文章核心观点 - 一项发表于《自然》期刊的大规模跨物种研究表明，抑制生殖（包括手术绝育和激素避孕）能够显著延长脊椎动物的寿命，平均延长幅度为10%-20% [3][7][11] - 生殖活动消耗大量能量和资源，抑制生殖可将资源重新分配给身体维护和修复，从而延长寿命，这一效应在雄性和雌性中均存在，但获益途径存在性别差异 [2][4][28] - 研究整合了动物园动物、历史人类（如太监）及啮齿类实验数据，表明该效应在实验室和野生环境中均存在，且与激素驱动的生殖活动会限制成年期生存的理论一致 [3][4][10] 核心发现：寿命延长效应 - 对动物园饲养的多种哺乳动物（灵长类、食肉类、偶蹄类、有袋类、啮齿类）的研究发现，抑制繁殖操作与平均寿命延长及各种原因死亡率降低有关 [8][10] - 总体而言，动物的寿命平均延长了约10%-20%，例如预期寿命10年的动物可能多活1-2年 [7][11] - 这种生存改善在实验室和野生环境中均存在，且无论雌性绝育方式是否切除卵巢都有体现 [3] 性别差异：获益途径不同 - **雄性**：绝育（尤其是去势手术）带来的主要益处是降低因行为互动（如打斗、争斗）导致的死亡，相关死亡率下降了约13% [13] - **雌性**：手术绝育或激素避孕显著降低了感染性疾病和非感染性疾病的死亡风险，这可能源于避免了怀孕和哺乳的巨大能量消耗，使资源可投入免疫防御等身体维护机能 [13] - 在人类历史数据中，被去势的男性（古代太监）生存率提高，与动物研究结果一致；而女性在永久性手术绝育后生存率略有下降（约1%） [3][26] 干预时机的影响 - 干预时机对雄性动物尤为重要，在青春期前进行绝育手术带来的寿命延长效果（平均约14%）明显优于成年后手术（平均约9%） [15][16] - 幼年时绝育对雄性个体的生存益处最大，暗示青春期性激素暴露会产生长期的“组织性”影响，进而影响衰老进程 [18] - 在灵长类动物（如猴、猿）中，手术时机的效应不明显，无论何时手术，延长寿命的效果相似 [18] 对健康寿命的影响 - 对已发表啮齿类动物研究的荟萃分析表明，永久性绝育方法与脊椎动物生存率提高及啮齿动物健康寿命延长有关 [21][23] - **雄性**：早期去势在多种健康指标上表现出益处，尤其在认知功能、肌肉力量/平衡能力以及非肿瘤相关的组织健康方面改善明显，长寿与健康同步 [21] - **雌性**：情况较复杂，切除卵巢降低了生殖系统相关肿瘤（如乳腺、垂体肿瘤）发生率，但在自愿活动能力、认知测试及非肿瘤相关组织病理（如纤维化）方面，绝育雌鼠表现比正常雌鼠差 [21] - 雌性的情况似乎印证了人类女性的“健康-生存悖论”，即平均寿命更长但晚年健康问题更多，这可能与绝育手术后雌激素缺失有关 [23] 对人类研究的启示 - 历史记录显示，男性去势（阉割）与寿命延长有关，平均延长寿命约18%，与动物研究结果高度吻合 [26] - 女性进行永久性外科手术绝育（如输卵管结扎）后，生存率有轻微下降（约1%），可能与手术风险或激素变化的复杂影响有关，提示保留卵巢功能可能对女性长期健康有微妙重要性 [26] - 研究强有力地表明繁殖需要付出巨大的“生命成本”，将用于生殖的资源分配给身体维护是延长寿命的有效策略，但将结论直接套用于现代人类需极度谨慎，因医疗、社会和环境因素极为复杂 [28]

研究概述 - 同济大学史偈君教授团队于2025年12月10日在《Nature Methods》发表论文，对基于纳米孔直接RNA测序（DRS）技术的RNA修饰检测算法进行了系统性评估 [1] - 研究构建了高质量、单碱基分辨率的基准数据集作为“金标准”，从四个维度设置了十余项评估指标，对86种算法进行了全面“大比武” [2] - 研究涵盖了m6A、假尿嘧啶（Ψ）、m5C、A-to-I编辑、m1A和m7G这六种重要RNA修饰 [2] 核心研究发现 - 模型重训练策略能显著提升检测性能：仅用体外转录（IVT）RNA训练的工具在真实生物样本中表现不佳，将两者结合重训练可极大提升预测准确性和跨数据集泛化能力，对Ψ、m5C和A-to-I等非m6A修饰效果明显 [4] - m6A检测工具整体表现优异，非m6A工具仍面临挑战：Dorado和SingleMod模型在m6A的定性和定量分析中均表现突出，但大多数非m6A修饰检测工具在定量准确性和跨样本泛化方面明显不足 [5] - 生物学合理性是重要试金石：部分工具预测的修饰位点分布与真实分布存在偏差，m6Anet模型因其多示例学习（MIL）模块的合理设计，在区分野生型与酶敲除样本方面表现优异 [5] - 工具难以区分相同碱基上的不同修饰：当前工具在单碱基分辨率下仍难以可靠区分发生在同一碱基上的不同修饰（例如同样位于腺苷的m6A、m1A和A-to-I编辑），易导致“模糊预测” [5] - 重训练模型可适配DRS技术迭代：随着DRS技术从RNA002升级至RNA004，测序通量提升但电信号特征变化，该研究提出的重训练模型可有效适配RNA004数据，缓解了新版本数据分析工具短缺的现状 [6] 研究成果与资源 - 研究团队发布了全面的算法性能总结与在线资源平台——NaRMBench，将每个工具的12项关键性能指标整合为交互式雷达图，方便用户根据需求选择与比较 [8] - 该工作为实验学者筛选适用分析工具提供了实用依据，也为算法开发指明了优化方向，为完善RNA修饰检测方法学奠定了重要的基准资源与权威指导 [8]

研究背景与临床需求 - 激素受体阳性乳腺癌占所有乳腺癌诊断病例的75%，内分泌疗法是其主流治疗手段[2] - 标准内分泌疗法常因原发性或获得性耐药而疗效受限，患者可能在数年后出现肿瘤复发和进展[2][6] - 周期性禁食或模拟禁食饮食在临床研究中被证明对多种癌症患者可行且安全，并能增强内分泌疗法效果并延缓耐药[2] 核心研究发现 - 禁食通过激活糖皮质激素受体增强乳腺癌内分泌治疗效果，糖皮质激素受体的激活在此过程中发挥关键作用[4][11] - 在动物模型中，禁食联合他莫昔芬治疗会诱导雌激素受体阳性乳腺癌肿瘤发生广泛的表观遗传重编程，大规模激活糖皮质激素受体和孕激素受体信号，同时降低激活蛋白-1家族成员活性[7] - 敲除糖皮质激素受体基因会阻碍禁食联合他莫昔芬的抗肿瘤效果，而外源性给予糖皮质激素药物地塞米松可重现禁食增强的抗雌激素作用，促进肿瘤消退[7] 临床数据支持 - 接受周期性模拟禁食饮食的人类患者，其血液中的孕酮和皮质醇浓度有所升高[9] - 在模拟禁食饮食后收集的肿瘤样本中，糖皮质激素受体的激活与增殖标志物呈负相关，为动物模型观察提供了临床证实[9] 潜在治疗策略与意义 - 研究提示应评估皮质类固醇药物作为内分泌治疗辅助手段的潜力[11] - 该研究为替代长期坚持联合饮食干预这一极具挑战性的方案，提供了新的治疗策略方向[2][7]

肿瘤免疫治疗发展历程 - 肿瘤免疫治疗起源于19世纪威廉·科利使用“科利毒素”的早期尝试，并在20世纪中期“免疫监视”理论及后续细胞因子疗法（如IL-2、IFN-α）的推动下拉开现代免疫治疗序幕 [2] - 21世纪迎来革命性突破：2011年首个免疫检查点抑制剂Ipilimumab（靶向CTLA-4）获批，随后靶向PD-1通路的抑制剂显示出显著疗效，相关科学家于2018年获诺贝尔奖，CAR-T细胞疗法也在血液肿瘤领域取得重大成功 [3] 当前免疫治疗的挑战与新方向 - 临床应用中，大量患者对现有免疫检查点抑制剂治疗无应答 [4] - 靶向先天免疫系统（如使用TLR激动剂、STING激动剂）被认为是提升疗效的关键方向，但其在临床研究中尚未取得理想结果，新突破性靶点亟待探索 [4] ALPK1靶点的发现与验证 - 邵峰实验室于2018年揭示ALPK1可识别细菌代谢产物ADP-Heptose（ADP-Hep），并激活ALPK1–TIFA–NF-κB通路，驱动促炎因子产生 [5] - 2025年12月10日，邵峰实验室在《自然》杂志发表研究，首次阐明ALPK1激动剂作为新型癌症免疫疗法的巨大潜力 [5][6] - 动物实验表明，瘤内注射天然激动剂ADP-Hep能在多种小鼠肿瘤模型（B16F10-OVA黑色素瘤、MC38结肠癌、Hepa1-6肝癌等）中有效抑制肿瘤生长，且该效果在ALPK1基因敲除小鼠中完全消失，证明其依赖于ALPK1 [7] - 携带ALPK1功能获得突变（T237M）的小鼠，即使未用药，其肿瘤生长速度也显著低于野生型对照，提供了遗传学证据 [7] 新型ALPK1激动剂UDSP-Hep的优化与特性 - 为解决天然ADP-Hep在血清中稳定性不佳的问题，通过药物化学优化合成了衍生物UDSP-Heptose（UDSP-Hep） [8] - UDSP-Hep激活ALPK1的半数有效浓度（EC50）低至0.0423 μM，比天然ADP-Hep强约50倍，且在体内外均展示出良好的稳定性和更强生物学活性 [8] UDSP-Hep的临床前疗效 - 在多种皮下及原位小鼠肿瘤模型中，低剂量UDSP-Hep即可引起肿瘤生长抑制或清除，并在ALPK1人源化小鼠模型中有效，提示临床转化潜力 [11] - UDSP-Hep能诱导产生持久且具有保护性的免疫记忆：在Hepa1-6肝癌模型中，治愈后365天再次接种肿瘤细胞的小鼠能完全抵抗肿瘤生长 [11] - UDSP-Hep展现出显著的“远端效应”，即注射一个病灶可引发全身性抗肿瘤免疫，抑制远处未注射的肿瘤 [11] UDSP-Hep与现有疗物的协同作用 - UDSP-Hep与免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4或抗PD-1抗体）联用显示出强大协同疗效 [12] - 在MC38结肠癌模型中，联用组疗效远超单药，近70%的小鼠获得长期生存 [12] - 在对免疫检查点抑制剂不敏感的“冷肿瘤”B16F10黑色瘤模型中，UDSP-Hep与抗PD-1或抗CTLA-4抗体联用产生了显著的肿瘤抑制，提示其有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤” [12] UDSP-Hep的作用机制 - UDSP-Hep的抗肿瘤效果依赖于CD8 T细胞、经典1型树突状细胞（cDC1）、巨噬细胞以及趋化因子CXCL10和CCL2，且造血细胞的ALPK1是必需的 [12] - UDSP-Hep能够增强cDC1对肿瘤特异性CD8 T细胞的交叉提呈和活化，上调cDC1表面共刺激分子（CD80、CD86、CD40）表达 [13] - UDSP-Hep治疗使肿瘤微环境向促炎抗肿瘤状态转变，降低终末耗竭（Ttex）CD8 T细胞比例，增加祖细胞样耗竭（Tpex）CD8 T细胞比例，提示肿瘤浸润CD8 T细胞能产生更强更持续的效果 [13] ALPK1激动剂的差异化优势 - **表达谱更广**：ALPK1及TIFA在免疫及非免疫细胞（包括肿瘤细胞）中广泛表达，而TLR7/8/9仅表达于造血/淋巴样细胞，STING在非免疫细胞中表达相对较低 [14] - **安全性特征更优**：在PBMC中，UDSP-Hep诱导潜在毒性因子IL-6和TNF-α的能力显著低于TLR7和STING激动剂，且诱导CXCL10时表现出正常的剂量效应，而TLR7和STING激动剂在剂量达到峰值后效应下降 [15] - **直接增强肿瘤抗原呈递**：UDSP-Hep能直接作用于B16F10-OVA肿瘤细胞，与IFNγ协同增强肿瘤细胞MHC I类分子的抗原呈递，而STING激动剂ADU-S100无此效果 [15] - **不引起T细胞死亡**：UDSP-Hep在有效激活T细胞的同时，不引起明显的T细胞凋亡，而STING激动剂会直接导致T细胞死亡 [15] - **联合治疗潜力**：UDSP-Hep和STING激动剂或TLR7/8激动剂联用能展现更强抗肿瘤作用，且相较于STING激动剂，UDSP-Hep能诱导更高比例的肿瘤特异性记忆CD8 T细胞产生 [15] 行业转化与临床进展 - 研究为癌症免疫治疗提供了全新方向，并为ALPK1激动剂的未来临床转化奠定基础 [16] - 邵峰院士创立的炎明生物（Pyrotech）公司，其自主研发的ALPK1激动剂PTT-936已于2024年在美国进入1b期临床研究，并于今年获得中国药监局批准作为1类新药在中国开展临床研究 [16]

文章核心观点 - 一篇发表于《自然》期刊、关于气候变化经济代价的高影响力论文因数据和方法问题被撤回[3] - 该论文原结论预测，即使大幅减排，到2050年世界经济仍将因气候变化面临19%的收入损失，约每年38万亿美元[5] - 论文原结论还预测，若不立刻大幅减排，到2100年全球平均经济损失可能高达62%，是此前类似研究评估的3倍[5] - 两篇评论文章指出该研究存在数据异常和方法缺陷，导致结论不可靠[5][6][8] - 论文作者在重新审视后，认同问题存在且修正幅度超出勘误范畴，因此一致同意撤稿，并计划提交修订版[10][12] 论文原研究内容与结论 - 论文题为《气候变化的经济代价》，于2024年4月17日发表于《自然》期刊[3] - 研究利用过去40年间全球1600多个地区的实证结果，预测次国家级地区受气候变化的影响[5] - 研究显示，即便大幅减排，到2050年世界经济仍将面临19%的收入损失，相当于每年损失高达38万亿美元[5] - 研究指出，若不立刻大幅减排，到2100年全球平均经济损失可能高达62%，影响幅度是之前类似研究的3倍[5] - 该论文发表后受到广泛关注，访问量超过310000次，被引用次数高达441次[3] 对论文的质疑与问题 - 两篇分别来自德国慕尼黑工业大学和斯坦福大学的评论文章对研究数据和方法提出质疑[5] - 第一篇评论指出，研究预测2100年全球GDP下降62%的结论，因使用了乌兹别克斯坦存在“异常值”的数据集，若剔除该数据集，结果将与先前文献接近[6] - 第二篇评论指出，研究中的分析低估了不确定性，经恰当修正后，其结果在统计学上已无意义[8] 撤稿过程与原因 - 论文作者重新审视后，大致认同评论文章指出的问题，并对数据和方法进行了修正[10] - 修正包括：修正乌兹别克斯坦1995-1999年的基础经济数据误差、控制数据源转换及高阶趋势、考虑空间自相关性[11] - 这些调整导致关键结果出现差异：2050年损害评估的不确定性范围从11%-29%变为6%-31%，不同排放情景下损害结果产生分歧的概率从99%降至90%[11] - 作者认为上述调整幅度已超出勘误范畴，故决定撤稿[11] - 作者已公开发布修订版论文，并计划提交同行评议以重新发表[12]

文章核心观点 - 恒瑞医药研发的新型镇痛药泰吉利定（Tegileridine）在腹部手术后的中重度急性疼痛治疗中，镇痛效果与吗啡相当，但副作用更少，代表了一种通过精准靶向实现强效镇痛与减少副作用平衡的新思路[4][10] 临床需求与市场痛点 - 术后疼痛是普遍问题，约75%的患者术后会出现中度至重度急性疼痛，且50%的患者无法获得充分止痛[3] - 目前临床常用的强效阿片类镇痛药（如吗啡）存在恶心、呕吐、呼吸抑制等显著副作用，有效镇痛与减少副作用之间存在未满足的临床需求[3] 药物机制与上市情况 - 泰吉利定由恒瑞医药研发，是一种新型的μ阿片受体偏向性激动剂，于2024年1月31日获中国国家药监局批准上市，商品名为艾苏特®，是中国首个自主研发的阿片类镇痛1类新药[6] - 其作用机制是相对选择性地激活μ-阿片受体，同时较弱地激活β-arrestin-2通路，从而在提供强效镇痛的同时，减少由该通路介导的呼吸抑制和胃肠道功能障碍等副作用[6] 临床试验设计与结果 - 一项在全国48家医院开展的大规模、随机、双盲、对照的3期临床试验，共纳入528名接受腹部手术后出现中重度急性疼痛的患者[6] - 患者被分为四组：安慰剂组、泰吉利定0.75毫克组、泰吉利定1.0毫克组和吗啡3.0毫克组[6] - 主要疗效指标（24小时内疼痛强度差值的总和，SPID24）显示：泰吉利定1.0毫克组为-68.98分，吗啡组为-71.16分，安慰剂组为-49.63分，表明泰吉利定镇痛效果与吗啡相当，并显著优于安慰剂[7] - 泰吉利定起效迅速，给药后10分钟即开始显现镇痛效果[7] - 使用泰吉利定的患者需要额外救援药物的比例明显低于安慰剂组，与吗啡组相当，表明其能提供持续稳定的镇痛效果[7] 药物安全性与耐受性 - 在胃肠道反应方面，使用泰吉利定的患者中度或重度呕吐发生率比吗啡组低3.8%，需要额外使用止吐药的患者比例低6.7%[7] - 在呼吸抑制方面，整个研究中仅有一例接受泰吉利定治疗的患者出现短暂呼吸抑制并自行恢复，而传统阿片类药物通常风险更高[8] - 头晕、瘙痒等典型阿片类药物副作用在泰吉利定组发生率较低，且所有事件均为轻度或中度[8] - 研究过程中未发生任何因泰吉利定导致的严重不良事件或患者退出，表明其总体安全性良好，耐受性高[8] 药物潜力与行业意义 - 泰吉利定代表了一种通过精准靶向镇痛通路来平衡强效镇痛与减少副作用的新思路[10] - 其应用潜力可能不仅限于术后急性疼痛管理，对于需要长期用药的慢性疼痛患者、老年患者及合并多种疾病的患者，安全性更高的镇痛药物尤为重要[10]

文章核心观点 - 过度剧烈运动会通过肌肉分泌一种名为otMDV的线粒体来源囊泡，远程干扰大脑海马体神经元的线粒体功能和能量供应，从而导致认知功能下降，研究强调了保持适度运动强度对维持大脑健康至关重要[4][7] 运动与认知的剂量-反应关系 - 运动与健康（包括认知功能）的关系呈“倒J型”曲线，适量运动有益，过度运动可能导致不良后果[6] - 基于对英国生物样本库（UK Biobank）超过30万参与者的数据分析，运动与认知功能之间存在“J型”关系，适度运动有益认知，超过临界点则效果适得其反[9] - 剧烈运动的最佳“剂量”约为每周1216 MET-min（代谢当量分钟），超过此阈值认知功能开始下降，该模式在不同年龄和性别群体中得到验证[9] 过度运动损害认知的机制 - 过度剧烈运动导致肌肉中乳酸积聚，刺激肌肉分泌线粒体来源的囊泡otMDV，其表面携带PAF蛋白，内部富含线粒体DNA（mtDNA）[11] - otMDV能够穿越血脑屏障进入大脑海马体神经元，取代神经元的内源性线粒体，破坏突触能量供应系统[11] - otMDV通过双重机制破坏突触功能：1）其表面PAF蛋白与神经元线粒体锚定蛋白SNPH结合，霸占锚定位点，阻止正常线粒体停留[13]；2）其携带的mtDNA激活cGAS-STING信号通路，抑制驱动蛋白KIF5，阻碍神经元自身线粒体运输至突触[14] - 上述机制共同导致突触能量危机，进而引发突触丢失和认知功能下降[15] 人体临床研究证据 - 一项临床试验招募了40名有规律运动习惯的参与者，分为适度运动组和过度运动组[18] - 过度运动组血液中携带PAF蛋白的线粒体来源囊泡（PAF+ MDV）水平显著升高，同时磁共振波谱显示其海马区神经活性降低，流体智力和数字记忆测试成绩也较差[18] - PAF+ MDV水平与认知能力下降程度直接相关[18] 潜在防治策略与运动建议 - 研究团队开发了靶向PAF蛋白的中和抗体，在动物实验中能有效阻断otMDV对认知功能的损害，为未来治疗提供了新思路[20] - 运动时长是关键因素：短时间剧烈运动（15-45分钟）仅引起乳酸暂时升高，不会触发有害otMDV分泌；长时间剧烈运动（超过60分钟）才会导致持续性高乳酸水平和otMDV分泌[20] - 研究提供的启示包括：剧烈运动需控制时长，避免超过60分钟；注意身体反馈，避免过度疲劳；多样化的运动方式比单一高强度训练更健康；适度的休息和恢复与训练同样重要[20]

以下文章来源于赛业生物订阅号 ，作者西米 赛业生物订阅号 . 分享生命科学领域的前沿资讯、解读行业动态、讲解实用的学科知识、实验方法和技巧。 慢性肾脏病 （CKD） 是全球范围内的重大公共卫生挑战，影响着约10%的成年人口，其发病率与死亡率持 续攀升，给患者家庭及医疗卫生系统带来沉重负担。其核心病理特征之一是 肾小管间质纤维化 （TIF） ， TIF以肾小管萎缩、间质成纤维细胞活化、细胞外基质过度沉积与炎症浸润为特征，其严重程度与肾功能下降 速度和预后密切相关 。然而，目前针对TIF的治疗手段有限，开发特异性高、作用明确的新型抗纤维化药 物，已成为打破CKD治疗瓶颈、改善患者预后的迫切需求。 近期， 北京大学聂静教授团队 在 Kidney International 发表的研究论文发现，天然化合物水仙环素 （Narciclasine，Ncls） 能够显著逆转TIF相关基因表达。在多种CKD动物模型中，Ncls不仅减轻了纤维 化和炎症，还改善了肾功能。这一研究成果为CKD的治疗提供了潜在的新策略 [1] 。 新一期 「大咖来了，赛业有约」 系列课程，我们有幸邀请到通讯作者 北京大学聂静教授 ，于12月16日 （ ...

轮状病毒感染机制与治疗新发现 - 文章核心观点：一项发表于《Immunity》的研究首次揭示了新生儿轮状病毒系统性感染的核心机制，即铁调素-铁代谢轴失调导致抗病毒免疫失效及肝损伤，并基于此发现通过临床试验证实，补充叶酸可显著降低胆道闭锁患儿的术后胆管炎发生率和肝移植率[3][6][11] 轮状病毒的疾病负担与现有干预局限 - 轮状病毒是导致全球5岁以下儿童危及生命的肠胃炎的主要原因[2] - 现有两款美国获批的口服疫苗（RotaTeq和Rotarix）分别能使5岁以下儿童患肠胃炎的风险降低68.4%和63.6%，但不能预防1型糖尿病或胆道闭锁等系统性症状[2] - 轮状病毒通常导致较大龄儿童自限性肠胃炎，但会导致新生儿出现严重症状（如血便），且现有疫苗接种方案对此无保护作用[5] 胆道闭锁的疾病特征与未满足需求 - 胆道闭锁是一种阻塞性胆管病，发病率为每5000-18000名新生儿中有1名患病[5] - 尽管可通过肝门肠吻合术缓解胆管梗阻，但患儿常出现反复发作的细菌性胆管炎等并发症，大多数患者最终会发展为肝功能衰竭[5] - 病毒感染与胆道闭锁发病机制有关，但轮状病毒与胆汁淤积和肝功能衰竭之间的具体关联机制此前不清楚[5] 核心机制研究发现 - 研究发现，轮状病毒感染会上调I型干扰素信号，进而上调肝细胞和TREM2+巨噬细胞中的铁调素表达[7][9] - 铁调素会抑制铁转运蛋白SLC40A1功能，导致细胞铁外排受阻，引发铁蓄积，进而导致脂质过氧化和铁死亡，直接造成肝脏组织损伤[7][9] - 铁蓄积促进了肝脏库普弗细胞中的轮状病毒复制和I型干扰素的持续激活[7][9] - 机制研究显示，叶酸通过其受体FOLR2发挥作用，显著抑制经轮状病毒感染的骨髓来源巨噬细胞产生铁调素和I型干扰素，从上游阻断该信号通路的异常活化[7] 临床前与临床验证 - 动物实验显示，对轮状病毒感染的新生小鼠补充亚叶酸钙，可抑制IFN-I-铁调素-铁信号通路，有效改善小鼠生长，降低黄疸发生率，并改善肝脏及肠道病理损伤[8] - 一项开放标签临床试验对19名胆道闭锁患儿从手术前补充叶酸（口服0.4毫克/天）[8] - 结果显示，与对照组相比，叶酸治疗组患儿在术后6个月的胆管炎发生率从74%大幅下降至21%[8] - 在2年随访期内，叶酸治疗组患儿的肝移植率从41.1%大幅降至11.1%[8]

文章核心观点 - 浙江大学等机构的研究团队开发了一种基于工程化肥大细胞的靶向治疗平台，通过将肿瘤相关抗原作为“过敏原”，引导装载药物的肥大细胞主动聚集至肿瘤部位并释放药物，从而将过敏反应机制转化为对抗癌症的新方法[2] 研究背景与原理 - 肥大细胞是免疫系统成员，在过敏反应中释放组胺等物质，其被免疫球蛋白E致敏后能特异性地识别并迁移到过敏原位置[5] - 研究团队利用此特点，将肿瘤相关抗原作为“过敏原”，用带有肿瘤特异性识别能力的IgE抗体对肥大细胞进行“重编程”，构建了工程化的IgE-MC[5] - 工程化肥大细胞注入体内后主动迁移至肿瘤部位，识别肿瘤标志物后释放炎症因子，在肿瘤内部引发快速免疫反应，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”[5] 技术平台特点 - IgE-MC是一个模块化平台，可装载多种治疗药物，包括溶瘤病毒、化疗药物、免疫检查点抑制剂、mRNA疫苗等[7] - 研究重点探索了其递送溶瘤病毒的能力，IgE-MC像“隐形斗篷”一样保护静脉给药的溶瘤病毒，使其免被免疫系统清除并精准到达肿瘤部位[9] - 该平台易于个性化，与传统CAR-T细胞疗法需要复杂基因工程不同，只需在体外用患者特异的IgE致敏即可，大大简化了制备流程[18] 临床前研究结果 - 在B16F10-OVA黑色素瘤小鼠模型中，OV@IgE-MC治疗组小鼠的肿瘤生长明显受到抑制，60%的小鼠生存期超过25天，而对照组小鼠在15天内全部死亡[11] - 激活的IgE-MC会释放趋化因子CCL3等，招募CD8+ T细胞到肿瘤部位，增强抗肿瘤免疫反应[11] - 在人源化HER2阳性PDX模型中，装载溶瘤病毒的人源IgE-MC能有效抑制肿瘤生长，增加肿瘤内T细胞浸润，且未诱导促血管生成或转移相关因子表达[13] - 安全性评估显示，注入的IgE-MC会在2周内被清除，不会扰乱组织内肥大细胞稳态或诱导系统性过敏反应，与游离溶瘤病毒相比减轻了肝脏毒性，且在正常组织中未检测到病毒复制[16] 未来应用与展望 - 该技术可根据患者肿瘤标志物匹配相应的IgE抗体，快速构建个性化的“肿瘤过敏疗法”[14] - 该平台可进一步扩展，例如与免疫检查点抑制剂或STING激动剂联合使用，有望在免疫豁免型肿瘤中取得更好效果[18] - 研究团队计划建立患者特异性IgE的筛选流程，完善肥大细胞治疗产品的规模生产和质量控制，并探索与现有免疫治疗的协同方案[19]