撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 在 结直肠癌 周围的正常癌旁组织中， 结肠上皮细胞 （CEC） 是最丰富的细胞成分之一，然而，其与肿瘤细胞之间的相互作用，目前仍知之甚少。 2025 年 12 月 3 日，复旦大学附属肿瘤医院 赵森林 医师、 上海交通大学医学院附属第一人民医院 严东旺 教授、复旦大学附属肿瘤医院 李大卫 主任医师作为 共同通讯作者 （管 冰杰 、周满堂 、谢博文 、戴卫星 、张静 、 密玉帅 为本文共同第一作者） ，在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为： Peritumoral colonic epithelial cell-derived GDF15 sustains colorectal cancer via regulation of glycolysis and histone lactylation 的研究论文。 该研究发现， 癌旁结直肠上皮细胞 高表达 GDF15 以获得 衰老表型 ，通过调控 糖酵解和组蛋白乳酸化修饰， 重塑肠道 促癌生态位 （ pro-carcinogenic niche ） ，维持结直肠癌。 在这项最新研究中，研究团队发现，癌 ...

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）内的常驻免疫细胞，在先天免疫防御、神经发育、组织稳态维持和神 经疾病调控中发挥关键作用。基因突变会破坏这些功能，使小胶质细胞由健康状态转变为致病状态，从而 诱发或加速多类神经退行性病变。如何从根源上恢复其正常功能，成为神经免疫学与神经退行性疾病领域 的核心科学问题之一。 2020 年，复旦大学 彭勃 团队在 Cell Reports 期刊发表论文 【1】 ， 首次在小鼠模型中实现了高效小胶质 细胞替换 ，并提出以基因正常的小胶质细胞替换突变细胞，从而治疗由病理性小胶质细胞引起或加速的中 枢神经系统疾病。 这一概念进一步发展为小胶质细胞替换治疗策略—— MISTER （microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement） 。 2025 年 12 月 4 日， 彭勃 / 饶艳霞 团队在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为： A New Paradigm for CNS Disease: The Evolution of Microglia Rep ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 近日，来自中国农业大学的一项新研究登上了 Cell Press 官网头条。 该研究以： The Great Wall of China harbors a diverse and protective biocrust microbiome （ 中国长城 蕴育 着一个多样性且具有保护作用的生物结皮微生 物群落 ） 为题，于 2025 年 12 月 3 日，在线发表于 Cell 子刊 Current Biology 上，中国农业大学/ 水土保持与荒漠化整治全国重点实验室 肖波 教授为论文通 讯作者， 曹尤淞 为论文第一作者。 中国长城 （ The Great Wall ） 作为人类历史上最具标志性的遗产地之一，其表面大部分被一层活的生命体表层覆盖。与裸露墙面相比，这片"活体皮肤"可能蕴 藏着独特的微生物群落。然而，该微生物群落的结构与功能至今仍属未知领域，这阻碍了我们理解其对长城长期保护所产生的影响。 在这项最新研究中，研究团队对沿长城 600 公里区段 （横跨干旱与半干旱气候带） 的六个采样点展开调查，这些区段呈现 生物结皮 （ biocrust ） 与裸露墙面 交错覆 ...

文章核心观点 - 复旦大学团队开发了一种名为OncoLRC的新型单组分脂质-mRNA复合物递送系统 该系统能够高效、选择性地将mRNA疫苗递送至脾脏抗原呈递细胞 并激活强大的抗肿瘤免疫反应 为下一代mRNA癌症疫苗的开发提供了潜力巨大的全新平台 [2][3][11] mRNA癌症疫苗的技术背景与挑战 - mRNA疫苗在预防COVID-19方面取得成功 推动了其在癌症治疗领域的发展 成为激发特异性抗肿瘤免疫反应的有前景策略 [2] - 成功的关键在于将编码抗原的mRNA有效递送至淋巴器官中的抗原呈递细胞 以激发强大的细胞和体液免疫 但这仍面临重大挑战 [2] - 目前最先进的脂质纳米颗粒递送系统存在显著局限性 即全身给药后易在肝脏中积聚 而非靶向脾脏 [4] - 传统的LNP是由四种成分组成的复杂配方 配方复杂是其另一个问题 [4] OncoLRC递送系统的技术突破 - OncoLRC是一种经过理性设计的、脾脏趋向性的单组分脂质-mRNA复合物 突破了传统LNP组分复杂和肝脏累积的局限 [3][4][11] - 该系统以二甲胺类脂分子H2T7为核心候选成分 并通过“四步优化法”逐步简化制剂 [5] - OncoLRC实现了近乎专一的脾脏靶向mRNA递送 效果优于传统四组分LNP配方 静脉注射后 mRNA几乎完全在脾脏抗原呈递细胞中表达 [6] - 其脾脏递送机制主要通过巨胞饮作用介导 [9] - 该系统的脂质与mRNA重量比为1.5:1 远低于标准LNP典型的10:1比例 [8] OncoLRC系统的临床前效果 - 使用OncoLRC递送卵清蛋白mRNA 可促进树突状细胞的成熟和活化 从而引发强烈的抗原特异性免疫反应 [8] - OncoLRC还能增强内源性细胞因子（如IL-12）的分泌 进一步刺激T细胞的活化和细胞毒性活性 [9] - 在B16F10-OVA冷肿瘤模型中 OncoLRC表现出强大的预防性抗肿瘤功效 [9] - 当OncoLRC与免疫检查点阻断疗法联合使用时 能产生显著的协同效应 从而有效抑制肿瘤生长 [9]

文章核心观点 - 一项发表于《细胞》杂志的最新研究，通过将胸腺发育关键蛋白pTα的1A结构域整合至CAR结构中，创造出新型CAR-T细胞，该细胞通过持续激活YBX1增强mRNA翻译，从而显著提升了细胞增殖、细胞因子分泌、持久性及抗肿瘤能力，尤其在实体瘤模型中展现出强大效果，为攻克实体瘤及开发下一代CAR-T疗法提供了全新思路 [2][3][25] 研究背景与意义 - CAR-T疗法在血液瘤中成功，但对占癌症90%以上的实体瘤疗效有限，主要受肿瘤微环境抑制和T细胞耗竭两大难题制约 [8] - 该研究灵感来源于T细胞在胸腺发育中经历“β-选择”时，pre-TCR激活引发的剧烈“增殖风暴”，可使胸腺细胞扩增上百倍 [10] - 研究由CAR-T疗法先驱Michel Sadelain教授团队完成，其此前在引入CD28共刺激域、证实CD19靶点等方面有开创性贡献 [6] 技术创新与机制 - 技术核心是将pre-TCR中pTα链的关键“1A结构域”插入到第二代CAR（19-28z）的CD28与CD3ζ信号域之间，构建出新型CAR结构“19-28z-1A” [12][13] - 作用机制在于，1A结构域能在抗原刺激下更持久地激活关键蛋白YBX1的磷酸化，YBX1作为mRNA翻译的“主调控因子”，从而全局性增强蛋白质合成，包括IL-2、IFN-γ等重要细胞因子 [16] - 敲除YBX1基因后，1A结构域带来的所有优势消失，证实YBX1是其发挥功能的关键 [18] 临床前研究效果 - 在体外，19-28z-1A CAR-T细胞在反复肿瘤刺激下，展现出更强的扩增能力和细胞因子分泌水平，且优势随刺激次数增加而扩大 [14] - 在白血病小鼠模型中，19-28z-1A CAR-T细胞能更有效清除肿瘤，提高小鼠存活率，且在体内存活更久、数量更多，耗竭标志物（如PD-1、LAG-3）表达更少 [14] - 在实体瘤模型中，将靶点换为实体瘤相关靶点CD70构建的“70-28z-1A” CAR-T细胞，在肾细胞癌和恶性胶质母细胞瘤模型中均能有效控制或清除肿瘤，而传统CAR-T在胶质母细胞瘤模型中几乎无效 [20] 技术组合与前景 - 将1A结构域与旨在降低耗竭的“1XX CAR”设计相结合，构建的“1XX-1A” CAR结构表现出当前最强的抗肿瘤效果，展示了技术联用的潜力 [23] - 该研究开辟了通过调控mRNA翻译来重编程CAR-T细胞状态的新维度，不同于以往聚焦转录或表观遗传的优化路径 [25] - 初步安全性研究显示，1A CAR-T细胞的激活依赖抗原，在无肿瘤小鼠体内会正常清除，未发现自主增殖等安全隐患 [27]

研究背景与临床挑战 - HR阳性/HER2阴性乳腺癌是最常见的亚型，约占所有病例的三分之二[3] - 晚期患者一线标准方案为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，无进展生存期可延长至2-2.5年[3] - 患者对CDK4/6抑制剂耐药后，后续治疗选择有限，中位无进展生存期通常不足6个月[3] AI辅助的分子分型创新 - 研究团队利用人工智能辅助的分子分型，将HR阳性/HER2阴性乳腺癌精准划分为四个新亚型：SNF1、SNF2、SNF3、SNF4[4] - 传统基于基因表达的分型难以全面反映肿瘤异质性[8] - 新分型基于整合基因组、蛋白组等多组学数据，并利用相似性网络融合算法[8] - 开发了AI模型，仅通过分析常规H&E染色病理切片即可准确预测SNF亚型，避免了昂贵复杂的多组学检测，使临床大规模应用成为可能[11] 新亚型特征 - SNF1为经典管腔型，对内分泌治疗相对敏感，但晚期患者肿瘤负荷高[8] - SNF2为免疫活化型，肿瘤内部免疫细胞浸润较多，呈现“免疫热肿瘤”特征[9] - SNF3为增殖型，细胞增殖活跃，DNA损伤修复功能存在缺陷[10] - SNF4为RTK驱动型，受体酪氨酸激酶信号通路活跃，预后较差[11] LINUX平台试验设计 - 为验证基于SNF分型的精准治疗策略，研究团队设计了多中心、随机对照的II期LINUX平台试验[13] - 试验入组了105名对CDK4/6抑制剂治疗耐药的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者[13] - 核心流程：对患者肿瘤样本进行AI分析确定SNF亚型，再将每个亚型患者随机分为精准治疗组与标准治疗组[13] 精准治疗方案 - SNF1亚型：依维莫司联合内分泌治疗[14] - SNF2亚型：卡瑞利珠单抗联合法米替尼及化疗[14] - SNF3亚型：氟唑帕利联合化疗[14] - SNF4亚型：阿帕替尼联合化疗[14] 试验成果与疗效数据 - 主要终点客观缓解率对比显示，精准治疗组在多个亚型中优于对照组[17] - SNF1亚型：精准治疗组ORR为10%，对照组为0%[17] - SNF2亚型：精准治疗组ORR为65%，对照组为30%[17] - SNF3亚型：精准治疗组ORR为40%，对照组为30%[17] - SNF4亚型：精准治疗组ORR为70%，对照组为20%[17] - 对于SNF2和SNF4亚型，统计分析显示精准治疗方案有效的概率分别高达86.7%和97.6%[19] - 精准治疗显著延长了SNF2和SNF4患者的无进展生存期[19] - SNF2亚型中位PFS达8.1个月，相比标准治疗组的4.3个月，疾病进展风险降低约60%-66%[19] - SNF4亚型中位PFS达7.0个月，相比标准治疗组的3.4个月，疾病进展风险降低约60%-66%[19] - 安全性方面，精准治疗组与标准化疗组的3-4级治疗相关不良事件发生率相同，均为37%[19] 研究意义与展望 - 验证了利用低成本、可及的病理切片和AI技术实现临床精准分型与治疗指导的完全可行性[21] - LINUX作为平台试验，可持续纳入新治疗方案进行测试，高效为不同亚型患者寻找最佳疗法[21] - 研究结果为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌后线治疗提供了强有力的新证据[22] - 成功识别出SNF2这一“免疫热肿瘤”类型，并通过免疫联合抗血管和化疗的三药方案大幅提高疗效，打破了HR阳性乳腺癌传统上“免疫冷肿瘤”的治疗僵局[22] - 研究描绘了通过AI为患者精准匹配个体化治疗方案，实现“一人一策”精准医疗的未来图景[24]

钙钛矿光伏技术商业化突破 - 研究团队开发了一种基于γ-戊内酯/2-甲基四氢呋喃/二甲基亚砜的三组分绿色溶剂体系，以替代具有毒性的N,N-二甲基甲酰胺等溶剂，为商业化生产开辟了环境友好型路径[3][6] - 通过添加表面活性剂优化离子配位与蒸发动力学，在环境空气条件下实现了缺陷最小化的大面积钙钛矿薄膜规模化制备[3] 技术成果与性能认证 - 利用新技术成功制备出面积为7200平方厘米的稳定钙钛矿光伏组件[3] - 该大面积组件的总面积稳态功率转换效率经美国国家可再生能源实验室认证高达17.2%[3] - 该组件通过了全部IEC 61215可靠性标准测试，并获得莱茵TÜV认证[3] 相关前沿研究进展 - 同一主要团队此前在《自然》期刊发表研究，开发了具有偶极钝化的全钙钛矿叠层太阳能电池，其功率转换效率达到了创纪录的30.6%[7]

全球热门征稿 - 主题一：纳米医学在代谢性疾病中的应用，探索基于纳米技术的创新诊断与治疗方法，重点是利用纳米材料和设备改善药物递送、提高诊断精度并提供靶向治疗干预，相关研究包括新型纳米载体、纳米级诊断平台、智能生物材料及诊疗一体化系统 [4] - 主题一截稿日期为2026年3月31日，所属期刊为 *Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology* [5] - 主题二：干细胞与3D细胞模型作为未来再生医学的基石，结合组织工程、体外3D模型、纳米技术与再生医学新应用，正在改变生物医学研究的目标 [7] - 主题二截稿日期为2026年5月31日，所属期刊为 *Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology* [7] 精选高影响力期刊 - **Amyloid**：影响因子7.4，分区Q1，CiteScore 10.1，最佳分区Q1，是国际淀粉样变性学会官方期刊，发表淀粉样蛋白及系统性和局限性淀粉样变性的基础与临床研究，关注病因、流行病学、遗传学、发病机制、诊断、治疗和预后 [11] - **Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry**：影响因子5.4，分区Q1，CiteScore 11.2，最佳分区Q1，专注发表药物和抗癌剂开发中酶抑制剂、抑制过程及激动剂/拮抗剂-受体相互作用的研究 [15] - **Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology**：影响因子4.5，分区Q1，CiteScore 8.8，最佳分区Q1，是一本跨学科期刊，发表人工细胞、纳米医学及健康相关生物技术融合的高质量研究，着重于变革性技术、新概念及创新实验方法 [20] - **Journal of Receptors and Signal Transduction**：影响因子2.3，分区Q3，CiteScore 7.2，最佳分区Q2，发表关于生物受体及配体相关信号转导途径的最新实验与临床研究，涉及从神经递质到多肽、类固醇、生长因子、细胞因子和药物等领域 [24]

文章核心观点 - 法国Neovacs公司等机构的研究团队开发了一种名为IgE-K的靶向人类免疫球蛋白E（hIgE）的疫苗，该疫苗在临床前研究中成功诱导了人源化小鼠对过敏性休克的长期保护作用，保护时间长达一年，且未引发明显副作用，表明其可能成为一种经济有效的预防过敏反应的长期策略[3][4][11][13] 过敏性疾病市场与现有疗法 - 免疫球蛋白E（IgE）是哮喘、食物过敏等影响全球约三分之一人口的过敏性疾病的核心[2] - 奥马珠单抗是一种已获FDA批准的抗IgE单克隆抗体，用于治疗中重度过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹和食物过敏，是首个获批治疗食物过敏的生物疗法[2] - 现有抗IgE单克隆抗体疗法成本高昂且需要频繁输注（如每两周注射一次），导致其使用仅限于少数症状最严重的患者[3] 新型IgE疫苗的技术原理与优势 - 研究团队开发了名为IgE-kinoid（IgE-K）的结合疫苗，其原理是将经过基因工程改造、被永久锁定在“闭合构象”的IgE Cε3-Cε4片段，与成熟的白喉毒素载体蛋白CRM197偶联，以诱导产生靶向自身抗原的中和抗体[8][9] - 该疫苗旨在诱导产生类似奥马珠单抗的抗体，通过将IgE锁定在闭合构象，阻断其与受体FcεRI的结合，从而抑制过敏反应[8] - 所使用的CRM197载体蛋白生产工艺成熟，成本远低于单克隆抗体[9] 临床前研究结果 - 在构建的易患严重过敏反应的双人源化（IgE/FcεRI）小鼠模型中，IgE-K疫苗接种诱导产生了长期的抗人IgE中和抗体，抗体亲和力与奥马珠单抗相似，且未检测到不良反应[11] - 接种疫苗后长达12个月（52周），仍能在小鼠血清中检测到较高水平的抗IgE抗体[11] - 在攻击试验中，未接种疫苗的9只人源化小鼠中有8只在接触过敏原后30分钟内死亡，而所有接种了IgE-K疫苗的小鼠仅表现出轻微过敏反应迹象，无一死亡[11] 未来发展计划 - 研究团队计划于2026年启动1期临床试验，首批目标适应症为严重食物过敏和慢性自发性荨麻疹[5]

铁死亡与GPX4机制新发现 - 铁死亡是一种于2012年发现的、铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征和分子机制与其他程序性死亡方式截然不同 [1] - 细胞中存在对抗铁死亡的途径，例如谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）所介导的通过谷胱甘肽特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡 [1] - 2025年12月4日，一项发表于《Cell》的研究探索了罕见病塞达加蒂安型脊柱干骺端发育不良（SSMD）中的GPX4基因突变，发现GPX4抑制铁死亡的关键不仅在于其“酶活性”，更在于其“在细胞膜上的正确定位” [2] GPX4 R152H突变的作用机制 - 研究聚焦于导致人类早发性神经退行性疾病SSMD的GPX4基因突变——GPX4 R152H [5] - GPX4中的一个鳍环样结构将其锚定在细胞膜上，使其能沿着细胞表面滑动并迅速清除脂质过氧化物 [5] - GPX4 R152H突变使鳍环样结构塌陷，虽不显著影响GPX4的酶活性，但会破坏GPX4锚定在细胞膜上的能力，导致其无法有效发挥神经保护功能 [2][5] - 该研究首次提供了分子证据，表明铁死亡可直接驱动人类大脑中的神经退行性病变 [2] 铁死亡在神经退行性疾病中的核心作用 - 神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的特点是神经元逐渐丢失，但神经元死亡的上游通路机制尚不清楚，是开发有效疗法的主要障碍 [4] - 在小鼠模型中，敲除Gpx4基因或特异性表达人类GPX4 R152H突变基因，都成功引发了大脑皮层和小脑的神经元死亡和神经炎症，模拟了人类SSMD疾病的病理过程 [7] - 利用人类SSMD患者来源的iPSC培育出的皮质神经元和前脑类器官，同样表现出对铁死亡的易感性升高，且铁死亡抑制剂可以有效保护这些细胞 [7] - 在GPX4功能缺失的小鼠大脑中，观察到许多与阿尔茨海默病患者中极为相似的蛋白质表达失调模式，表明铁死亡很可能在阿尔茨海默病等更常见的痴呆症中发挥作用 [7] - 这些发现确立了铁死亡是神经退行性病变（包括阿尔茨海默病）的关键驱动因素 [7] 研究的核心发现与意义 - 研究核心发现包括：GPX4中鳍环样结构将其锚定在细胞膜上以阻止铁死亡；GPX4 R152H突变使该结构塌陷，损害其神经元保护功能；患者来源的神经元和类器官表现出铁死亡驱动的神经退行；小鼠模型证实GPX4功能缺失与阿尔茨海默病样特征有关 [8] - 该研究深化了对GPX4作用机制的理解，明确了其“膜定位”与“酶活性”同等重要 [10] - 研究通过从基因突变到动物模型、再到人类细胞模型的完整证据链，证明了铁死亡足以导致神经退行性变，并揭示了抑制铁死亡具有神经保护作用 [10] - 这项研究为开发针对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的疗法提供了强有力的理论依据和新方向 [10]