研究背景与意义 - 双相情感障碍是一种全球患病率达1%–3%且遗传力高达约80%的重性精神疾病，但既往研究多集中于欧洲人群，限制了对其遗传机制的全面认知[2] - 跨族裔研究能提高风险基因发现能力和致病位点定位精度，对评估遗传发现的普适性具有重要意义[2] 研究规模与方法 - 研究整合了迄今最大规模东亚人群双相障碍遗传资源，包括中国大陆汉族人群5164例患者与13460例对照[3] - 通过联合近9万例患者与96万名健康对照样本，首次系统完成"欧洲–东亚"跨族裔比较与整合分析[3] 核心研究发现 - 双相障碍在东亚与欧洲人群中的遗传效应高度相关，相关性达0.86，表明核心遗传机制在不同族裔间相对保守[6] - 研究共鉴定出93个显著相关遗传风险位点，其中23个为全新发现[6] - 遗传风险具有发育时序与细胞类型特异性：胎儿期风险富集于大脑皮层GABA能中间神经元，出生后风险更多集中于皮层深层兴奋性神经元[6] - 在杏仁核、纹状体及海马等皮层下脑区，多种中间神经元也显著富集了遗传信号[6] 潜在应用价值 - 研究构建多维度基因优先级评估框架，筛选出39个高可信度风险基因，其中15个在患者脑组织中呈现表达异常[6] - 药物靶点分析显示22个基因编码的蛋白为现有精神类药物及其他疾病药物的作用靶点，具备小分子药物开发潜力，为药物重定位与新药研发提供关键线索[6] 研究展望 - 扩大欧美以外人群的遗传研究规模将是全面揭示复杂精神疾病共性与族群特异性机制的关键[7]

文章核心观点 - 中国科学院上海药物研究所团队开发了一种全新的非吸收型载体-药物偶联物策略，该策略通过靶向肠道局部的TGR5受体，实现了持续且安全的降血糖效果，其效果在小鼠和猪模型中超过了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，为解决TGR5激动剂因肝胆毒性导致的成药难题提供了新思路 [2][3] 研究背景与科学问题 - TGR5是一种在肠内分泌L细胞中表达的胃肠道GPCR，能被胆汁酸激活并促进GLP-1分泌，从而在葡萄糖利用中发挥作用 [2] - 然而，TGR5在体内多组织分布，长期补充外源TGR5激动剂会引发肝胆毒性，这大大限制了TGR5激动剂的开发 [2] 创新性解决方案 - 研究团队设计了一种名为TGR5靶向的载体-药物偶联物的仿生受体激动剂 [4] - 该载体以棒状介孔硅微粒为骨架，表面修饰了作为TGR5激动剂的去氧胆酸 [4] - 该载体不可吸收，能够高效穿透肠道黏液、在肠腔内实现持久滞留，在不进入血液循环的前提下，实现对肠道局部TGR5的持续激活 [4] 作用机制与优势 - 不可吸收的TGR5-CaDC能在小鼠和猪的肠道内保持局部化，确保L细胞特异性和强TGR5亲和力，并提供高浓度的TGR5激动剂 [6] - TGR5-CaDC的治疗促进了TGR5聚集、信号放大，并增加了胰高血糖素样肽-1的分泌 [6] 临床前研究结果 - 在糖尿病小鼠和巴马小型猪模型中，与单独使用去氧胆酸或利拉鲁肽相比，TGR5-CaDC表现出持续的降糖效果，且毒性更低 [7] 潜在应用前景 - 通过靶向细胞外结合域并模拟天然配体-受体结合模式，这种载体-药物偶联物的设计理念有可能应用于多种由GPCR介导的胃肠道疾病 [9]

研究核心发现 - 溶酶体功能障碍是造血干细胞衰老的关键驱动因素 使用v-ATP酶抑制剂抑制过度活跃的溶酶体 能够使衰老的造血干细胞恢复年轻状态[3] - 在衰老的造血干细胞中 溶酶体呈过度酸性 含量减少 受损且异常激活[5] - 抑制v-ATP酶可恢复衰老造血干细胞的溶酶体完整性 以及代谢和表观遗传稳态[5] 作用机制 - 溶酶体功能障碍导致线粒体DNA处理错误 进而引发cGAS-STING信号转导 介导了衰老造血干细胞的炎症和干扰素驱动程序[5][6] - 抑制过度活跃的溶酶体通过改善线粒体DNA的处理以及抑制cGAS-STING信号转导 从而减少炎症[5] 干预效果 - 体外的溶酶体抑制 能使衰老造血干细胞在体内的再增殖能力提高8倍多 并改善其自我更新能力[5] - 溶酶体抑制可改善衰老造血干细胞的移植和自我更新能力[6]

免疫衰老的核心机制 - 免疫系统功能随年龄增长发生深刻变化，包括骨髓造血输出呈现髓系偏倚、记忆性T细胞与衰老T细胞累积、自身抗体产生增加以及系统性炎症细胞因子水平上升[6] - 线粒体功能衰退是免疫衰老和"炎性衰老"的核心环节，会削弱免疫反应并促进慢性炎症[7] - 衰老伴随T细胞群体向炎症性Th1表型偏倚，耗竭与衰老细胞比例增加，并出现功能下降、代谢改变与表观遗传漂变[15] 神经-免疫轴在衰老中的作用 - 免疫系统被视为脑-体通讯的关键枢纽，免疫细胞信号通过激活感觉神经元受体将信号传递至大脑，协调适应性反应[4] - 神经元线粒体是跨器官信号网络的核心枢纽，其应激能通过调控神经递质等方式影响外周免疫，而慢性免疫激活也会损害神经元线粒体完整性，形成神经-免疫衰老恶性循环[7] - 大规模蛋白质组学研究揭示免疫系统与大脑中的衰老特征均是健康寿命与长寿的有力预测指标[6] 疫苗与免疫应答的年龄差异 - 老年人接种疫苗后产生的抗体滴度较低，记忆B细胞数量较少，导致针对感染的保护性体液免疫应答受损[14] - 这种年龄相关的体液免疫反应减弱源于生发中心反应的变化，表现为启动更慢、规模更小、质量更差[14] - 生发中心反应的变化具有可塑性，老年人的生发中心反应可以被增强，为精准疫苗学新时代奠定基础[14] 衰老研究模型与新发现 - 太空飞行可诱发免疫系统出现多项与衰老相似的特征，包括炎症介质水平升高、髓系细胞数量提升以及T细胞功能受损[9] - 太空飞行与衰老所引起的免疫变化均会增加病毒重新激活的风险[9] - 通过模拟微重力与太空飞行研究发现了细胞骨架重构、离子通道功能等具有潜在衰老相关性的新机制[12] 免疫疗法与衰老的交互影响 - 衰老会影响免疫细胞群体的数量与功能，但衰老免疫细胞如何影响疾病易感性和免疫治疗效果仍不明确[19] - 年轻与老年来源的CAR-T细胞在表观遗传和代谢方面存在内在差异，会影响其表型与长期持续性[19] - 理解衰老如何调节免疫应答将推动针对不同年龄定制免疫治疗策略，包括优选免疫细胞群体与靶标蛋白[19] 细胞衰老的双重性及干预策略 - 细胞衰老是一个动态且异质的过程，对组织生物学可能同时产生有益和有害的双重效应[20] - 短暂的衰老状态有助于伤口修复或抑制肿瘤发生，但衰老细胞的持续存在则会助长纤维化、免疫抑制及促肿瘤微环境形成[20] - 单细胞与空间分析技术正在揭示一个在转录、表观遗传和功能上连续的衰老样状态谱系[20] 系统视角与未来研究方向 - 采用系统性的线粒体视角将改变对免疫衰老的理解与干预策略，推动研究焦点从孤立的细胞缺陷转向维持系统协调性与弹性的网络机制[8] - 免疫系统因其全身循环特性及与所有组织的交互能力，成为系统衰老的核心调控者甚至驱动者[24] - 人工智能能够从多层级生物数据中识别出关键调控节点，为靶向干预开启全新可能[24]

研究核心发现 - 环境污染物暴露会增加呼吸道抗生素抗性基因的数量和传播性 [4] - 抗生素抗性基因的丰度和移动性与肺功能呈负相关 [4][5] - 在早期慢性阻塞性肺疾病中可检测到抗生素抗性基因移动性增强 [4][5] - 小鼠实验证实环境暴露会诱导抗生素抗性基因增加并导致表型耐药性增强 [4][5] 研究背景与方法 - 抗生素耐药性对人类健康构成严重全球性威胁，下呼吸道感染是相关负担最重的疾病 [4] - 人类呼吸道是抗生素抗性基因的重要储存库，与多种慢性气道疾病相关 [4] - 研究团队从1128名个体的痰液宏基因组中构建了呼吸系统抗生素抗性基因目录 [4] 具体相互作用 - 特定的抗生素耐药基因，包括opmD和tet(K)，与吸烟在肺功能损害方面存在相互作用 [4]

NAD+生物学功能与衰老关联 - 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是所有活细胞中氧化还原反应的基本辅助因子，在代谢、衰老、细胞死亡、DNA修复和基因表达等多种生物学过程中至关重要[2] - 随着年龄增长，NAD+的稳态平衡被破坏，导致其含量显著下降，这与年龄相关的缺陷有关[2] 外源NAD+补充的临床研究现状 - 在人体临床试验中，补充外源NAD+前体的效果喜忧参半，常无法复现小鼠实验中的抗衰老效果[2] - 对于线粒体肌病、共济失调毛细血管扩张症以及外周动脉疾病等几种病症，补充外源NAD+前体显示出了积极效果[2] - NAD+在每个细胞及亚细胞区室中涉及广泛过程，使其作用机制难以明确[2] 细胞区室NAD+研究的复杂性 - 在啮齿类动物和人类中补充NAD+都是系统性的，而NAD+或其代谢物在每种细胞类型内参与数百种反应，因此在大多数情况下很难确定治疗效果的作用机制[4] - 即使在同一细胞内，其不同区室的NAD+水平及作用也有所不同[4] - 近期研究表明，细胞的线粒体中的NAD+库是通过转运蛋白SLC25A51从细胞质中转运而来，这为在特定细胞类型内操控和研究线粒体NAD+池提供了机会[4] 肝细胞线粒体NAD+与肝脏再生的关键发现 - 宾夕法尼亚大学在《Nature Metabolism》上发表的研究表明，肝细胞线粒体中NAD+水平是肝脏再生的限制因素[2] - 研究证实，肝细胞的线粒体中NAD+的浓度与肝脏再生率密切相关[5] - 在雄性小鼠中，肝细胞中线粒体NAD+的浓度由转运蛋白SLC25A51（MCART1）的表达决定[5] - SLC25A51的杂合缺失适度降低了多个组织中的线粒体NAD+含量，并损害了肝脏再生[5] - 肝细胞特异性过表达SLC25A51，则足以增强肝脏再生，效果与全身性的NAD+前体补充剂相当[5] - 尽管NAD+水平仅在线粒体中增加，但仍观察到了这种健康益处，因此肝细胞的线粒体NAD+库是肝脏再生率的关键决定因素[5]

非小细胞肺癌免疫治疗研究背景 - 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85%且预后不佳[3] - PD-1/PD-L1单克隆抗体等免疫治疗为NSCLC患者带来新希望，通过阻断PD-1/PD-L1通路可恢复CD8+ T细胞的肿瘤杀伤功能[3] - 当前PD-L1并非理想预测性生物标志物，部分PD-L1低表达患者仍能从免疫治疗中获益，但仍有患者出现复发或转移[3] 中性粒细胞胞外诱捕网的作用机制 - 中性粒细胞胞外诱捕网是由中性粒细胞释放的由DNA、组蛋白和抗菌蛋白组成的网状结构[5] - NETs能够促进肿瘤细胞侵袭和转移，刺激肿瘤血管生成，并与CD8+ T细胞及癌症相关成纤维细胞相互作用促进癌症生长[5] - NETs在癌细胞周围形成物理屏障，保护癌细胞免受CD8+ T细胞攻击并削弱免疫疗法效果[5] 最新研究成果 - 山东第一医科大学团队研究发现NETs可预测NSCLC免疫治疗的不良响应及预后[4] - 研究对46名接受一线PD-1/PD-L1单抗治疗的IV期NSCLC患者样本进行多重免疫荧光分析[6] - 高密度NETs与较短无进展生存期相关（8个月 vs 20个月），与较短总生存期相关（14.7个月 vs 29.8个月）[6] - NETs水平与CD8+ T细胞密度呈负相关，与癌症相关成纤维细胞呈正相关，当NETs周围30微米内存在高密度CAF和CD8+ T细胞时生存率更低[6] 研究结论与意义 - NETs可预测晚期NSCLC患者对免疫治疗反应不佳及预后不良，并可能介导免疫治疗耐药性[8] - NETs有望成为NSCLC免疫治疗效果提升的新型生物标志物和潜在治疗靶点[8]

行业动态 - 间充质干细胞（MSC）在再生医学领域具有重要地位，其多向分化潜能和免疫调节能力推动全球科研突破[2] - 国家药监局药品审评中心已批准近200款干细胞产品的临床试验申请，行业监管框架逐步完善[2] - 2025年初中国首款间充质干细胞疗法"艾米迈托赛注射液"正式上市，用于治疗激素难治性急性移植物抗宿主病，标志着干细胞药物研发进入产业化新阶段[2] 公司产品与服务 - 公司推出《间充质干细胞：培养与三系诱导全解》科研指南，基于近20年干细胞研究经验汇编而成[3] - 指南提供系统性MSC知识框架，涵盖定义、不同来源特性和生物学功能，帮助研究人员建立基础认知[5] - 指南包含标准化实操流程，详细拆解细胞传代消化时间、冻存要点、复苏铺板密度等关键操作，并配套三系分化诱导步骤与鉴定方法[5] - 公司提供实用问题解决方案，深度分析血清质量、培养温度等影响因素，并提供经过验证的优化策略[5] - 公司搭建规模庞大、品类齐全的科研细胞库，包括各类干细胞、原代细胞、细胞系和标记细胞[10] - 公司为全球高等院校、研究机构、医院、CRO及CDMO企业提供细胞生物学完整解决方案，涵盖细胞培养试剂、进口胎牛血清和全面技术服务[10] 市场推广 - 公司推出本月干细胞&培养基优惠福利派送活动，加速MSC研究进程[7] - 公司通过微信公众号和微信客服等渠道提供免费指南领取服务，加强客户互动[3][11]

致肥性饮食的定义与特点 - 指容易导致肥胖的饮食模式，特点包括高热量密度（富含精制糖、饱和脂肪和反式脂肪）、低营养素密度（缺乏膳食纤维、维生素和矿物质）、过度加工（超加工食品占比高）以及不规律饮食习惯（如暴饮暴食、夜间进食、不吃早餐）[1] 研究核心发现与机制 - 致肥性饮食通过大脑海马体的内源性大麻素系统损害记忆巩固[2] - 1型大麻素受体（CB1R）的激活是致肥性饮食损害长期记忆表现的必要条件，系统性阻断CB1R可预防记忆损伤并纠正海马体过度活跃[3] - 致肥性饮食会协同增强物体识别记忆任务诱导的海马体内源性大麻素水平，并提高CB1R表达[3] - 通过基因编辑技术特异性敲除海马体谷氨酸能神经元的CB1R，可完全消除饮食引起的记忆缺陷[3] - 致肥性饮食以CB1R依赖的方式增强了海马体mTOR通路活性，训练后药理性抑制mTOR可逆转饮食导致的记忆巩固障碍[4] 研究总结与意义 - 研究揭示了致肥性环境通过内源性大麻素系统和mTOR通路的过度激活，最终损害海马体记忆巩固功能的生物学机制[5] - 研究为开发新型治疗策略提供了理论依据[5] 关键结论汇总 - 致肥性饮食引发长期记忆缺陷，而CB1R阻断可逆转此损伤[8] - CB1R阻断可纠正饮食诱导的海马体异常神经活动与突触可塑性紊乱[8] - 致肥性饮食上调训练后海马体CB1R表达及mTOR通路磷酸化水平[8] - 特异性敲除海马体CB1R或抑制mTOR通路，均能挽救饮食导致的记忆功能障碍[8]

基因疗法BBM-H901获批上市 - 亚洲首个B型血友病基因疗法BBM-H901于2025年4月10日在中国获批上市，商品名为“信玖凝”[3] - 该疗法由信念医药与华东理工大学肖啸教授团队共同开发，采用靶向肝脏的腺相关病毒载体递送高活性凝血因子IX突变体FIX-Padua[3] 临床研究设计与安全性 - 研究包含1期试点研究（10名患者）、1/2期剂量递增研究（6名患者）和3期确证性研究（26名患者）[6] - 1/2期研究测试5×10^12 vg/kg剂量，未观察到剂量限制性毒性，最常见药物相关不良事件为转氨酶升高（发生率33.3%），52周内未出现3级药物相关不良事件[6] - 3期研究采用相同剂量，最常见药物相关不良事件同样为转氨酶升高[7] 临床疗效数据 - 3期研究主要终点显示，BBM-H901输注后52周内平均年化出血率降至0.60，显著低于预设优效性界限5.0[7] - 治疗后52周时AAV载体来源的FIX:C平均值达到41.9 IU/dL，靶关节数量降为0[7] - 80.8%的患者在52周随访期间未发生任何出血事件[7] 长期疗效验证 - 长期随访证实该基因疗法能快速起效并维持稳定表达长达5年，使患者获得长期临床益处[9] - 研究通过更大样本量系统证实了FIX-Padua基因治疗在中国B型血友病患者中的安全性和有效性[9]