肿瘤免疫治疗发展历程 - 肿瘤免疫治疗起源于19世纪威廉·科利使用“科利毒素”的早期尝试，并在20世纪中期“免疫监视”理论及后续细胞因子疗法（如IL-2、IFN-α）的推动下拉开现代免疫治疗序幕 [2] - 21世纪迎来革命性突破：2011年首个免疫检查点抑制剂Ipilimumab（靶向CTLA-4）获批，随后靶向PD-1通路的抑制剂显示出显著疗效，相关科学家于2018年获诺贝尔奖，CAR-T细胞疗法也在血液肿瘤领域取得重大成功 [3] 当前免疫治疗的挑战与新方向 - 临床应用中，大量患者对现有免疫检查点抑制剂治疗无应答 [4] - 靶向先天免疫系统（如使用TLR激动剂、STING激动剂）被认为是提升疗效的关键方向，但其在临床研究中尚未取得理想结果，新突破性靶点亟待探索 [4] ALPK1靶点的发现与验证 - 邵峰实验室于2018年揭示ALPK1可识别细菌代谢产物ADP-Heptose（ADP-Hep），并激活ALPK1–TIFA–NF-κB通路，驱动促炎因子产生 [5] - 2025年12月10日，邵峰实验室在《自然》杂志发表研究，首次阐明ALPK1激动剂作为新型癌症免疫疗法的巨大潜力 [5][6] - 动物实验表明，瘤内注射天然激动剂ADP-Hep能在多种小鼠肿瘤模型（B16F10-OVA黑色素瘤、MC38结肠癌、Hepa1-6肝癌等）中有效抑制肿瘤生长，且该效果在ALPK1基因敲除小鼠中完全消失，证明其依赖于ALPK1 [7] - 携带ALPK1功能获得突变（T237M）的小鼠，即使未用药，其肿瘤生长速度也显著低于野生型对照，提供了遗传学证据 [7] 新型ALPK1激动剂UDSP-Hep的优化与特性 - 为解决天然ADP-Hep在血清中稳定性不佳的问题，通过药物化学优化合成了衍生物UDSP-Heptose（UDSP-Hep） [8] - UDSP-Hep激活ALPK1的半数有效浓度（EC50）低至0.0423 μM，比天然ADP-Hep强约50倍，且在体内外均展示出良好的稳定性和更强生物学活性 [8] UDSP-Hep的临床前疗效 - 在多种皮下及原位小鼠肿瘤模型中，低剂量UDSP-Hep即可引起肿瘤生长抑制或清除，并在ALPK1人源化小鼠模型中有效，提示临床转化潜力 [11] - UDSP-Hep能诱导产生持久且具有保护性的免疫记忆：在Hepa1-6肝癌模型中，治愈后365天再次接种肿瘤细胞的小鼠能完全抵抗肿瘤生长 [11] - UDSP-Hep展现出显著的“远端效应”，即注射一个病灶可引发全身性抗肿瘤免疫，抑制远处未注射的肿瘤 [11] UDSP-Hep与现有疗物的协同作用 - UDSP-Hep与免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4或抗PD-1抗体）联用显示出强大协同疗效 [12] - 在MC38结肠癌模型中，联用组疗效远超单药，近70%的小鼠获得长期生存 [12] - 在对免疫检查点抑制剂不敏感的“冷肿瘤”B16F10黑色瘤模型中，UDSP-Hep与抗PD-1或抗CTLA-4抗体联用产生了显著的肿瘤抑制，提示其有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤” [12] UDSP-Hep的作用机制 - UDSP-Hep的抗肿瘤效果依赖于CD8 T细胞、经典1型树突状细胞（cDC1）、巨噬细胞以及趋化因子CXCL10和CCL2，且造血细胞的ALPK1是必需的 [12] - UDSP-Hep能够增强cDC1对肿瘤特异性CD8 T细胞的交叉提呈和活化，上调cDC1表面共刺激分子（CD80、CD86、CD40）表达 [13] - UDSP-Hep治疗使肿瘤微环境向促炎抗肿瘤状态转变，降低终末耗竭（Ttex）CD8 T细胞比例，增加祖细胞样耗竭（Tpex）CD8 T细胞比例，提示肿瘤浸润CD8 T细胞能产生更强更持续的效果 [13] ALPK1激动剂的差异化优势 - **表达谱更广**：ALPK1及TIFA在免疫及非免疫细胞（包括肿瘤细胞）中广泛表达，而TLR7/8/9仅表达于造血/淋巴样细胞，STING在非免疫细胞中表达相对较低 [14] - **安全性特征更优**：在PBMC中，UDSP-Hep诱导潜在毒性因子IL-6和TNF-α的能力显著低于TLR7和STING激动剂，且诱导CXCL10时表现出正常的剂量效应，而TLR7和STING激动剂在剂量达到峰值后效应下降 [15] - **直接增强肿瘤抗原呈递**：UDSP-Hep能直接作用于B16F10-OVA肿瘤细胞，与IFNγ协同增强肿瘤细胞MHC I类分子的抗原呈递，而STING激动剂ADU-S100无此效果 [15] - **不引起T细胞死亡**：UDSP-Hep在有效激活T细胞的同时，不引起明显的T细胞凋亡，而STING激动剂会直接导致T细胞死亡 [15] - **联合治疗潜力**：UDSP-Hep和STING激动剂或TLR7/8激动剂联用能展现更强抗肿瘤作用，且相较于STING激动剂，UDSP-Hep能诱导更高比例的肿瘤特异性记忆CD8 T细胞产生 [15] 行业转化与临床进展 - 研究为癌症免疫治疗提供了全新方向，并为ALPK1激动剂的未来临床转化奠定基础 [16] - 邵峰院士创立的炎明生物（Pyrotech）公司，其自主研发的ALPK1激动剂PTT-936已于2024年在美国进入1b期临床研究，并于今年获得中国药监局批准作为1类新药在中国开展临床研究 [16]