公司里程碑事件 - 公司新一代异体UCAR-T产品BRL-303于2025年12月11日正式获得中国国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可[3] - BRL-303是全球首款在研究者发起的临床试验中针对自身免疫疾病显示出疗效的异体通用型CAR-T产品[3] - 此次获批标志着公司的通用型细胞治疗技术从血液肿瘤领域扩展至自身免疫疾病领域迈出关键一步[3] 产品与技术平台 - BRL-303是基于公司具有自主知识产权的通用型细胞平台TyUCell开发的一款靶向CD19的异体通用型CAR-T产品[6] - 该技术由公司创始人领衔的科学家团队历经8年科研攻关和多次技术迭代研发而成[6] - 该技术通过多重基因编辑实现异体T细胞的免疫逃逸和功能优化，从源头规避移植物抗宿主病和宿主排斥风险[6] - 公司已搭建包括通用型细胞平台在内的六大具有自主知识产权的技术平台[15] 临床前研究与成果 - BRL-303治疗系统性红斑狼疮已在两项研究者发起的临床试验中展示出显著临床疗效，相关成果于2025年发表在Cell Research和Med期刊[6] - 该产品治疗3例难治性自身免疫疾病患者的研究成果于2024年7月发表在Cell期刊，成为全球首个报道成功治疗自身免疫疾病的异体通用型CAR-T临床在研产品[7] - 该研究成果先后获评“2024年中国十大科技进展新闻”、“2024年中国医药生物技术十大进展”、“2024年度中国科学十大进展”等重要荣誉[7] - 该成果获“CAR-T之父”Carl June教授在Cell发文高度评价，称其“有望改写自免疾病的治疗格局”[7] 产品核心优势 - **突破可及性瓶颈**：作为“现货型”产品，无需患者自体细胞采集和定制化生产，单批次可满足200例以上治疗需求，大幅降低生产成本，实现“即取即用”，显著缩短治疗等待周期[8] - **安全性全面升级**：无需对患者进行额外的强清淋或免疫抑制，采用常规甚至更低清淋方案即可实现靶细胞清除，临床试验中患者未发生≥3级的细胞因子释放综合征或神经毒性，感染发生率较同类产品更低[9] - **精准重建免疫平衡**：通过精选健康供体T细胞并优化扩增工艺，使产品在患者体内具备更强增殖能力和长效存续性，前期临床研究显示其可精准清除致病细胞并促进免疫稳态重建，实现对疾病的长期控制[10] 公司战略与布局 - 此次获批验证了公司异体UCAR-T技术在多疾病领域的广泛适配性，并彰显了公司在自身免疫疾病细胞治疗领域的先发优势[11] - 公司通用型细胞治疗技术已形成“血液肿瘤+自免疾病”的双赛道布局[11] - 公司未来将快速推进BRL-303在中国的多中心临床试验，并积极探索该技术在血液肿瘤、实体瘤及更多自身免疫疾病中的应用[11] 公司研发与运营概况 - 公司致力于成为全球领先的细胞基因药企，目前已产生100多项专利成果[15] - 公司有19个项目在20余家知名医院开展临床试验，6个项目已获批IND进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段[15] - 公司的基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒定点整合PD1-CAR-T以及UCAR-T等项目已取得优异临床效果，具有全球领先性，并在Nature、Cell等顶级期刊发表多篇论文[15] - 公司拥有7000平米GMP中试基地及近100人的运营团队，以保障研究成果的快速转化与应用[15]

慢性肾脏病与高尿酸血症的疾病负担与关联 - 慢性肾脏病是全球严重的非传染性疾病，影响全球8%-14%的成年人，每年导致约260万人死亡，其中96万人死于终末期肾脏病[1] - 高尿酸血症是慢性肾脏病患者中常见且可改变的并发症，其在慢性肾脏病患者中的患病率是普通人群的2倍，并随肾病分期进展而急剧上升[1] - 观察性数据表明，高尿酸血症与慢性肾脏病的发生、加速进展、重大心血管事件及全因死亡风险增加有关[1] 降尿酸治疗疗效的临床研究背景与设计 - 关于降尿酸治疗对合并高尿酸血症的慢性肾脏病患者肾脏结局的影响，目前仍存争议[4] - 一项多中心真实世界研究采用序贯靶向试验模拟框架进行队列研究，旨在评估降尿酸治疗与单纯支持治疗对患者复合肾脏结局的影响[4] - 该研究从中国肾脏数据系统数据库中纳入269,831例符合条件的人员试验，涉及56,936名独立个体，均为接受过支持治疗的合并高尿酸血症的慢性肾脏病患者[5] 降尿酸治疗的临床疗效核心发现 - 研究首次证实，对于合并高尿酸血症的慢性肾脏病患者，无论是否有痛风发作，实施降尿酸治疗都能显著降低肾功能丧失及全因死亡风险[2] - 降尿酸治疗组与对照组的3年复合肾脏结局累计发生率分别为19.69%和23.22%，风险差异为-3.53%[5] - 终末期肾脏病、全因死亡率及心血管死亡率的3年风险差异估计值分别为-1.88%、-2.25%和-0.69%，所有结果均支持降尿酸治疗组[5] 研究结论与意义 - 对于3期及以上合并高尿酸血症的慢性肾脏病患者，降尿酸治疗与肾脏疾病进展和死亡风险显著降低相关[7] - 亚组分析与敏感性分析结果与主要分析结论一致，为降尿酸治疗对于该患者群体的治疗效果提供了真实世界证据[5][4]

研究核心发现 - 研究团队系统阐明了一条连接T细胞抗原识别信号与组织迁移的全新分子通路——TCR-SUB1-DOCK2信号轴，揭示了自身免疫疾病发病的新机制[1] - 该研究发现了转录因子SUB1是调控致病性CD4⁺ T细胞向病变组织迁移的关键“分子守门人”[1] - 该研究为通过精准靶向免疫细胞迁移来治疗自身免疫疾病提供了新的潜在策略和理论依据[1][5] 疾病机制与分子靶点 - 活化的CD4⁺ T细胞向特定组织的异常迁移和浸润，是自身免疫疾病的核心驱动因素[1] - 在自身免疫病患者中，CD4⁺ T细胞内的转录因子SUB1被选择性表达上调[2] - SUB1的表达由T细胞受体（TCR）-干扰素调节因子-4（IRF4）转录因子信号轴诱导[2] - SUB1通过液-液相分离形成生物分子凝聚体，进而开放Junb和Dock2基因位点的染色质，直接反式激活Junb转录，并与JUNB协同作用放大Dock2的转录[2] - SUB1通过调控DOCK2的表达，影响Rac依赖的肌动蛋白聚合和T细胞运动能力，从而驱动炎性CD4⁺ T细胞向病变组织浸润[1][2] 实验验证与治疗潜力 - 在T细胞中条件性敲除Sub1基因，可降低DOCK2的表达，抑制T细胞运动能力，从而阻止实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生[2] - TCR-SUB1-DOCK2信号轴成为自身免疫疾病中一个可聚焦于迁移途径进行干预的治疗靶点[2] - 阻断该通路是极具前景的自身免疫疾病治疗策略[1]

研究核心发现 - 饮食限制通过酮体代谢重编程肿瘤微环境中的CD8+ T细胞命运与功能，从而增强抗肿瘤免疫和免疫治疗响应[1] 实验设计与关键结果 - 将小鼠分为自由进食组和50%饮食限制组，限制组肿瘤生长明显减缓，生存期延长了30%-80%[4] - 在缺乏T细胞的小鼠模型中，饮食限制的抗癌效果完全消失，证明CD8+ T细胞是其发挥作用的免疫关键[4] 作用机制 - 饮食限制状态下，肝脏产生更多的β-羟基丁酸等酮体，这些酮体作为CD8+ T细胞的“燃料”，增强其线粒体功能和能量代谢[8] - β-羟基丁酸通过促进三羧酸循环和氧化磷酸化，为T细胞提供更多能量并增加乙酰辅酶A产生，维持T细胞效应功能[9] - 饮食限制重塑CD8+ T细胞命运，促进强抗癌能力的效应T细胞亚群扩增，同时限制终末耗竭T细胞的积累[7] 与现有疗法的协同潜力 - 在对抗PD-1单抗耐药的黑色素瘤小鼠模型中，饮食限制与抗PD-1单抗联合治疗显著提高疗效，甚至使部分小鼠肿瘤完全消退[9] - 研究提出使用GLP-1类药物模拟饮食限制代谢效应，或在CAR-T细胞体外扩增阶段模拟饮食限制环境，作为潜在的临床转化策略[11]

研究背景与挑战 - 当前免疫疗法主要利用TLR激动剂或STING激活剂等生化线索来启动免疫激活[1] - 尽管机制明确，但新型分子面临严格的监管和高昂的研发成本，阻碍了临床转化[1] - 利用细胞机械感知等物理线索，正成为激发免疫反应的补充途径[1] 核心研究成果 - 研究团队将铝佐剂重构为颗粒稳定型皮克林乳液，实现了与树突状细胞膜的界面直接作用，从而激活PIEZO1介导的机械信号转导[2] - 这种界面力学与生物化学信号的双重调控策略，显著增强了树突状细胞活化、抗原交叉呈递和Th1极化免疫应答[2] - 研究提出了“机械免疫疗法”新范式，通过融合材料科学与免疫学，成功解锁了临床佐剂的免疫潜能[2] 技术方法与机制 - 设计铝佐剂稳定型皮克林乳液，重新利用已获批的铝佐剂，以协同机械和生化信号[4] - ASPE具有界面明矾和最佳刚性，其特点是在内吞过程中能促进与树突状细胞的接触面积扩大，传递局部应力，从而激活PIEZO1介导的钙离子/丝裂原活化蛋白激酶信号通路[4] - 这增强了抗原交叉呈递和Th1免疫[4] 实验数据与效果 - 在老年小鼠的水痘-带状疱疹病毒疫苗模型中，共递送TLR4激动剂进一步增强了免疫原性，效果优于铝佐剂+MPLA[4] - 在抗原脉冲树突状细胞疗法联合PD-1阻断治疗中，经ASPE-M处理的树突状细胞所实现的肿瘤抑制效果是基于肿瘤裂解物-M的临床方法的2.11倍[4] 核心发现总结 - 通过皮克林乳液设计实现的重构铝佐剂作为界面机械佐剂[7] - ASPE能够直接与树突状细胞膜进行界面接触[7] - 通过PIEZO1-钙-MAPK信号转导的机械刺激可重新编程树突状细胞[7] - 机械感知和TLR4的双重激活增强Th1和记忆免疫反应[7] - 调整已获批材料的界面力学特性能够解锁具有转化潜力的机械免疫疗法[6]

文章核心观点 - 一项发表于《自然》期刊的最新研究利用人类肠道类器官模型，首次揭示人类肠道M细胞不仅具有传统的抗原转运功能，还能像树突状细胞一样主动加工并直接呈递抗原，这一发现彻底改变了对肠道黏膜免疫的理解[1] - 该研究以乳糜泻为模型，证实人类M细胞能够加工并呈递麸质抗原，从而激活致病性T细胞，表明M细胞可能是乳糜泻等自身免疫疾病的直接触发者，为相关疾病提供了全新的治疗靶点[1][2] 研究背景与意义 - M细胞是存在于派尔集合淋巴结中的一类稀有肠道上皮细胞，传统上被认为是特化的抗原转运细胞，负责将肠腔抗原转运至黏膜下免疫细胞，这些认知主要基于小鼠模型研究[1][8] - 关于人类M细胞的分化路径和复杂功能，长期以来一直是个“黑箱”[9] - 该研究由类器官之父Hans Clevers教授团队完成，第一作者为王代松博士，其此前在小鼠胰岛成体干细胞及类器官研究方面亦有重要贡献[1][6] 研究方法与关键发现 - 研究团队利用先进的人类肠道类器官技术，在体外成功培养并诱导肠道干细胞分化出M细胞[11] - 转录组分析显示，人类M细胞的基因表达谱与免疫系统中的主要抗原呈递细胞——树突状细胞非常相似，表达关键的MHC-II分子及拥有类似的抗原处理腔室结构[13] - 调控M细胞发育的关键信号（如RANKL、CSF2）和转录因子（如SPIB、RUNX2）也与树突状细胞共享[13] - 这一功能（主动抗原呈递）在小鼠M细胞中并未发现，提示了人类肠道免疫系统的独特性[16] 在乳糜泻发病机制中的验证 - 研究选择自身免疫疾病乳糜泻作为模型，该病由摄入麸质蛋白引发，特定麸质肽段需与HLA-DQ2.5 MHC-II分子结合才能激活致病性T细胞[18][19] - 携带HLA-DQ2.5基因的肠道类器官分化的M细胞，能够成功加工麸质抗原并将其呈递到表面的HLA-DQ2.5上[19] - 将这些负载抗原的M细胞与识别麸质的T细胞共培养时，T细胞被强烈激活，而作为对照的普通肠道类器官则无法激活T细胞[21] - M细胞本身高表达组织谷氨酰胺转移酶（TGM2），该酶能将麸质蛋白中的谷氨酰胺转化为谷氨酸，这一修饰步骤使麸质肽段更具致病性，表明M细胞同时具备加工和呈递抗原的能力[24] 研究启示与未来展望 - 该研究将人类M细胞重新定义为一种非造血来源的、上皮内的专职抗原呈递细胞，彻底改变了对M细胞及肠道黏膜免疫的理解[2][26] - 研究为乳糜泻等肠道自身免疫疾病和食物过敏提供了新的治疗靶点，未来或可开发靶向M细胞抗原呈递功能或TGM2酶活性的特异性药物，实现精准干预[26] - 研究提示在胎儿和新生儿期，M细胞这种不依赖干扰素的固有抗原呈递功能，可能在早期黏膜免疫教育中发挥重要作用[26] - 该发现强调了将小鼠模型研究成果向人类临床转化时，需谨慎考虑物种间存在的显著差异[26]

研究核心发现 - 研究首次揭示尿嘧啶核苷酸UMP是孤儿核受体NR4A1的内源性调控因子，在胃癌进展中发挥关键调控作用[2] - 研究发现UMP的功能独立于其生物合成功能，为胃癌治疗提供了新策略[2] 作用机制 - 在UMP充足时，其直接与NR4A1结合并抑制该受体的肿瘤抑制功能，从而促进胃癌进展[5][6] - 当UMP缺乏时，对NR4A1的抑制被解除，NR4A1通过增加在超级增强子上的占有率以重编程生存基因表达，并增强在线粒体上的促凋亡活性，进而抑制胃癌细胞存活和癌症进展[5][6] - NR4A1的缺失足以在体外和体内挽救嘧啶核苷酸应激对胃癌细胞的影响[6][7] 潜在治疗策略 - NR4A1激动剂可以抑制由“从头嘧啶生物合成”途径被抑制所触发的嘧啶补救途径激活[6][7] - 同时靶向“从头嘧啶生物合成”途径和NR4A1，在胃癌异种移植模型中能诱导出协同肿瘤杀伤效应[6][7]

文章核心观点 - 2024年12月10日，国际顶尖学术期刊《自然》一次性上线了22篇论文，其中至少有6篇论文的主要贡献者（包括通讯作者和第一作者）为华人学者[3] 华人学者在《自然》期刊发表的研究成果 - **斯坦福大学医学院张香月团队**：作为第一作者兼共同通讯作者，发表了关于1型常规树突状细胞上的促红细胞生成素受体决定免疫耐受的研究[4] - **荷兰Hubrecht研究所Wang Daisong团队**：作为第一作者，发表了关于人类肠道M细胞类似于树突状细胞并呈递麸质抗原的研究[6] - **不列颠哥伦比亚大学Yuan Zixuan团队**：作为第一作者，发表了关于线粒体靶向序列在应激信号转导中作用的研究[8] - **哈佛大学医学院Zhao Long-Wen团队**：作为第一作者，发表了关于一种能从动物mRNA中切除DNA转座子的RNA剪接系统的研究[11] - **美国国立卫生研究院Zhang Tongwu团队**：作为第一作者，发表了关于揭示LINE-1在肺腺癌进化中作用的研究[13] - **北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰院士团队**：邵峰院士作为通讯作者，田笑影博士、刘佳琪博士作为第一作者，发表了关于胞质细菌受体ALPK1的激动剂可诱导抗肿瘤免疫反应的研究[15]

文章核心观点 - 研究团队开发了一种名为B7H3×CD3×PDL1的三特异性抗体（TriTCE），为治疗“免疫冷肿瘤”提供了一条突破传统的新路径[2][3] - 该策略的核心创新在于不再依赖稀有的肿瘤特异性T细胞，而是激活肿瘤中大量存在的“旁观者”T细胞，并反向利用免疫抑制性的巨噬细胞，将其转化为免疫反应的“助推引擎”[3] - 该三特异性抗体通过分级亲和力设计，构建了一种“动态可及”的多细胞协同模式，在多种临床前模型中诱导了显著的抗肿瘤效果，为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新方向[6][11] 研究背景与挑战 - 在许多“免疫冷肿瘤”中，能够识别肿瘤的特异性T细胞十分稀缺，而大量状态良好的T细胞因无法识别肿瘤抗原而长期处于“旁观”状态[1] - 肿瘤内部充斥免疫抑制性的巨噬细胞，使得T细胞难以维持持续杀伤[1] - 如何激活“旁观者”T细胞并利用巨噬细胞助力，成为破解实体瘤免疫治疗瓶颈的关键[2] 技术方案与设计 - 研究开发的三特异性T细胞接合器（TriTCE）——B7H3×CD3×PDL1，能够同时结合T细胞、肿瘤细胞和巨噬细胞[3][6] - 采用分级亲和力设计：高亲和力的双价结构精准锚定肿瘤细胞B7H3；CD3以内嵌方式隐藏，仅在靠近肿瘤时才被T细胞有效接触，从而避免误激活；PDL1结合模块则被设计为较低亲和力，使多靶点互动在肿瘤局部保持可控[6] - 该策略在肿瘤细胞-PBMC共培养、患者来源单细胞悬液与肿瘤组织切片等多层级模型中均展现出显著疗效[6] 作用机制与突破 - PDL1在该结构中扮演了新角色，成为拉近PDL1⁺巨噬细胞与活化T细胞距离的关键枢纽，而不再仅仅是抑制信号的承担者[8] - 在局部互作界面中，T细胞释放的IFN-γ会直接推动免疫抑制性巨噬细胞重编程为免疫促进表型，并诱导其分泌IL-15[8] - IL-15进一步增强T细胞的增殖与细胞毒性，形成不断放大的免疫攻击；同时，IFN-γ上调邻近巨噬细胞的PDL1，使更多髓系细胞被纳入正反馈回路[8] - 凭借这一全新机制，即便在T细胞数量极少的免疫冷肿瘤中，该策略也能实现“以少胜多”的抗肿瘤效果[9] 临床前效果与转化应用 - 该策略在多种人源化肿瘤小鼠模型中诱导了肿瘤明显退缩甚至完全清除[6] - 为推动临床转化，团队整合跨癌种临床队列的体外药效与转录组数据，构建了可预测患者响应的机器学习模型，为未来多特异性抗体的精准受益人群筛选提供了重要工具[11] 研究意义与评价 - 这项研究从肿瘤免疫微环境的多细胞协同结构切入，通过结构化、多层级的抗体设计重新激活旁观者T细胞、重塑巨噬细胞功能，为免疫冷肿瘤带来了具有结构性创新意义的新策略[11] - 该研究也为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新的方向[11] - 期刊同期评论文章指出，该三特异性抗体克服了肿瘤免疫抑制性微环境[12]

研究核心发现 - 免疫检查点抑制剂疗法会增加代谢综合征风险 其潜在机制由哈尔滨医科大学团队在Cell Metabolism上阐明[1] - 研究表明 在免疫检查点阻断情况下 巨噬细胞的PD-1调控了能量消耗与代谢功能障碍[2] - 巨噬细胞PD-1的这一被揭示的“兼职”功能 为对抗免疫检查点抑制剂疗法和高脂饮食诱导的代谢疾病提供新理论依据[2][7] 作用机制与实验发现 - 抗PD-1抗体通过靶向巨噬细胞的PD-1降低能量消耗 从而增强小鼠对高脂饮食诱导的肥胖和全身性代谢紊乱的易感性[4] - 机制上 LPS以mTOR依赖性方式激活ULK1 激活的ULK1在Thr250位点磷酸化修饰PD-1[4] - 磷酸化修饰通过破坏FBXO38与PD-1的结合 抑制FBXO38介导的PD-1泛素化降解 从而稳定PD-1[4][8] - 磷酸化的PD-1与IRE1α相互作用 减弱IRE1α自身磷酸化 从而抑制内质网应激介导的炎症反应[4] - 磷酸化的PD-1与IRE1α结合 抑制内质网应激驱动的代谢紊乱[8] 潜在治疗方向 - 在巨噬细胞特异性PD-1基因敲除小鼠中 抑制IRE1α可通过挽救能量消耗的减少来缓解高脂饮食诱导的代谢紊乱[4] - 靶向IRE1α-XBP1信号通路有望对抗免疫检查点抑制剂诱导的代谢功能障碍[8]