微塑料/纳米塑料（MNP）在人体内的存在与分布 - 研究证实微塑料/纳米塑料（MNP）存在于人类肝脏、肾脏和大脑中，且大脑中的MNP浓度高于肝脏和肾脏 [2] - MNP浓度随时间推移而增加，痴呆症患者大脑中的MNP浓度显著高于非痴呆症人群 [2] - 空气是MNP进入植物的主要途径，通过植物叶片最终进入人类食物链 [2] 微塑料/纳米塑料（MNP）的健康影响研究现状 - MNP可穿过人体肺部和肠道细胞屏障进入血液循环，并到达生殖器官、胎盘和大脑等组织 [3] - 早期临床研究表明MNP可能与免疫调控、生殖影响和心血管影响等不良健康结果相关 [3] - 当前研究存在患者数量少和MNP暴露评估不充分的问题，阻碍了充分的风险评估 [4] - 动物和细胞分析结果支持初步临床发现，但需更可靠的人体研究和方法改进 [4] 微塑料/纳米塑料（MNP）的研究进展与全球关注 - 微塑料定义为1微米至5毫米的塑料颗粒，纳米塑料定义为小于1微米的塑料颗粒 [6] - 过去5年相关研究论文数量呈指数级增长，WHO 2022年报告汇总了饮食和吸入暴露情况及健康影响 [6] - 联合国第5/14号决议旨在终结塑料污染，欧盟2030年指令将减少一次性塑料制品使用 [6] 微塑料/纳米塑料（MNP）暴露评估与研究方法挑战 - MNP性质受塑料类型、大小、形状及纳米颗粒蛋白质晕等因素影响，对分析方法和工具要求高 [3] - 人体暴露研究和体外研究的质量评估显示多数研究存在方法学缺陷（QA/QC评分结果） [11][13] - 需改进暴露评估和效应评估方法，并通过国际跨学科合作实现可靠的人类风险评估 [13] 微塑料/纳米塑料（MNP）的历史背景与环境积累 - 塑料消费品自20世纪50年代问世，塑料垃圾分解导致全球陆地和海洋中MNP积累 [5] - 2021年首次在人类胎盘、肺部和血液中检测到塑料颗粒 [5] - 塑料在个人护理产品和农业中的应用增加了暴露途径 [5]

个性化定制CRISPR基因编辑疗法 - 开发个性化定制CRISPR基因编辑疗法 实现为单个病人定制基因编辑疗法 成功治疗氨甲酰磷酸合成酶-1缺乏症婴儿 耗时6个月开发脂质纳米颗粒递送碱基编辑疗法 在猴子体内验证安全性和有效性 修复致病基因突变并带来显著临床改善 [2] 多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS）研究 - MSMDS是一种罕见血管疾病 导致儿童中风、主动脉夹层甚至死亡 最常见病因是ACTA2基因点突变 具体为ACTA2 R179H突变 即第六号外显子G to A单碱基突变 导致蛋白第179位精氨酸替换为组氨酸 [7] - 研究开发个性化定制CRISPR-Cas9碱基编辑器 成功治疗MSMDS小鼠模型 研究结果发表于Nature Biomedical Engineering [3][4] 碱基编辑技术突破 - 常规SpCas9酶腺嘌呤碱基编辑器存在旁观者编辑问题 导致治疗无效 研究团队筛选工程化SpCas9-VRQR酶 构建高精度A to G编辑碱基编辑器 消除旁观者效应 [9] - 使用平滑肌趋向性腺相关病毒载体递送定制碱基编辑器 显著延长MSMDS小鼠寿命 挽救血管、主动脉和大脑表型 [10] 临床进展与监管认可 - 该疗法获得美国FDA罕见病药物资格认定 包括孤儿药资格认定 计划进行更多毒理学研究 预计2027年启动首次人体试验 [13]

研究背景与问题 - 营养不良是全球5岁以下儿童死亡的主要原因，影响近1.5亿儿童发育迟缓，东南亚和撒哈拉以南非洲地区问题最突出，马拉维发育迟缓率高达37% [3] - 生命最初1000天内营养不良导致不可逆的长期认知损害、学业成绩不佳和经济劣势 [3] - 肠道微生物功能失调是发育迟缓的重要因素，但传统研究方法分辨率不足难以确定具体微生物作用 [3] 研究方法与技术突破 - 研究利用长读长宏基因组测序技术，无需微生物培养直接分析样本全部基因组物质，构建高质量儿童微生物基因组数据库 [4] - 该技术提供菌株级微生物信息，分辨率是传统方法的50倍，PacBio测序技术产生的组装结果最准确且成本效益最高 [8][9] - 从47个样本生成986个微生物的完整或近乎完整基因组（839个为环状闭合高质量基因组），应用于210个样本扩展集 [9] 核心研究发现 - 肠道微生物组稳定性与儿童线性生长（身高）密切相关，微生物基因组稳定的儿童生长状况优于不稳定的儿童 [4][8] - 通过泛基因组分析和微生物全基因组关联研究（mGWAS）发现与营养不良相关的特定微生物基因特征 [4] - 机器学习识别出与线性生长相关的微生物物种，基因组不稳定性与年龄别身高Z评分（LAZ）下降相关 [9] 应用与影响 - 该技术可在资源有限地区应用，研究流程适合偏远地区实验室使用，有助于实时了解大流行病监测、抗生素耐药性和传染病情况 [11] - 为微生物组关联研究确立新标准，拓展基因组学研究范围，助力农业生产力、环境监测和生物多样性保护 [11] - 基于花生酱的治疗性食品已成为全球治疗严重急性营养不良的标准疗法，拯救成千上万人生命 [6] 研究团队与数据 - 研究由索尔克研究所、加州大学圣地亚哥分校、贝勒医学院、圣路易斯华盛顿大学等机构合作完成 [3] - 数据库包含马拉维8名幼儿11个月内采集的粪便样本中986种微生物的完整基因图谱 [7] - 研究对象为12-24个月幼儿，按年龄别身高Z评分（LAZ）变化分组评估生长发育状况 [8]

技术突破 - 研究团队提出新型超薄膜材料转移策略"液滴打印" 利用液滴实现脆弱薄膜在复杂基底上的无损贴附[3][4][6] - 液滴在薄膜与目标表面间形成润滑层 通过局部滑移动态释放应力 防止面内拉伸和应力集中[4][6] - 该技术使非延展性脆性薄膜能完整包裹微生物尺度微组织或光纤等精密表面[6] 实验成果 - 活体动物实验中成功将2微米厚硅基电子膜贴附到小鼠神经和大脑表面[4][6] - 形成保形神经电子接口 以高时空分辨率实现红外光调控体内神经[4][6] - 无需任何延展性工程改造即实现超薄膜与生物组织的精准贴合[6] 应用前景 - 解决薄膜贴附中的应力破坏难题 为柔性电子和脑机接口领域提供关键技术支撑[3][7] - 生物电子接口在健康监测 医疗诊疗和增强现实领域展现广阔应用前景[6] - 技术突破推动可穿戴电子 神经康复等前沿技术发展[3]

研究背景与意义 - 神经母细胞瘤是最常见的儿童颅外实体瘤，起源于神经嵴子代细胞，具有显著发育可塑性和瘤内异质性 [2] - 高危病例5年生存率低于50%，但发育可塑性背后的调控机制仍不明确 [2] - 肿瘤细胞异质性是癌症的显著特征，反映了起源细胞的发育谱系状态，对治疗响应和患者生存有重大影响 [7] 研究方法与设计 - 研究团队采用单细胞多组学和空间转录组学技术，结合小鼠自发肿瘤模型和人类患者样本 [9] - 系统解析神经母细胞瘤发育状态的转录和表观遗传景观 [9] - 研究旨在阐明驱动肿瘤内谱系决定的机制，包括内在基因调控网络和外在微环境力量 [7][9] 核心研究发现 - 神经母细胞瘤重现了躯干神经嵴发育过程，具有潜在可塑性 [10] - 鉴定出高危神经母细胞瘤中对恶性转化至关重要的发育中间状态——"桥接"细胞状态 [9] - "桥接"状态具有广泛表观遗传预激活特征和潜在多向状态转换能力，标志不良预后 [9][10] - 转录因子-增强子基因调控网络（TF-eGRN）定义了肿瘤状态特征 [10] - 桥接/前体细胞状态特异性微环境促进间充质特性 [10] 潜在治疗策略 - 绘制了维持侵袭性状态的增强子基因调控网络（eGRN）及肿瘤微环境图谱 [9] - 通过靶向调控eGRN的转录因子（如E2F7和HMX1），可有效干预状态转换和恶性肿瘤进程 [7][9] - 研究为神经母细胞瘤带来新的潜在治疗策略 [9]

研究背景与问题 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法在免疫原性差的"冷肿瘤"中无效 因肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用导致[2] - 黑色素瘤患者中40%-60%对ICB疗法无显著响应 且部分响应者会出现肿瘤复发或转移[5] - 冷肿瘤的免疫抑制特性源于抗原呈递受损 T细胞功能障碍及癌细胞对T细胞毒性的抵抗[6] 技术突破与设计原理 - 受天然酶反应系统（ERS）启发 开发了钌/二氧化钛（Ru/TiO₂）纳米生物催化剂系统 其具有精确设计的氧化还原中心[3] - 该系统模拟ERS 实现pH依赖性活性氧（ROS）生成和氧气（O₂）释放 有效将冷肿瘤转化为热肿瘤[3][6] - Ru/TiO₂通过部分晶格限制的富电子钌位点 在TME中同步产生ROS和O₂ 同时增强免疫原性细胞死亡（ICD）并逆转缺氧[7] 作用机制与疗效 - Ru/TiO₂诱导黑色素瘤细胞内质网应激介导的免疫原性细胞死亡（ICD） 释放损伤相关分子模式（DAMP）激活免疫反应[6][7] - 抑制缺氧诱导因子HIF-1α和腺苷能信号通路 改善抗原呈递并恢复T细胞功能[6][7] - 与抗PD-L1单抗联用 协同抑制实体瘤和转移瘤 建立长期免疫保护[3][7] 行业意义与应用前景 - 为肿瘤微环境自适应纳米生物催化剂确立新范式 推动下一代耐药癌症免疫疗法开发[3] - 高效生物催化材料的理性设计有望拓展至其他疾病领域的免疫调节应用[3] - 解决现有酶模拟催化剂催化效率低 稳定性差及金属离子毒性的临床转化障碍[2]

AI驱动蛋白质设计的革命性进展 - AI彻底改变了蛋白质设计方式 以前所未有的精准度和速度设计具有定制功能的新型蛋白质 将蛋白质设计从反复试验过程转变为预测性学科 [2][7][9] - 蛋白质序列空间极其庞大 典型350个氨基酸组成的蛋白质有约10^455种可能序列 远超可观测宇宙总原子数量(约10^82个) 传统方法无法高效遍历 [6] - AI工具在定向进化中准确预测有益突变 从序列预测功能 在理性设计中以接近实验精度从序列预测结构 并从头生成新蛋白质 [7] 蛋白质设计策略与AI增强 - 传统蛋白质设计主要依赖定向进化和理性设计两种策略 定向进化通过随机突变和筛选模拟自然选择 理性设计基于结构和功能数据进行针对性修改 [6] - 定向进化费时费力 理性设计受限于结构信息可用性和准确性 两种方法都无法高效遍历巨大序列空间 [6] - AI增强这两种策略: 在定向进化中缩短实验周期 在理性设计中实现无模板结构预测和蛋白质生成 生物分子共折叠模型可预测多分子复合物 [7] AI工具包分类与应用 - AI工具分为七大工具包: T1蛋白质数据库搜索 T2结构预测 T3功能预测 T4序列生成 T5结构生成 T6虚拟筛选 T7DNA合成 [17][22] - T2结构预测包括单链折叠(AlphaFold2 ESMFold) 复合物预测(RoseTTAFold AF-Multimer) 生物分子共折叠(NeuralPLexer) 结构稳定性预测 [21] - T4序列生成包含进化引导(UniRep ESM系列) 功能到序列(ProGen POET) 结构到序列(ProteinMPNN ESM-IF)三种生成方式 [21] 蛋白质设计工作流程 - 蛋白质设计项目从明确目标开始 通过功能 结构和可开发性三个维度评估 指导设计策略制定 [16] - 工作流程分为三个阶段: 确定策略(定向进化或理性设计) 库设计(设计序列文库) 筛选与优化(实验验证) 形成迭代循环 [16] - AI工具支持每个工作流程阶段 从策略定义到蛋白质数据库搜索 结构功能预测 序列结构生成 虚拟筛选和DNA合成 [17] AI驱动案例研究 - AAV衣壳定向进化中 AI模型从10^10个序列的虚拟文库中筛选出20426个序列 其中110689个(58.1%)实验验证为存活 包含最多29个突变的设计 [27] - 抗体定向进化使用ESM模型生成突变体 两轮过程后四个抗体结合亲和力提高多达7倍 三个不成熟抗体提高多达160倍 [27] - 从头设计荧光素酶使用trRosetta生成新NTF2框架 ProteinMPNN优化序列 LuxSit变体表现出色 热稳定性>95°C且具有高度特异性 [28] 技术挑战与未来方向 - 训练数据偏差或缺失会扭曲预测结果 需要全面训练库 严格验证和偏差缓解策略 动态整合新实验数据 [29][30] - 可解释性是关键障碍 许多AI工具如黑箱运作 需要可解释AI方法阐明设计基础 稀疏自动编码器显示发现可解释特征的前景 [30] - AI有望开启精准治疗新时代 将"不可成药"靶点向蛋白质药物开放 微调结合特异性 增强稳定性 溶解性和可制造性 [31] - AI开始设计自然界不存在的全新蛋白质和生物系统 如family-wide hallucination RFDiffusion和AlphaProteo策略实现高精度从头生成结合蛋白 [32]

研究背景与核心发现 - 云南大学杨崇林教授团队在Nature Aging发表研究 揭示线粒体相关翻译细胞器(MATO)通过液-液相分离机制维持线粒体稳态并延长寿命[3] - RNA结合蛋白LARP-1通过液-液相分离形成无膜细胞器MATO 介导线粒体结构和功能维持所需蛋白质的局部合成[5] - 研究发现在衰老和饥饿应激条件下 LARP-1 MATO会从线粒体解离 但持续存在的MATO能保护线粒体健康并极大延长寿命[5] 作用机制与实验证据 - LARP-1通过协调翻译机制与多种RNA结合蛋白融合 形成与线粒体关联的MATO 该关联依赖线粒体外膜复合物转运酶[5] - LARP-1缺陷导致线粒体蛋白质水平显著降低 具体表现为膜塑形MICOS子单元IMMT-1(MIC60)和ATP合酶β亚基ATP-2合成减少[5] - LARP-1缺陷直接影响线粒体嵴组织结构 并损害ATP生成能力[5] 研究意义与应用前景 - 该研究揭示了在衰老和应激过程中存在重要的线粒体调控机制[7] - MATO介导的局部蛋白质合成机制为理解线粒体稳态维持提供了新视角[5] - 研究成果发表于Nature子刊Nature Aging 论文链接可通过nature.com获取[7]

研究背景与意义 - 颗石藻是海洋主要浮游植物，在白垩纪达到鼎盛，在海洋碳沉积和全球碳循环中扮演重要角色[2] - 颗石藻能适应海水不同深度的多变光环境，其高效光合自养生长可助快速繁殖，但微观机理和进化机制此前不清楚[2] - 光系统I（PSI）是类囊体膜中至关重要的色素蛋白复合物，驱动电子转移以固定二氧化碳，将光能转化为化学能的量子效率几乎达到100%[7] 研究突破与发现 - 研究团队首次纯化并解析了来自赫氏艾米里颗石藻的光系统I-岩藻黄素叶绿素a/c结合蛋白（PSI-FCPI）超级复合物三维结构，分辨率达2.79Å[3][8] - 该单体超级复合物包含12个PSI核心亚基、1个特异的腔连接蛋白（EhLP）以及38个外周Eh-FCPI天线蛋白[9] - 复合物共含411个叶绿素a、152个叶绿素c、256个类胡萝卜素和若干其他配体，构成迄今已知最大的PSI-天线超复合物[9] - 系统发育分析表明16个Lhcq类Eh-FCPI为赫氏艾米里颗石藻特有，10个Lhcr、1个Lhcf、1个RedCAP和10个Lhcq类Eh-FCPI与红藻或硅藻中对应蛋白相似[9] - 38个Eh-FCPI以辐射状排列形成8个条带状簇，环绕于PSI核心周围，结构中鉴定出4种叶绿素c和4种岩藻黄素衍生物，构成复杂色素网络[9] - 高含量叶绿素c和岩藻黄素使其具备快速动力学特性，可高效吸收蓝绿光与绿光，特别适合海洋环境[9] 性能与效率 - 通过飞秒瞬态吸收光谱测量发现Eh-PSI-FCPI的整体激发捕获时间为96~120皮秒，表明该超级复合物具有约95%的量子转换效率[10] - 尽管与陆生植物的PSI-LHCI相比，Eh-PSI-FCPI的捕光横截面扩大了4-5倍，但其95%的量子转换效率表明这是一个非常高效的光能转换系统[12] - 整个系统包含819个色素，以模块化方式排列成8个放射状排布的捕光天线条带，光能利用效率极高[12] 研究意义与应用 - 该研究首次在原子层面揭示了颗石藻通过扩展和优化其光系统结构来适应海洋光环境的独特策略[3] - 这是光合生物适应进化研究中的一个重大发现，展示了光合作用的进化多样性以及对光的终极追求[3][7] - 研究成果于2025年9月11日发表在Science期刊并被选为当期封面论文[2]

文章核心观点 - 该综述系统梳理了人类及非人灵长类动物在细胞、组织到个体水平的衰老生物标志物 为衰老生物学研究提供理论框架和系统参考[2][3] - 灵长类动物与人类在基因和生理特征上的高度相似性 使其成为研究衰老过程及转化临床应用的关键模型[5] - 衰老生物标志物可量化细胞或分子损伤及生理功能衰退 作为评估衰老进程和干预措施效果的指标 而非仅依赖寿命延长[6] - 当前研究缺乏跨生物学组织层面的数据整合 需通过多维生物标志物体系推动衰老机制研究和临床转化[7] 灵长类动物衰老研究价值 - 全球预期寿命延长和人口老龄化加剧 使系统性概述衰老问题对制定健康老龄化策略愈发重要[5] - 非人灵长类动物可在与人类相关的时长范围内观察衰老长期影响 增强其实用性[5] - 特定DNA甲基化模式等突破性发现 可预测人类健康结局并指示衰老新表型[6] 生物标志物研究框架 - 综述整合细胞衰老、组织退化和全身衰老的多维生物标志物 建立层级交叉评估框架[13] - 通过分析不同生物学背景和尺度下的代表性标志物 讨论衰老相关生理变化的变异性和保守性[13] - 框架有助于开发辅助诊断年龄相关疾病的策略 并为干预措施提供基础[7][13] 研究挑战与方向 - 衰老复杂性和异质性导致单一生物标志物难以全面捕捉衰老所有方面[7] - 当前研究分散性阻碍生物标志物在衰老研究和长寿医学中的潜力发挥[7] - 需通过系统综述促进对衰老更细致理解 并批判性评估未来战略方向[7][13]