功能并诱发胰岛素抵抗 成为糖尿病潜在诱因之一[13] - 多重机制假说认为饱和脂肪、亚硝酸盐、高温烹饪有害物质共同作用 但目前仍处于科学假说阶段需更多研究验证[14] 饮食建议与行业影响 - 营养学家建议保持膳食平衡 肉类摄入遵循适量原则并增加蔬菜全谷物比例以降低健康风险[7][9] - 研究强调统计学强相关性而非直接因果关系 消费者无需完全戒肉但需控制红肉摄入量[12][14]

司美格鲁肽作用机制 - 司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂 通过模拟GLP-1作用 增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 延缓胃排空 增加饱腹感 减少食欲和食物摄入 达到降血糖和减重效果[2] - 结构修饰使司美格鲁肽具有长半衰期 可实现每周一次给药 相比每日给药药物显著提高患者用药依从性[2] - 减重作用机制涉及激活下丘脑背内侧核神经元 激发出进食前"吃饱了"的信号 有效控制食欲[4] - 中枢作用通过激活下丘脑GLP-1受体减少食欲和饥饿感[5] - 胃肠道作用通过减缓胃排空速度增加饱腹感[7] - 改变食物偏好 使用后患者对高脂肪 油炸或甜食的偏好和摄入量显著降低[8] 临床疗效数据 - 临床试验显示肥胖患者使用司美格鲁肽68周后体重平均减少15.3kg 安慰剂组减少2.6kg[2] - 体重减少比例司美格鲁肽组为14.9% 安慰剂组为2.4%[2] - 除减重外还能改善血脂 血压等心血管风险因素 带来心血管代谢综合获益[2] 产品获批情况 - 2024年1月诺和诺德司美格鲁肽片Rybelsus（诺和忻）获批上市 用于治疗2型糖尿病 是国内首个口服GLP-1受体激动剂[9] - 2024年6月25日国家药监局批准诺和诺德司美格鲁肽注射液Wegovy（诺和盈）在中国上市 用于长期体重管理[11] - 获批适应症覆盖初始BMI≥30kg/m²或27-30kg/m²且存在至少一种体重相关合并症的超重和肥胖症患者[13] - 司美格鲁肽此前在中国已获批糖尿病适应症（商品名诺和泰）此次减重适应症获批使符合条件人群可通过合规途径获得该药[13] 市场影响 - 减重适应症在中国获批有望进一步带动司美格鲁肽在全球的销量[13] - 该创新药物获批将为超重和肥胖症患者提供突破性健康体重管理方案 开启中国肥胖症治疗新格局[13]

文章核心观点 - 口服减重药物在临床效果上整体不及注射制剂 美国市场仍将由注射型肽类药物主导 但口服疗法在发展中国家可能因分发便利性而具备竞争力[4][5][6] - 诺和诺德的口服司美格鲁肽在疗效和供应能力上展现领先优势 礼来的orforglipron和Viking的VK2735在耐受性或长期数据方面存在不足[7][10][14] - 小分子药物在生产成本和服用便利性上具有理论优势 但最终市场份额将取决于疗效、临床表现和供应能力而非技术路线差异[11] - 不同试验周期的数据直接比较存在风险 短期疗效数据可能无法反映长期趋势 行业关注礼来即将公布的ATTAIN-1完整数据[12] 注射药仍占主导地位 - 预计到2030年口服疗法将占全球抗肥胖药物市场的25% 但美国市场仍由注射型肽类主导 因患者和医生偏好最大体重下降方案[5] - Viking公司的VK2735预计80-90%收入来自皮下注射版本 口服剂型贡献有限[5] - 口服小分子在发展中国家因无需冷链储存且更易分发服用 在资源有限地区具备竞争力[6] 临床结果与基准差距 - 诺和诺德Wegovy设定的安慰剂校正减重基准为12%-13%[7] - 礼来orforglipron在72周实现9.1%安慰剂校正减重 未达基准 导致股价单日大跌14%[7] - 诺和诺德口服司美格鲁肽在68周OASIS-1试验实现12.7%体重下降 在64周OASIS-4试验实现11.4%下降[7] - Viking口服VK2735在13周II期研究实现10.9%安慰剂校正减重 但患者退出率较高且耐受性存疑[10] 小分子与肽类：不同模式的较量 - 主要候选药物包括诺和诺德口服司美格鲁肽（肽类）、礼来orforglipron（小分子）和Viking口服VK2735[11] - 小分子生产成本低于肽类 但供应充足与否才是市场表现关键[11] - 诺和诺德高剂量口服司美格鲁肽数据显示平均体重下降达16.6% 且美国市场供应无虞[11] - 肽类药物存在"食物效应"限制 如Rybelsus需空腹服用并等待30分钟 而小分子orforglipron无此限制[11] 数据解读与试验周期差异 - 口服VK2735数据仅覆盖13周 而orforglipron和口服司美格鲁肽数据跨度达64-72周[12] - 减重疗效通常在30周或更久才趋于稳定 短期数据不应与长期结果直接对比[12] - 口服VK2735在12周表现优于同阶段口服司美格鲁肽[12] - 行业关注礼来在EASD年会公布的ATTAIN-1完整数据 此前orforglipron疗效呈现过早进入平台期现象[12] 市场动态与未来竞争 - 诺和诺德已于2023年5月向FDA递交高剂量口服司美格鲁肽上市申请 预计2023年底前获批[14] - 礼来计划2023年内提交orforglipron注册申请[14] - Viking正在与FDA探讨路径 可能进入IIb期或直接启动III期研究 若2026年启动III期 药物最早2029-2030年上市[14] - 诺和诺德计划2026年启动口服和皮下注射双版本amylin类似物amycretin的III期试验[14] - BMO分析师在orforglipron表现低于预期后 将司美格鲁肽视为口服疗法板块新宠[14]

研究核心发现 - 2.4毫克剂量司美格鲁肽在肥胖治疗中实现显著体重下降 [2] - 数字化自助应用WeGoTogether通过结合药物治疗与行为管理提升干预效果 [2][4] - 技术介入缩小了临床试验与真实环境疗效差距 [2] 药物与数字工具协同机制 - WeGoTogether平台提供社区互动、教育内容和目标追踪功能增强患者参与度 [4] - 积极使用平台患者减重效果更优且行为改变更持久 [4] - 药物依从性与平台活跃度共同影响治疗效果 [4] 患者行为与心理影响 - 社群互动提升患者自我效能感和动力 帮助突破减重停滞期 [6] - 多样化参与者群体（年龄/种族/健康状况）提高结论普适性 [5] - 长期结合药物与数字工具比短期干预带来更稳定效果 [6] 医疗实践与行业意义 - "药物+数字支持"模式推动肥胖管理向个性化与社区化转变 [6] - 该模式为其他慢性病治疗提供创新基础 [6] - 医疗机构通过技术整合可改善患者健康结果与生活质量 [6]

肥胖问题严重性与政策关注 - 国家卫健委紧急提醒体重管理刻不容缓 肥胖已成为全球公共卫生危机 直接引发2型糖尿病和心血管疾病等健康问题[6] - 肥胖被确认为多种代谢疾病的元凶 身边案例显示医生多次建议通过减肥解决打嗝异常和足跟剧痛等健康问题[6] - 今年两会热词榜上"减肥"意外走红 显示政策层面对该问题的关注度提升[5] 现有减重药物市场情况 - 司美格鲁肽和利拉鲁肽等GLP-1受体激动剂已获减重适应症批准 这类药物模拟人体天然生物活性肽GLP-1参与能量平衡调节和食欲控制[7] - 体重管理需双管齐下 一方面靠自律包括合理运动和科学饮食 另一方面借助外力包括药物干预或手术治疗[6] 新型生物活性肽BRP的发现 - 美国斯坦福大学团队利用AI计算工具筛选出全新天然生物活性肽BRINP2相关肽（BRP） 相关研究发表于《自然》杂志[8] - BRP由前体蛋白BRINP2经PCSK1/3切割生成 仅含12个氨基酸 人类脑脊液中BRP浓度为700pM-3nM[12] - 科学家从2082种人体分泌蛋白中筛选出373种前体蛋白 预测可生成2683种不同肽段 其中21%-23%可能具备生物活性[12] BRP的临床前实验效果 - 小鼠实验显示BRP能显著抑制食物摄入 注射后立即生效持续3小时 5mg/kg剂量有效减少食物摄入 20mg/kg几乎完全抑制食欲[14] - 14天治疗周期内肥胖小鼠注射5mg/kg BRP平均减重4g 效果与100μg/kg利拉鲁肽相当 且保留瘦体重仅减少脂肪质量[14] - BRP通过减少进食频率和延长餐间间隔降低总摄食量 同时降低呼吸交换比率表明脂肪氧化增强[14] - 迷你猪实验证实注射2mg/kg BRP后1小时内食物摄入量减少50% 效果类似于8μg/kg利拉鲁肽且无不良反应[16] BRP的作用机制特点 - BRP通过激活下丘脑神经元cAMP-PKA-CREB-FOS信号通路调控食欲 其机制与GLP-1、瘦素等食欲相关肽类激素完全独立[16] - BRP主要激活下丘脑结节区、视前区、弓状核和背内侧核神经元 调节食欲和代谢相关神经网络[16] - 与GLP-1受体激动剂相比 BRP不引发焦虑情绪或行为偏好改变等副作用 无恶心厌食现象[8][14] 研究意义与前景 - BRP的发现为肥胖治疗开辟全新方向 证实多物种中均表现出显著食欲抑制效果 能有效逆转肥胖和代谢综合征[16] - 肽类激素是肥胖干预的理想靶点 目前已确认神经肽Y、胰岛素、瘦素等12种与摄食调节密切相关的肽类激素[10] - 尽管展示出色减肥效果 但BRP详细作用机制及长期使用安全性仍需深入探索 走向临床应用需更多动物实验数据支持[18]

血糖健康隐形风险因素 - 我国约1.2亿成年人患有糖尿病 40%成年人处于糖尿病前期警戒线 青壮年群体患病率五年间增长38% [5] - 进食速度每加快1分钟糖尿病风险增加13% 暴食导致胰岛素分泌节奏紊乱 [6] - 白粥血糖生成指数比米饭高30%以上 长时间熬煮使淀粉分子结构瓦解 [8] - 空腹时碳水化合物率先进入消化道会触发血糖海啸效应 调整进食顺序可使餐后血糖波动幅度降低40%以上 [9] - 鲜榨橙汁血糖负荷值与碳酸饮料相当 每日饮用果汁人群患糖尿病风险增加21% 食用完整水果者风险降低7% [10] - 深夜进食使次日早餐后血糖峰值比平常高23% 长期夜宵习惯使胰岛素抵抗风险增加47% [11] - 啤酒升糖指数达119 高于可乐（63）和白米饭（83） 每周饮用3次啤酒人群空腹血糖异常风险比不饮酒者高41% [13] - 连续静坐30分钟使肌肉葡萄糖摄取能力下降40% 连续静坐两小时需15分钟中等强度活动抵消 办公室人群日均静坐9.3小时 [14][15] 血糖健康改善策略 - 每口咀嚼20次 用餐中途停顿2分钟 使用细柄长筷可使餐后血糖峰值降低30% [6] - 喝粥时加入三分之一糙米或杂豆 搭配瘦肉和绿叶菜延缓糖分吸收 [8] - 采用先膳食纤维（蔬菜）后蛋白质（鱼肉蛋奶）最后碳水化合物的进食顺序 [9] - 选择完整水果替代果汁 保留果肉或选择水果奶昔 [10] - 夜宵选择少量坚果或低脂乳制品 睡前2小时完成进食 [11] - 饮酒选择低度干型葡萄酒（GI值45）并控制在100毫升以内 [13] - 每25分钟起身活动 碎片化活动方式可使餐后血糖峰值降低28% [15] - 保持70%健康习惯可阻断73%糖尿病发病风险 建立弹性健康理念 [16]