文章核心观点 - 基因编辑先驱张锋教授团队在《自然》期刊发表突破性研究，通过mRNA技术将肝脏暂时变为生产三种关键免疫营养因子（DLL1、FLT3L、IL-7，合称DFI）的“蛋白工厂”，成功逆转了老年小鼠的免疫衰老现象，并显著增强其对疫苗接种和癌症治疗的响应[1][2][6] 免疫衰老的挑战与现有方法局限 - 人口老龄化加剧，年龄相关的免疫功能下降导致更易感染、疫苗反应不佳和抗癌能力下降[1] - 免疫衰老的核心原因是胸腺萎缩导致新生T细胞数量锐减，以及现有T细胞功能失调，使得免疫系统多样性降低[4] - 以往试图逆转免疫衰老的方法，如激素治疗、细胞因子注射等，效果有限且常伴有毒副作用[5] 创新性技术方法 - 研究团队通过多组学分析，发现Notch通路、FLT3L通路和IL-7信号随年龄增长而显著减弱，这些因子对T细胞发育和功能维持至关重要[8] - 团队设计了肝脏DFI重建策略：将编码DLL1、FLT3L和IL-7的mRNA封装于脂质纳米颗粒中，通过静脉注射靶向肝脏[8] - 肝脏因其独特的血流特点和强大的蛋白质合成能力，即使在高龄时功能仍良好，被用作理想的临时“蛋白工厂”[8] - 与传统重组蛋白治疗相比，mRNA方法能实现更可控、瞬时的蛋白表达，模拟生理性分泌模式，避免了常见的全身性炎症反应[9] 实验效果与数据 - **胸腺功能恢复**：治疗后，老年小鼠的胸腺功能显著恢复，新生T细胞数量增加，T细胞受体多样性改善[11] - **疫苗响应增强**：接受治疗的老年小鼠对疫苗的响应显著改善，抗原特异性T细胞数量增加了约两倍，反应强度接近年轻小鼠水平[12] - **抗肿瘤能力提升**：在肿瘤模型中，治疗使40%的老年小鼠完全清除了肿瘤，而所有对照组小鼠均因肿瘤进展而死亡[14] - **协同治疗潜力**：该治疗还提高了免疫检查点抑制剂的疗效[14] 疗法的安全性 - 治疗效应在停止给药后逐渐消退，避免了长期不可控的风险[18] - 在易发自发性糖尿病的小鼠模型中，治疗没有加速疾病进程，表明其不破坏自身免疫耐受[18] - 与重组细胞因子治疗相比，这种mRNA方法引起的全身性炎症反应显著减轻，肝肾功能指标正常，安全性更好[19] 未来应用前景与行业意义 - 研究展示了将肝脏重新用于治疗性蛋白质生产的潜力，这可能成为对抗包括癌症在内的年龄相关疾病的通用策略[21] - 该方法具有可调性和可逆性，通过调整mRNA剂量和给药频率，可以精确控制治疗效果持续时间[21] - 该策略可能适用于其他因年龄增长而减少的关键因子，为各种年龄相关疾病提供了新思路[21] - 未来或可通过类似的“临时工厂”策略，定期为老年人的免疫系统“充电”，以更好地应对感染、癌症和疫苗挑战[22] - 该研究开辟了利用器官特异性递送进行全身性治疗的新范式[23]

免疫衰老的核心机制 - 免疫系统功能随年龄增长发生深刻变化，包括骨髓造血输出呈现髓系偏倚、记忆性T细胞与衰老T细胞累积、自身抗体产生增加以及系统性炎症细胞因子水平上升[6] - 线粒体功能衰退是免疫衰老和"炎性衰老"的核心环节，会削弱免疫反应并促进慢性炎症[7] - 衰老伴随T细胞群体向炎症性Th1表型偏倚，耗竭与衰老细胞比例增加，并出现功能下降、代谢改变与表观遗传漂变[15] 神经-免疫轴在衰老中的作用 - 免疫系统被视为脑-体通讯的关键枢纽，免疫细胞信号通过激活感觉神经元受体将信号传递至大脑，协调适应性反应[4] - 神经元线粒体是跨器官信号网络的核心枢纽，其应激能通过调控神经递质等方式影响外周免疫，而慢性免疫激活也会损害神经元线粒体完整性，形成神经-免疫衰老恶性循环[7] - 大规模蛋白质组学研究揭示免疫系统与大脑中的衰老特征均是健康寿命与长寿的有力预测指标[6] 疫苗与免疫应答的年龄差异 - 老年人接种疫苗后产生的抗体滴度较低，记忆B细胞数量较少，导致针对感染的保护性体液免疫应答受损[14] - 这种年龄相关的体液免疫反应减弱源于生发中心反应的变化，表现为启动更慢、规模更小、质量更差[14] - 生发中心反应的变化具有可塑性，老年人的生发中心反应可以被增强，为精准疫苗学新时代奠定基础[14] 衰老研究模型与新发现 - 太空飞行可诱发免疫系统出现多项与衰老相似的特征，包括炎症介质水平升高、髓系细胞数量提升以及T细胞功能受损[9] - 太空飞行与衰老所引起的免疫变化均会增加病毒重新激活的风险[9] - 通过模拟微重力与太空飞行研究发现了细胞骨架重构、离子通道功能等具有潜在衰老相关性的新机制[12] 免疫疗法与衰老的交互影响 - 衰老会影响免疫细胞群体的数量与功能，但衰老免疫细胞如何影响疾病易感性和免疫治疗效果仍不明确[19] - 年轻与老年来源的CAR-T细胞在表观遗传和代谢方面存在内在差异，会影响其表型与长期持续性[19] - 理解衰老如何调节免疫应答将推动针对不同年龄定制免疫治疗策略，包括优选免疫细胞群体与靶标蛋白[19] 细胞衰老的双重性及干预策略 - 细胞衰老是一个动态且异质的过程，对组织生物学可能同时产生有益和有害的双重效应[20] - 短暂的衰老状态有助于伤口修复或抑制肿瘤发生，但衰老细胞的持续存在则会助长纤维化、免疫抑制及促肿瘤微环境形成[20] - 单细胞与空间分析技术正在揭示一个在转录、表观遗传和功能上连续的衰老样状态谱系[20] 系统视角与未来研究方向 - 采用系统性的线粒体视角将改变对免疫衰老的理解与干预策略，推动研究焦点从孤立的细胞缺陷转向维持系统协调性与弹性的网络机制[8] - 免疫系统因其全身循环特性及与所有组织的交互能力，成为系统衰老的核心调控者甚至驱动者[24] - 人工智能能够从多层级生物数据中识别出关键调控节点，为靶向干预开启全新可能[24]

尿石素A的基本特性与早期研究 - 尿石素A是由石榴、树莓等食物中的鞣花单宁经肠道菌群代谢产生的化合物，能够激活线粒体自噬并改善线粒体健康[3] - 2022年的一项研究显示，尿石素A可通过激活线粒体自噬来促进T记忆干细胞扩增，从而为免疫系统提供有活力的T细胞，并抑制癌症生长[3] 2025年最新临床试验核心发现 - 一项于2025年10月31日发布的随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明，短期（4周）口服每天1000毫克尿石素A，可调控人体免疫细胞的组成和功能[4] - 该研究支持了尿石素A具有对抗年龄相关免疫功能下降和炎症衰老的潜力[4] 临床试验设计与主要终点结果 - 临床试验涉及50名健康中年人，为期4周，主要终点为外周血CD3+ T细胞亚群的表型变化及免疫代谢重塑[7] - 结果显示，尿石素A使外周初始样、较少终末耗竭的CD8+细胞扩增了0.50个百分点[7] - 同时，尿石素A将CD8+细胞的脂肪酸氧化能力提高了14.72个百分点[7] 次要终点与探索性分析结果 - 次要终点分析显示，接受尿石素A治疗的参与者其CD8+细胞的线粒体生物合成增强[11] - 治疗组中外周血CD56dim CD16bright NK细胞和非经典CD14lo CD16hi单核细胞增多[11] - T细胞激活诱导的肿瘤坏死因子分泌以及单核细胞对细菌的吞噬作用均有所改善[11] - 探索性单细胞RNA测序显示，尿石素A驱动了免疫细胞群的转录变化，调节了与炎症和代谢相关的通路[11] 研究总体结论 - 短期补充尿石素A可调控人体免疫细胞的组成和功能，支持其对抗年龄相关免疫衰退的潜力[13]

癌症免疫疗法当前面临的挑战 - 癌症患者对免疫疗法的响应率不足，通常只有不到20%的患者能产生持久响应[2] - 肿瘤免疫微环境的高度动态性和异质性限制了当前免疫疗法及新辅助治疗策略的效果[2] - T细胞耗竭对T细胞的抗肿瘤潜力构成重大限制，尽管肿瘤反应性T细胞存在于肿瘤免疫微环境中[2] 免疫衰老在肿瘤治疗中的作用 - 免疫衰老是伴随年龄增长的免疫系统功能退化现象，会促进包括癌症在内的多种疾病发展[2] - 肿瘤免疫微环境内的因素会诱导T细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞衰老，从而削弱其细胞毒性免疫功能[2] - 研究首次证实肿瘤微环境中的免疫衰老是导致免疫治疗耐药的关键因素[3] 联合治疗策略的临床前及临床研究 - 动物模型研究显示，抗衰老药物Senolytics通过减轻免疫衰老，增强了免疫疗法在多种实体瘤中的治疗效果[6] - 全球首个抗衰老药物联合免疫治疗的2期临床试验对24例可切除头颈鳞癌患者进行治疗[7] - 联合治疗的主要病理缓解率达到33.3%，其中病理完全缓解率为16.7%，显著优于历史免疫单药治疗数据[7] - 联合治疗的3-4级不良事件发生率仅为4.2%，远低于化疗联合免疫治疗的51%[7] 联合治疗策略的机制验证与前景 - 免疫组化分析证实联合治疗后患者肿瘤内CCR7+幼稚T细胞增加，衰老标志物表达降低[7] - 该研究为通过靶向免疫衰老来增强抗肿瘤疗效提供了有力支持，开启了免疫疗法与抗衰老策略相结合的新方向[9] - 增强免疫力同时减少或逆转免疫衰老被指出是癌症防控策略中值得深入探索的重要途径[9]