背景介绍 ： 近年来， t au 蛋白 因其在神经退行性疾病机制中的 核心 作用 ，以及作为治疗靶点的巨大潜力， 已然成为研究热点 。 作为中枢神经系统中关键的微管相关蛋白 ， tau 蛋白对维持神经元结构稳定与轴突运输功能至关重要。然而，当 tau 蛋白发生异常翻译后修饰 （例如过度磷酸化） 时，会脱离微管并聚集形成 神经原纤维缠结 （NFT） ——而这正 是 阿尔茨海默病 （AD） 等多种神经退行性疾病的标志性病理特征 之一 。 深入 解析 t au 蛋白的致病机制、探索 t au 蛋白相关 生物标志物以及靶向 tau 蛋白的 治疗策略，不仅意义重大，更拥 有广阔前景，为基础研究与临床试验提供了 新思路 。 tau 的结构·修饰·致病：从基础功能到神经退行性疾病的诊断与治疗突破 本次义翘讲堂， 义翘神州 联合 生物世界 ，推出线上讲座—— tau 的结构·修饰·致病：从基础功能到神经退行性疾病 的诊断与治疗突破 ，该讲座将全方位聚焦 t au 蛋白，串联 并解构 其 "双面角色"—— 从神经元的"守护者"到神经退 行性疾病的"关键推手"。 本次讲座特邀 Sino Biological US Inc. （义 ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 阿尔茨海默病 （AD） 的特征在于患者大脑中存在 β-淀粉样蛋白 （Aβ） 斑块 和 tau 蛋白神经原纤维缠结 （NFT） ，但与阿尔茨海默病相关认知障碍最密切相 关的却是 tau 蛋白病理的负担、空间范围和区域特异性。 近期证据表明，可溶性 tau 蛋白 （而非缠结） 与阿尔茨海默病患者的临床进展速度关联最为紧密。同样，在小鼠模型中，抑制可溶性 tau 蛋白的干预措施已被 证明能够恢复大脑神经网络和记忆功能，这表明可溶性 tau 蛋白会主动损害对学习和记忆至关重要的神经元功能。然而，这种损害的潜在机制仍不清楚。 近日，伦敦大学学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： Alzheimer's disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons 的研究论文。 该研究发现 ， 阿尔茨海默病患者来源的 高分子量 tau 蛋白 ，会损害海马体神经元的爆发式放电，从而 揭示了阿尔茨海默病中 tau 蛋白依赖性认知衰退的细胞 机制，提示 ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 阿尔茨海默病 （Alzheimer's disease，AD） ，俗称" 老年痴呆症 "， 是最常见的神经退行性疾病，患者 会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个 人、家庭乃至社会的发展。然而，阿尔茨海默病的药物研发却一直伴随着失败，包括辉瑞、强生、罗氏在 内的国际制药巨头投入了百亿美元资金研发，但鲜有成功。 阿尔茨海默病 与两种蛋白在大脑中的异常聚集密切相关 —— tau 蛋白 和 β-淀粉样蛋白 （A β ） 。其 中， A β 蛋白 聚集体在神经元之间形成，而 tau 蛋白缠结主要在 神经元内部形成，相比 A β 蛋白， tau 蛋白的异常聚集 与阿尔茨海默病的认知症状及严重程度之间的关联更强。 因此，减少阿尔茨海默病患者大脑中 tau 蛋白形成的 神经原纤维缠结 （NFT） ，可能 是阻止该疾病进展 的一种潜在策略。然而，这些 纤维 极其稳定，目前还没有能够在大脑中实现有效降解的药物或方法。 近日，加州大学洛杉矶分校 侯珂 博士作为第一作者兼共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了 题为： Ho ...

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 代谢紊乱 与 认知能力下降 风险增加密切相关，西式 高脂肪饮食 （HFD） 已成为关键诱因。然而，其潜在的细胞和分子机制，目前仍不清楚。 2025 年 9 月 11 日，北卡罗来纳大学医学院 宋娟 团队在 Cell 子刊 Neuron 上发表了题为： Targeting glucose-inhibited hippocampal CCK interneurons prevents cognitive impairment in diet-induced obesity 的研究论文。 该研究证实， 短期高脂饮食 （stHFD） ，就会通过诱导大脑海马体齿状回 胆囊收缩素表达中间神经元 （CCK-IN） 的过度活跃， 从而破坏记忆处理。而靶向抑 制该神经元， 可预防饮食诱导肥胖所致认知障碍。 在这项新研究中，研究团队证明，仅仅 5 天的 短期高脂饮食 （stHFD） ，就会通过诱导大脑海马体齿状回 胆囊收缩素表达中间神经元 （CCK-IN） 的过度活 跃，从而破坏记忆处理。 研究团队发现， 齿状回 CCK-IN 神经元是葡萄糖抑制型神经元，在 短期高脂饮食 （stHFD） ...

行业背景与ADC药物现状 - 癌症是全球主要致死病因 传统疗法难以遏制死亡人数上升趋势 推动新型靶向疗法需求[2] - 抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体通过连接子与化疗药物偶联 已获FDA批准十余种药物 数百种处于临床前/临床开发阶段[2] - ADC药物通过抗体靶向递送化疗药物至肿瘤细胞 降低静脉注射化疗副作用 但药抗比仅2-8（即单个抗体最多连接8个药物分子） 限制强效药物选择范围[2][6] 新技术突破——ABC平台 - MIT团队开发抗体-瓶刷前药偶联物（ABC） 通过模块化合成实现高药抗体比 可搭载低效化疗药物 动物模型表现优于传统ADC[3] - 采用瓶刷状纳米颗粒结构 聚合物主链侧链连接数十至数百个前药分子 支持多药物比例定制[6] - 通过点击化学将1-3个瓶刷聚合物连接至靶向抗体 前药通过可裂解连接子附着 使单个抗体携带数百个前药分子 药抗比提升两个数量级[8][9] 技术优势与应用潜力 - ABC平台支持阿霉素、紫杉醇等低效药物及PROTAC蛋白降解剂 增强药物可定制性与组合多样性[9][11] - 在乳腺癌/卵巢癌小鼠模型中 ABC使用剂量为传统小分子药物1% 仍能消除肿瘤且效果显著优于未靶向前药[13][14] - 表现优于已获批ADC药物T-DXd（德鲁替康）和TDM-1（美坦新） 具备联合不同机制化疗药物及替换抗EGFR等抗体的扩展潜力[14] 行业影响与发展方向 - 现有超过100种已获批单克隆抗体 理论上均可与抗癌药物结合形成新靶向药物 大幅扩展癌症治疗武器库[14] - 研究团队计划探索不同作用机制药物组合以增强疗效 同时拓展抗体类型适配多种肿瘤靶点[14]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 早期癌症检测对于降低癌症患者死亡率至关重要。循环 细胞外囊泡 （EV） 具有诊断潜力，但可靠的肿瘤特异性生物标志物和具体检测方法仍难以捉摸。 近日，南京大学生命科学学院 王延博 教授、南京联笃生物 张硕 博士等在 Cell 子刊 Cell Reports 上发表了题为： Phosphatidylserine-positive extracellular vesicles for detecting multiple operable cancers 的研究论文 。 该研究发现， 磷脂酰丝氨酸 （ Phosphatidylserine， PS） 可作为一种 肿瘤特异性细胞外囊泡标志物 ，在此基础上，研究团队开发了一种名为 " PSEV- MultiCancer "的血液活检方法 ，通过检测血液中 PS 阳性细胞外囊泡 （PS + EV） ，可实现对多达 12 种癌症类型的高灵敏度、高特异性诊断，从而为多种早期 可手术癌症带来低成本、非侵入性检测手段。 大多数癌症在晚期才被确诊，这极大地限制了治疗选择和治愈的可能性。尽管癌症治疗手段有所进步，但一旦肿瘤发生了转移，治愈往往遥 ...

微塑料/纳米塑料（MNP）在人体内的存在与分布 - 研究证实微塑料/纳米塑料（MNP）存在于人类肝脏、肾脏和大脑中，且大脑中的MNP浓度高于肝脏和肾脏 [2] - MNP浓度随时间推移而增加，痴呆症患者大脑中的MNP浓度显著高于非痴呆症人群 [2] - 空气是MNP进入植物的主要途径，通过植物叶片最终进入人类食物链 [2] 微塑料/纳米塑料（MNP）的健康影响研究现状 - MNP可穿过人体肺部和肠道细胞屏障进入血液循环，并到达生殖器官、胎盘和大脑等组织 [3] - 早期临床研究表明MNP可能与免疫调控、生殖影响和心血管影响等不良健康结果相关 [3] - 当前研究存在患者数量少和MNP暴露评估不充分的问题，阻碍了充分的风险评估 [4] - 动物和细胞分析结果支持初步临床发现，但需更可靠的人体研究和方法改进 [4] 微塑料/纳米塑料（MNP）的研究进展与全球关注 - 微塑料定义为1微米至5毫米的塑料颗粒，纳米塑料定义为小于1微米的塑料颗粒 [6] - 过去5年相关研究论文数量呈指数级增长，WHO 2022年报告汇总了饮食和吸入暴露情况及健康影响 [6] - 联合国第5/14号决议旨在终结塑料污染，欧盟2030年指令将减少一次性塑料制品使用 [6] 微塑料/纳米塑料（MNP）暴露评估与研究方法挑战 - MNP性质受塑料类型、大小、形状及纳米颗粒蛋白质晕等因素影响，对分析方法和工具要求高 [3] - 人体暴露研究和体外研究的质量评估显示多数研究存在方法学缺陷（QA/QC评分结果） [11][13] - 需改进暴露评估和效应评估方法，并通过国际跨学科合作实现可靠的人类风险评估 [13] 微塑料/纳米塑料（MNP）的历史背景与环境积累 - 塑料消费品自20世纪50年代问世，塑料垃圾分解导致全球陆地和海洋中MNP积累 [5] - 2021年首次在人类胎盘、肺部和血液中检测到塑料颗粒 [5] - 塑料在个人护理产品和农业中的应用增加了暴露途径 [5]

个性化定制CRISPR基因编辑疗法 - 开发个性化定制CRISPR基因编辑疗法 实现为单个病人定制基因编辑疗法 成功治疗氨甲酰磷酸合成酶-1缺乏症婴儿 耗时6个月开发脂质纳米颗粒递送碱基编辑疗法 在猴子体内验证安全性和有效性 修复致病基因突变并带来显著临床改善 [2] 多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS）研究 - MSMDS是一种罕见血管疾病 导致儿童中风、主动脉夹层甚至死亡 最常见病因是ACTA2基因点突变 具体为ACTA2 R179H突变 即第六号外显子G to A单碱基突变 导致蛋白第179位精氨酸替换为组氨酸 [7] - 研究开发个性化定制CRISPR-Cas9碱基编辑器 成功治疗MSMDS小鼠模型 研究结果发表于Nature Biomedical Engineering [3][4] 碱基编辑技术突破 - 常规SpCas9酶腺嘌呤碱基编辑器存在旁观者编辑问题 导致治疗无效 研究团队筛选工程化SpCas9-VRQR酶 构建高精度A to G编辑碱基编辑器 消除旁观者效应 [9] - 使用平滑肌趋向性腺相关病毒载体递送定制碱基编辑器 显著延长MSMDS小鼠寿命 挽救血管、主动脉和大脑表型 [10] 临床进展与监管认可 - 该疗法获得美国FDA罕见病药物资格认定 包括孤儿药资格认定 计划进行更多毒理学研究 预计2027年启动首次人体试验 [13]

研究背景与问题 - 营养不良是全球5岁以下儿童死亡的主要原因，影响近1.5亿儿童发育迟缓，东南亚和撒哈拉以南非洲地区问题最突出，马拉维发育迟缓率高达37% [3] - 生命最初1000天内营养不良导致不可逆的长期认知损害、学业成绩不佳和经济劣势 [3] - 肠道微生物功能失调是发育迟缓的重要因素，但传统研究方法分辨率不足难以确定具体微生物作用 [3] 研究方法与技术突破 - 研究利用长读长宏基因组测序技术，无需微生物培养直接分析样本全部基因组物质，构建高质量儿童微生物基因组数据库 [4] - 该技术提供菌株级微生物信息，分辨率是传统方法的50倍，PacBio测序技术产生的组装结果最准确且成本效益最高 [8][9] - 从47个样本生成986个微生物的完整或近乎完整基因组（839个为环状闭合高质量基因组），应用于210个样本扩展集 [9] 核心研究发现 - 肠道微生物组稳定性与儿童线性生长（身高）密切相关，微生物基因组稳定的儿童生长状况优于不稳定的儿童 [4][8] - 通过泛基因组分析和微生物全基因组关联研究（mGWAS）发现与营养不良相关的特定微生物基因特征 [4] - 机器学习识别出与线性生长相关的微生物物种，基因组不稳定性与年龄别身高Z评分（LAZ）下降相关 [9] 应用与影响 - 该技术可在资源有限地区应用，研究流程适合偏远地区实验室使用，有助于实时了解大流行病监测、抗生素耐药性和传染病情况 [11] - 为微生物组关联研究确立新标准，拓展基因组学研究范围，助力农业生产力、环境监测和生物多样性保护 [11] - 基于花生酱的治疗性食品已成为全球治疗严重急性营养不良的标准疗法，拯救成千上万人生命 [6] 研究团队与数据 - 研究由索尔克研究所、加州大学圣地亚哥分校、贝勒医学院、圣路易斯华盛顿大学等机构合作完成 [3] - 数据库包含马拉维8名幼儿11个月内采集的粪便样本中986种微生物的完整基因图谱 [7] - 研究对象为12-24个月幼儿，按年龄别身高Z评分（LAZ）变化分组评估生长发育状况 [8]

技术突破 - 研究团队提出新型超薄膜材料转移策略"液滴打印" 利用液滴实现脆弱薄膜在复杂基底上的无损贴附[3][4][6] - 液滴在薄膜与目标表面间形成润滑层 通过局部滑移动态释放应力 防止面内拉伸和应力集中[4][6] - 该技术使非延展性脆性薄膜能完整包裹微生物尺度微组织或光纤等精密表面[6] 实验成果 - 活体动物实验中成功将2微米厚硅基电子膜贴附到小鼠神经和大脑表面[4][6] - 形成保形神经电子接口 以高时空分辨率实现红外光调控体内神经[4][6] - 无需任何延展性工程改造即实现超薄膜与生物组织的精准贴合[6] 应用前景 - 解决薄膜贴附中的应力破坏难题 为柔性电子和脑机接口领域提供关键技术支撑[3][7] - 生物电子接口在健康监测 医疗诊疗和增强现实领域展现广阔应用前景[6] - 技术突破推动可穿戴电子 神经康复等前沿技术发展[3]