轮状病毒感染机制与治疗新发现 - 文章核心观点：一项发表于《Immunity》的研究首次揭示了新生儿轮状病毒系统性感染的核心机制，即铁调素-铁代谢轴失调导致抗病毒免疫失效及肝损伤，并基于此发现通过临床试验证实，补充叶酸可显著降低胆道闭锁患儿的术后胆管炎发生率和肝移植率[3][6][11] 轮状病毒的疾病负担与现有干预局限 - 轮状病毒是导致全球5岁以下儿童危及生命的肠胃炎的主要原因[2] - 现有两款美国获批的口服疫苗（RotaTeq和Rotarix）分别能使5岁以下儿童患肠胃炎的风险降低68.4%和63.6%，但不能预防1型糖尿病或胆道闭锁等系统性症状[2] - 轮状病毒通常导致较大龄儿童自限性肠胃炎，但会导致新生儿出现严重症状（如血便），且现有疫苗接种方案对此无保护作用[5] 胆道闭锁的疾病特征与未满足需求 - 胆道闭锁是一种阻塞性胆管病，发病率为每5000-18000名新生儿中有1名患病[5] - 尽管可通过肝门肠吻合术缓解胆管梗阻，但患儿常出现反复发作的细菌性胆管炎等并发症，大多数患者最终会发展为肝功能衰竭[5] - 病毒感染与胆道闭锁发病机制有关，但轮状病毒与胆汁淤积和肝功能衰竭之间的具体关联机制此前不清楚[5] 核心机制研究发现 - 研究发现，轮状病毒感染会上调I型干扰素信号，进而上调肝细胞和TREM2+巨噬细胞中的铁调素表达[7][9] - 铁调素会抑制铁转运蛋白SLC40A1功能，导致细胞铁外排受阻，引发铁蓄积，进而导致脂质过氧化和铁死亡，直接造成肝脏组织损伤[7][9] - 铁蓄积促进了肝脏库普弗细胞中的轮状病毒复制和I型干扰素的持续激活[7][9] - 机制研究显示，叶酸通过其受体FOLR2发挥作用，显著抑制经轮状病毒感染的骨髓来源巨噬细胞产生铁调素和I型干扰素，从上游阻断该信号通路的异常活化[7] 临床前与临床验证 - 动物实验显示，对轮状病毒感染的新生小鼠补充亚叶酸钙，可抑制IFN-I-铁调素-铁信号通路，有效改善小鼠生长，降低黄疸发生率，并改善肝脏及肠道病理损伤[8] - 一项开放标签临床试验对19名胆道闭锁患儿从手术前补充叶酸（口服0.4毫克/天）[8] - 结果显示，与对照组相比，叶酸治疗组患儿在术后6个月的胆管炎发生率从74%大幅下降至21%[8] - 在2年随访期内，叶酸治疗组患儿的肝移植率从41.1%大幅降至11.1%[8]