文章核心观点 - 哈佛大学研究团队在Cell发表的研究首次完整揭示了急性压力引发脱发的神经-免疫机制，发现急性压力通过交感神经过度激活直接导致毛囊过渡增殖细胞坏死，引发即时脱发，并通过释放的细胞碎片触发自身反应性T细胞的激活与扩增，为未来的自身免疫性脱发埋下隐患 [2][3][18] 压力与脱发的科学关联 - 科学界已确认压力与脱发存在关联，2021年哈佛大学等团队在Nature发表论文证实长期慢性压力会抑制毛囊干细胞激活，延长毛囊休止期，导致脱发 [2] - 常见的脱发类型如休止期脱发和斑秃（一种自身免疫疾病）都与压力密切相关，新冠大流行期间许多感染者报告的脱发现象也凸显了此关联 [6][7] - 科学家此前不清楚压力导致脱发的具体机制，特别是为何一次压力事件有时会导致长期脱发问题 [7] 急性压力导致即时脱发的机制 - 研究通过对小鼠模型施加急性压力（束缚应激或注射树脂毒素）发现，压力主要影响毛囊过渡增殖细胞，这些细胞是毛囊中快速分裂、负责毛发生长的主力军，而毛囊干细胞大多得以幸存 [9] - 单细胞RNA测序分析揭示，毛囊过渡增殖细胞依赖高效率的氧化磷酸化代谢途径，使其在压力状态下更易受能量代谢影响 [9] - 压力导致的脱发不依赖于肾上腺素或压力激素，而是与交感神经系统密切相关，交感神经在压力下释放过量的去甲肾上腺素 [9] - 过量的去甲肾上腺素通过作用于毛囊细胞上的β2-肾上腺素能受体，引发细胞内钙离子急剧升高，最终导致细胞死亡 [10] 压力引发的细胞坏死与炎症反应 - 压力导致的毛囊细胞死亡方式为坏死，表现为细胞膜破裂、内容物外泄，这与正常毛囊退化过程中的程序性细胞凋亡有显著不同 [12][13] - 坏死的细胞释放大量细胞内物质，被视为“危险信号”，吸引巨噬细胞等免疫细胞进行清除，并触发明显的炎症反应（包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的聚集） [13] - 压力后12小时内，皮肤中出现一类高度活化的炎性巨噬细胞，高表达MHC II类分子，抗原呈递能力增强，可能为后续自身免疫反应埋下伏笔 [13] 压力启动长期自身免疫反应的机制 - 坏死的毛囊细胞释放的细胞内物质包含多种自身抗原，在炎症环境中被树突状细胞（特别是cDC1亚型）摄取并迁移至淋巴结 [15] - 在淋巴结内，树突状细胞激活了能识别毛囊抗原的自身反应性CD8+ T细胞，将这些T细胞移植到免疫缺陷小鼠体内后，发现其能靶向攻击毛囊，尤其在额外炎症刺激下 [15] - 即使毛囊从初始压力中恢复并重新生长，这些被激活的T细胞仍然存在，当再次遇到炎症刺激时，会重新攻击毛囊，导致新一轮脱发 [15] - 这解释了为何一次压力事件可能使个体对未来脱发敏感，经历压力的小鼠在受到轻度炎症刺激时会出现T细胞浸润和毛囊损伤，而对照组无此现象 [15] 研究的科学意义与潜在应用 - 该研究首次完整揭示了压力引发脱发的神经-免疫机制，对理解斑秃等自身免疫性脱发疾病的发病机制具有重要意义 [18] - 在更广泛层面，为理解自身免疫疾病（如多发性硬化症、1型糖尿病等）与压力相关的起源提供了新视角，压力诱导的组织坏死可能是启动自身免疫的重要途径之一 [18] - 研究提示了潜在的治疗策略，例如β-受体阻滞剂可能有助于预防压力相关脱发，针对钙信号通路或特定免疫细胞的干预也可能提供新思路 [18] - 对于斑秃患者或有自身免疫病家族史的人群，管理压力水平可能是预防疾病复发的重要策略，未来靶向该通路的药物或可帮助因压力事件引发长期脱发的人群 [20]

研究背景与挑战 - 探测单个自旋是量子传感领域的基础性挑战，在凝聚态物理、量子化学及单分子磁共振成像中具有广泛应用前景 [3] - 尽管金刚石中的氮-空位色心已成为强大的纳米级传感器，但其单自旋探测性能仍受到显著环境噪声和有限传感体积的限制 [3] 研究成果发布 - 中国科学技术大学杜江峰院士、王亚教授等于2025年11月26日在国际顶尖学术期刊Nature上发表了相关研究论文 [4] 技术方案与性能突破 - 研究团队提出并演示了一种纠缠增强传感方案，通过策略性地使用纠缠氮-空位对来突破传统局限 [5] - 相较于环境条件下的单NV色心，该方案实现了3.4倍的灵敏度提升与1.6倍的空间分辨率改善 [5] - 该方案采用精心设计的纠缠态，通过量子干涉放大目标自旋信号，同时抑制环境噪声 [5] - 关键突破在于将探测能力拓展至解析亚稳态单自旋动力学，通过识别态依赖耦合强度直接观测不同自旋态间的随机跃迁 [5] 应用前景 - 这种双重功能使得静态与动态自旋物种的同步检测成为可能，为研究复杂量子系统提供支持 [5] - 所实现的性能表明，纠缠增强传感可作为实现量子材料与界面原子级表征的有效路径 [5]

行业背景与挑战 - 蛋白质工程领域在生物技术、医学和基础研究方面具有巨大潜力，但发展受限于序列-功能关系理解不足、AI设计复杂性质困难以及劳动密集型的定向进化过程[2] - 定向进化技术是当前蛋白质工程领域最核心的设计改造策略，通过人为引入基因突变并根据目标功能进行筛选，可建立序列-功能的直接映射关系[2] - 传统定向进化技术需拆解成多步繁琐流程并需多轮迭代，极大限制了技术应用发展和提供高质量序列-功能数据用于训练AI算法[2] 技术发展趋势 - 未来发展趋势是将定向进化技术进行多模块整合，实现一体化、标准化的工业标准蛋白质智能进化[2] - 通过集成机器人、软件、机械控制系统降低人为干预，提高通量水平，以获取标准化蛋白质序列-功能数据[2] 核心平台创新 - 研究团队开发了工业自动化尺度的蛋白质编程进化实验室iAutoEvoLab[4] - 该工业级自动化平台实现了真正的无人值守、具有极高效率与规模、全新的速度，能够不间断运行约25天实现从“近乎0活性”到“完全功能”进化[8] - 平台无缝集成了液体处理工作站、培养箱、自动化机械臂、酶标仪、冰箱和计算控制系统等一系列关键组件，整套系统处于无菌环境[9] - MegaFluent控制软件负责协调和执行整个工作流程，对硬件设备读数进行处理评估，并根据结果对流程分支进行决策[9] 技术方案突破 - 系统采用“智能版”生物连续定向进化方案：基因回路+OrthoRep，实现多样复杂功能蛋白质的生长耦合连续进化[11] - 该方案拓宽了应用范围，蛋白质与DNA、蛋白质与蛋白质、蛋白质和小分子相互作用以及新型融合蛋白的定向进化均可采用[11] - 团队设计了NIMPLY、双选择等合成基因电路，实现“既要结合DNA又要结合小分子”等复杂逻辑的自动筛选[11] 应用案例与性能 - 利用该系统对活性近乎为零的前体CapT7进行蛋白质功能进化，在96孔板中并行启动超过100条独立进化线，每天9个循环、连续25天[12] - 再接入连续流式装置追加10天高浓度筛选，最终获得变体CapT7-V14，该变体在酵母内使靶基因表达提升30倍[12] - 变体在体外转录反应中可合成带帽mRNA，在HEK293T细胞中，其驱动的荧光蛋白水平与CMV、EF1α等哺乳动物强启动子相当，实现原核启动子直接用于人源细胞的跨界表达[12] 数据价值与行业影响 - iAutoEvoLab系统将生物进化系统与工业自动化框架相结合，使蛋白质在进化过程中快速生成大量高质量且标准化的数据[13] - 平台全程记录每孔OD、突变谱、选择压力等20余项参数，每轮生成海量、高质量、AI可读的数据点，成为训练下一代蛋白质设计AI模型的工业级蛋白数据收集引擎[13] - 生物进化、工业自动化和人工智能的深度融合有望揭示蛋白质执行功能的分子机制以及绘制蛋白质进化的适应性景观，最终建立起蛋白质序列与功能之间的直接联系[14]

行业技术背景与需求 - 慢性神经系统疾病的诊断与治疗需要能够进行长期、高保真监测的脑机接口器件 [2] - 传统无源金属电极在提取微弱脑电信号方面存在局限，而有源薄膜晶体管在信号提取、放大和降噪方面具有优势，能提高采集信噪比 [2] - 单晶硅纳米薄膜作为一种超薄二维材料，因其完美晶格对称性与高电子迁移率（10 cm²/V·s）而具有广泛应用前景 [2] - 基于硅基-碳基界面的高密度集成晶体管阵列技术，有望实现高密度、高保真度、高信噪比的脑信号长效记录，带来变革性突破 [2] - 当前神经动力学研究需要多模态参数综合监测，但现有植入式接口大多局限于单模态传感，难以满足对电、热、光等信号同步监测的需求 [2] 技术突破与系统设计 - 复旦大学研究团队提出了一种基于硅基-碳基组织界面的多模态脑机接口系统，可实时连续监测脑电、热和光动力信号 [3] - 系统材料与结构设计基于单晶硅有源器件和用于微弱脑信号的电容耦合机制，信噪比达到约40 dB [3] - 通过利用硅基晶体管的光电效应和有源元件的功能复用，系统同步集成了精度为0.1°C的温度传感器和灵敏度为0.57 nA/(mW/cm²)的光遗传学信号测量单元 [3] - 该系统保持了与神经组织长期稳定接触所必需的机械灵活性，且多功能运行模式互不干扰 [3] 系统性能与验证 - 体外实验展示了基于电容耦合的硅基晶体管具备长期稳定性特征 [3] - 动物实验及生物相容性评估表明，该系统适用于临床环境，具备同时长期监测多种大脑活动的能力 [3] - 研究引入的设计将硅基晶体管-无源器件集成与单器件功能复用策略相结合，展示了优异的电、热、光性能、长期稳定性和生物相容性 [11] - 该系统在技术层面具有一定的普适性，可通过连续的多模态神经动力学数据采集，为慢性神经系统疾病提供潜在的诊断和治疗途径 [3] 应用前景与未来方向 - 该多模态脑机接口技术有望应用于癫痫病灶定位、脑肿瘤代谢监测和闭环光遗传学治疗等领域 [3][11] - 随着未来与多路复用互连方案的结合以及温度传感单元的进一步小型化，有望在单个系统中实现三个甚至更多传感功能的阵列 [11] - 该设计策略不仅可以促进光刺激期间热效应的研究，还能为其他脑部疾病的研究提供新的观察维度 [11] - 总体而言，该研究成果和方法有望进一步推进植入式神经接口向大面积、多模态实时监测技术发展 [11]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肿瘤组织和肿瘤旁组织中的 代谢失调 都可能导致免疫抑制，这可能是癌症发展的潜在原因。然而，代谢干预作为一种潜在的癌症治疗策略，却始终未获成功。 早在 2022 年， 林圣彩 团队筛选出了一种醛缩酶 （Aldolase） 小分子抑制剂—— Aldometanib （辟谷精） ，它通过特异性靶向 溶酶体相关醛缩酶，模拟 葡萄 糖饥饿，从而激活 AMPK 通路。 小鼠模型研究显示，Aldometanib 不仅能够促进代谢健康、减轻肥胖和脂肪肝，还能延长寿命和健康寿命，延缓衰老。 2025 年 11 月 25 日，厦门大学 林圣彩 院士、 福建省肿瘤医院 刘景丰 教授 、 厦门大学 张宸崧 教授等，在 Cell Research 期刊发表了题为 ： Glucose starvation mimetic aldometanib removes immune barriers permitting mice with hepatocellular carcinoma to live to normal ages 的研究论文。 该研究表明，模拟葡萄糖饥饿的 AMPK 激活剂—— Al ...

研究核心发现 - 研究首次揭示大脑中缝背核内表达IL-1R1的特定神经元是驱动生病时社交退缩行为的“孤独开关”[2] - 该机制是大脑在接收到免疫信号后的主动行为驱动，而非单纯由身体不适导致的被动反应[2] - 研究成果于2025年11月25日在线发表于Cell期刊，第一作者为麻省理工学院杨柳[2] 关键分子机制 - 行为筛选测试21种细胞因子后发现，只有IL-1β能独特地诱发小鼠的社交退缩行为[8] - IL-1β诱导的社交退缩是特异性行为反应，并非运动能力下降的副产品，因为同样抑制运动的IL-1α不影响社交行为[10] - IL-1β的主要受体IL-1R1在中缝背核高度表达，超过90%的该类神经元是血清素能神经元[12] - 光纤光度法监测显示，IL-1β给药后能迅速且持久地激活IL-1R1⁺神经元钙信号[12] 神经通路验证 - 光遗传学和化学遗传学实验证实因果关系：激活IL-1R1⁺神经元可使健康小鼠出现社交退缩，抑制该神经元则能阻断IL-1β的效应[14] - 基因敲除实验表明，特异性敲除中缝背核神经元中的IL-1R1能完全阻断IL-1β诱导的社交退缩，但不影响其运动抑制效果[15][16] - 该信号通路是社交退缩的必要条件，运动抑制则由其他机制介导[16] 真实环境与应用展望 - 在模拟自然环境的家笼观察系统中，IL-1β处理或激活IL-1R1⁺神经元的小鼠主动远离同伴选择独处，行为在给药后约2小时开始并持续[18] - 真实感染情境如脂多糖模拟细菌感染或沙门氏菌感染，均会诱发依赖IL-1R1的社交退缩[18] - 外周和中枢的IL-1β共同参与形成自我强化循环，小胶质细胞在此过程中发挥关键作用[18] - 发现为理解免疫-神经互动提供新框架，可能有助于解读抑郁症等精神疾病中的社交障碍现象[20]

研究背景与意义 - 双相情感障碍是一种全球患病率达1%–3%且遗传力高达约80%的重性精神疾病，但既往研究多集中于欧洲人群，限制了对其遗传机制的全面认知[2] - 跨族裔研究能提高风险基因发现能力和致病位点定位精度，对评估遗传发现的普适性具有重要意义[2] 研究规模与方法 - 研究整合了迄今最大规模东亚人群双相障碍遗传资源，包括中国大陆汉族人群5164例患者与13460例对照[3] - 通过联合近9万例患者与96万名健康对照样本，首次系统完成"欧洲–东亚"跨族裔比较与整合分析[3] 核心研究发现 - 双相障碍在东亚与欧洲人群中的遗传效应高度相关，相关性达0.86，表明核心遗传机制在不同族裔间相对保守[6] - 研究共鉴定出93个显著相关遗传风险位点，其中23个为全新发现[6] - 遗传风险具有发育时序与细胞类型特异性：胎儿期风险富集于大脑皮层GABA能中间神经元，出生后风险更多集中于皮层深层兴奋性神经元[6] - 在杏仁核、纹状体及海马等皮层下脑区，多种中间神经元也显著富集了遗传信号[6] 潜在应用价值 - 研究构建多维度基因优先级评估框架，筛选出39个高可信度风险基因，其中15个在患者脑组织中呈现表达异常[6] - 药物靶点分析显示22个基因编码的蛋白为现有精神类药物及其他疾病药物的作用靶点，具备小分子药物开发潜力，为药物重定位与新药研发提供关键线索[6] 研究展望 - 扩大欧美以外人群的遗传研究规模将是全面揭示复杂精神疾病共性与族群特异性机制的关键[7]

文章核心观点 - 中国科学院上海药物研究所团队开发了一种全新的非吸收型载体-药物偶联物策略，该策略通过靶向肠道局部的TGR5受体，实现了持续且安全的降血糖效果，其效果在小鼠和猪模型中超过了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，为解决TGR5激动剂因肝胆毒性导致的成药难题提供了新思路 [2][3] 研究背景与科学问题 - TGR5是一种在肠内分泌L细胞中表达的胃肠道GPCR，能被胆汁酸激活并促进GLP-1分泌，从而在葡萄糖利用中发挥作用 [2] - 然而，TGR5在体内多组织分布，长期补充外源TGR5激动剂会引发肝胆毒性，这大大限制了TGR5激动剂的开发 [2] 创新性解决方案 - 研究团队设计了一种名为TGR5靶向的载体-药物偶联物的仿生受体激动剂 [4] - 该载体以棒状介孔硅微粒为骨架，表面修饰了作为TGR5激动剂的去氧胆酸 [4] - 该载体不可吸收，能够高效穿透肠道黏液、在肠腔内实现持久滞留，在不进入血液循环的前提下，实现对肠道局部TGR5的持续激活 [4] 作用机制与优势 - 不可吸收的TGR5-CaDC能在小鼠和猪的肠道内保持局部化，确保L细胞特异性和强TGR5亲和力，并提供高浓度的TGR5激动剂 [6] - TGR5-CaDC的治疗促进了TGR5聚集、信号放大，并增加了胰高血糖素样肽-1的分泌 [6] 临床前研究结果 - 在糖尿病小鼠和巴马小型猪模型中，与单独使用去氧胆酸或利拉鲁肽相比，TGR5-CaDC表现出持续的降糖效果，且毒性更低 [7] 潜在应用前景 - 通过靶向细胞外结合域并模拟天然配体-受体结合模式，这种载体-药物偶联物的设计理念有可能应用于多种由GPCR介导的胃肠道疾病 [9]

研究核心发现 - 溶酶体功能障碍是造血干细胞衰老的关键驱动因素 使用v-ATP酶抑制剂抑制过度活跃的溶酶体 能够使衰老的造血干细胞恢复年轻状态[3] - 在衰老的造血干细胞中 溶酶体呈过度酸性 含量减少 受损且异常激活[5] - 抑制v-ATP酶可恢复衰老造血干细胞的溶酶体完整性 以及代谢和表观遗传稳态[5] 作用机制 - 溶酶体功能障碍导致线粒体DNA处理错误 进而引发cGAS-STING信号转导 介导了衰老造血干细胞的炎症和干扰素驱动程序[5][6] - 抑制过度活跃的溶酶体通过改善线粒体DNA的处理以及抑制cGAS-STING信号转导 从而减少炎症[5] 干预效果 - 体外的溶酶体抑制 能使衰老造血干细胞在体内的再增殖能力提高8倍多 并改善其自我更新能力[5] - 溶酶体抑制可改善衰老造血干细胞的移植和自我更新能力[6]

免疫衰老的核心机制 - 免疫系统功能随年龄增长发生深刻变化，包括骨髓造血输出呈现髓系偏倚、记忆性T细胞与衰老T细胞累积、自身抗体产生增加以及系统性炎症细胞因子水平上升[6] - 线粒体功能衰退是免疫衰老和"炎性衰老"的核心环节，会削弱免疫反应并促进慢性炎症[7] - 衰老伴随T细胞群体向炎症性Th1表型偏倚，耗竭与衰老细胞比例增加，并出现功能下降、代谢改变与表观遗传漂变[15] 神经-免疫轴在衰老中的作用 - 免疫系统被视为脑-体通讯的关键枢纽，免疫细胞信号通过激活感觉神经元受体将信号传递至大脑，协调适应性反应[4] - 神经元线粒体是跨器官信号网络的核心枢纽，其应激能通过调控神经递质等方式影响外周免疫，而慢性免疫激活也会损害神经元线粒体完整性，形成神经-免疫衰老恶性循环[7] - 大规模蛋白质组学研究揭示免疫系统与大脑中的衰老特征均是健康寿命与长寿的有力预测指标[6] 疫苗与免疫应答的年龄差异 - 老年人接种疫苗后产生的抗体滴度较低，记忆B细胞数量较少，导致针对感染的保护性体液免疫应答受损[14] - 这种年龄相关的体液免疫反应减弱源于生发中心反应的变化，表现为启动更慢、规模更小、质量更差[14] - 生发中心反应的变化具有可塑性，老年人的生发中心反应可以被增强，为精准疫苗学新时代奠定基础[14] 衰老研究模型与新发现 - 太空飞行可诱发免疫系统出现多项与衰老相似的特征，包括炎症介质水平升高、髓系细胞数量提升以及T细胞功能受损[9] - 太空飞行与衰老所引起的免疫变化均会增加病毒重新激活的风险[9] - 通过模拟微重力与太空飞行研究发现了细胞骨架重构、离子通道功能等具有潜在衰老相关性的新机制[12] 免疫疗法与衰老的交互影响 - 衰老会影响免疫细胞群体的数量与功能，但衰老免疫细胞如何影响疾病易感性和免疫治疗效果仍不明确[19] - 年轻与老年来源的CAR-T细胞在表观遗传和代谢方面存在内在差异，会影响其表型与长期持续性[19] - 理解衰老如何调节免疫应答将推动针对不同年龄定制免疫治疗策略，包括优选免疫细胞群体与靶标蛋白[19] 细胞衰老的双重性及干预策略 - 细胞衰老是一个动态且异质的过程，对组织生物学可能同时产生有益和有害的双重效应[20] - 短暂的衰老状态有助于伤口修复或抑制肿瘤发生，但衰老细胞的持续存在则会助长纤维化、免疫抑制及促肿瘤微环境形成[20] - 单细胞与空间分析技术正在揭示一个在转录、表观遗传和功能上连续的衰老样状态谱系[20] 系统视角与未来研究方向 - 采用系统性的线粒体视角将改变对免疫衰老的理解与干预策略，推动研究焦点从孤立的细胞缺陷转向维持系统协调性与弹性的网络机制[8] - 免疫系统因其全身循环特性及与所有组织的交互能力，成为系统衰老的核心调控者甚至驱动者[24] - 人工智能能够从多层级生物数据中识别出关键调控节点，为靶向干预开启全新可能[24]