研究核心发现 - 研究首次揭示大脑中缝背核内表达IL-1R1的特定神经元是驱动生病时社交退缩行为的“孤独开关”[2] - 该机制是大脑在接收到免疫信号后的主动行为驱动，而非单纯由身体不适导致的被动反应[2] - 研究成果于2025年11月25日在线发表于Cell期刊，第一作者为麻省理工学院杨柳[2] 关键分子机制 - 行为筛选测试21种细胞因子后发现，只有IL-1β能独特地诱发小鼠的社交退缩行为[8] - IL-1β诱导的社交退缩是特异性行为反应，并非运动能力下降的副产品，因为同样抑制运动的IL-1α不影响社交行为[10] - IL-1β的主要受体IL-1R1在中缝背核高度表达，超过90%的该类神经元是血清素能神经元[12] - 光纤光度法监测显示，IL-1β给药后能迅速且持久地激活IL-1R1⁺神经元钙信号[12] 神经通路验证 - 光遗传学和化学遗传学实验证实因果关系：激活IL-1R1⁺神经元可使健康小鼠出现社交退缩，抑制该神经元则能阻断IL-1β的效应[14] - 基因敲除实验表明，特异性敲除中缝背核神经元中的IL-1R1能完全阻断IL-1β诱导的社交退缩，但不影响其运动抑制效果[15][16] - 该信号通路是社交退缩的必要条件，运动抑制则由其他机制介导[16] 真实环境与应用展望 - 在模拟自然环境的家笼观察系统中，IL-1β处理或激活IL-1R1⁺神经元的小鼠主动远离同伴选择独处，行为在给药后约2小时开始并持续[18] - 真实感染情境如脂多糖模拟细菌感染或沙门氏菌感染，均会诱发依赖IL-1R1的社交退缩[18] - 外周和中枢的IL-1β共同参与形成自我强化循环，小胶质细胞在此过程中发挥关键作用[18] - 发现为理解免疫-神经互动提供新框架，可能有助于解读抑郁症等精神疾病中的社交障碍现象[20]

研究核心发现 - 研究阐明了PICALM基因特定突变通过导致小胶质细胞中有害脂滴积聚、进而损害其吞噬功能，从而增加晚发型阿尔茨海默病患病风险的机制[2][3][7] - 该发现为开发新的阿尔茨海默病临床干预策略提供了关键的神经生物学基础[7] 研究方法与数据 - 研究团队利用识别等位基因特异性开放染色质的功能性GWAS方法，在人类iPSC来源的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中系统鉴定晚发型阿尔茨海默病风险突变[5] - 等位基因特异性开放染色质图谱揭示了26个LOAD风险位点的功能性风险突变，其中大多数特异性存在于小胶质细胞中[5] - 在小胶质细胞特异性PICALM位点，单核苷酸多态性rs10792832的LOAD风险等位基因降低了转录因子PU.1的结合以及PICALM的表达[5] 机制通路分析 - 携带PICALM风险等位基因的小胶质细胞在胆固醇合成和脂滴形成相关通路的转录水平上表现出富集现象[5] - 遗传和药理学干扰进一步证实了PICALM表达降低、脂滴积聚和吞噬作用缺陷之间的因果关系[5] - PICALM风险等位基因损害了小胶质细胞对β-淀粉样蛋白和神经纤维髓鞘碎片的摄取能力[5]

猫认知功能障碍综合征(CDS)的病理机制 - 老年猫大脑中淀粉样蛋白β含量显著高于年轻猫 无论是否患病均存在此现象[9] - 淀粉样蛋白β斑块在突触周围积聚 可能导致突触功能异常[10][11] - 免疫细胞小胶质细胞和星形胶质细胞处于过度活跃状态 在斑块附近潜伏并攻击突触[13][14][15][18] CDS与人类阿尔茨海默病的相似性 - CDS病理变化包括脑萎缩 神经元丢失 淀粉样蛋白β斑块等 与人类阿尔茨海默病高度相似[21][22] - 猫成为人类阿尔茨海默病的天然模拟对象 无需基因改造即可自发发展痴呆症[23][24] - 研究支持将CDS作为自然发生的可转化阿尔茨海默病模型[25] 研究样本与实验方法 - 研究团队分析25只猫的死后大脑样本 包括7只年轻猫和18只老年猫[7] - 老年猫组中包含8只表现出痴呆症状的CDS患病猫[7] - 采用免疫染色技术标记小胶质细胞和星形胶质细胞进行观察[16] 未来研究方向与应用价值 - 计划研究更多大脑样本以揭示CDS患病与非患病猫的区别模式[26] - 将进一步探索tau蛋白等阿尔茨海默病相关标志物在猫脑中的表现[27] - 研究成果可能为猫痴呆症开发治疗方法 同时为人类阿尔茨海默症提供新见解[4][5][28]

果糖的特性与应用 - 果糖是饮食中仅次于葡萄糖的第二丰富单糖，具有甜度高、升糖指数低的特点，一度被视为"健康糖" [1] - 过去50年果糖消费量大幅增长，主要因高果糖玉米糖浆广泛用于饮料和超加工食品 [1] - 果糖被大量添加至奶茶、快餐、汽水等食品中以提升口感 [1][6] 果糖的健康风险 - 过量摄入与肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢疾病显著相关 [1] - 流行病学显示孕期或青春期高果糖摄入与神经发育受阻存在关联 [6] - 最新研究发现生命早期高果糖暴露会损害小胶质细胞吞噬功能，导致青春期认知缺陷和焦虑行为 [3][9][16] 果糖影响神经发育的机制 - 高果糖通过GLUT5转运蛋白抑制小胶质细胞的吞噬作用，阻碍死亡神经元清除 [7][10] - 果糖代谢产物果糖-6-磷酸会重编程小胶质细胞至低吞噬状态，该过程依赖己糖激酶-2的线粒体定位 [8] - GLUT5基因敲除可完全逆转高果糖对神经发育的负面影响 [7][9] 研究的临床意义 - 首次揭示果糖直接影响神经发育的分子机制，解释青少年焦虑症发病率升高现象 [11][12] - GLUT5在阿尔茨海默病等脑部疾病中表达异常，可能成为相关疾病研究新靶点 [13] - 研究团队正探索果糖类似物作为替代品的可行性 [12]

丹扬教授学术背景与成就 - 本科毕业于北京大学物理系，哥伦比亚大学生物学博士，洛克菲勒大学及哈佛医学院博士后，加州大学伯克利分校任教至今[4] - 2018年当选美国国家科学院院士，2025年当选美国艺术与科学院院士[4] - 在Cell、Nature、Science等顶尖期刊发表16篇论文，近两年代表性研究聚焦睡眠神经机制[5] 睡眠与意识研究突破 - **前额叶皮层点火抑制机制**：发现非快眼动睡眠（NREM）期间前额叶皮层点火受胆碱能调节减少和皮层快速抑制影响，导致意识觉知减弱[6][7][10] - **小胶质细胞调控睡眠**：揭示小胶质细胞通过钙信号降低去甲肾上腺素（NE）浓度促进睡眠，其功能紊乱与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关[11][12][13] - **蓝斑神经元驱动睡眠压力**：蓝斑去甲肾上腺素能神经元激活后因功能性疲劳导致NE释放下降，迅速增加睡眠倾向[15][16][17] 跨学科研究视角与职业发展 - 本科物理背景赋予其独特神经生物学研究视角，强调学科交叉对创新的重要性[21][25] - 多次转换研究方向（物理→神经生物学→睡眠科学），主张抓住机会跨领域突破[26] - 长期目标为开发人类大脑靶向操控工具，推动动物模型成果向临床转化[30] 睡眠科学未解难题 - **控制机制**：需解决功能异质神经元空间交织的技术挑战，如通过遗传标记分离特定神经元群[29] - **核心作用**：睡眠是否通过单一过程或多过程实现修复、记忆巩固等功能尚不明确[29]

母体免疫激活与后代神经发育障碍 - 产前病毒感染可导致后代出现神经发育障碍 但病毒感染引发的母体变化如何影响胎儿大脑中的巨噬细胞机制尚不明确 [2] - 研究发现母体免疫激活会触发母体自然杀伤细胞异常分泌细胞外颗粒酶B 其穿过母胎屏障促进胎儿巨噬细胞积聚和小胶质细胞活化 进而导致后代神经发育障碍和行为缺陷 [2][3] - 应激状态下母体的NK细胞促使胎儿大脑中活化巨噬细胞的积聚 [3] 颗粒酶B的作用机制 - 细胞外颗粒酶B主要在I型干扰素刺激下由母体CD49a+组织驻留自然杀伤细胞亚群释放 [3] - 母体GzmB诱导高表达干扰素刺激基因的巨噬细胞积聚和小胶质细胞活化 [3] - CD49a+组织驻留NK细胞产生的颗粒酶B促进母体免疫激活中免疫信号的传播 [3] 潜在干预措施 - 通过全身性给予丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpina3n可减轻胎儿大脑中的神经免疫紊乱 [3] - 在母体NK细胞中敲除GzmB基因也可缓解母体免疫激活诱导的神经免疫紊乱 [3] - 暴露于紊乱的母体环境会重编程蜕膜自然杀伤细胞的免疫功能 破坏胎儿神经免疫平衡 增加后代患神经发育障碍风险 [6]

动脉粥样硬化与血管性认知障碍的机制研究 - 动脉粥样硬化（AS）是血管性认知障碍（VCI）的独立危险因素，但其机制此前尚不明确 [2] - 研究发现动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞来源的泡沫细胞产生的外泌体，可传递氧化还原失衡和代谢缺陷至中枢神经系统中的小胶质细胞，从而加剧缺血性白质损伤和血管性认知障碍 [2] 外周与中枢神经系统的远距离联系 - 研究揭示了外周巨噬细胞与大脑内小胶质细胞之间存在远距离联系 [3] - 动脉粥样硬化患者循环系统中的外泌体加剧了缺血性白质损伤和血管性认知障碍 [5] 外泌体的作用机制 - 泡沫细胞通过外泌体中的miR-101-3p-Nrf2-Slc2a1信号轴将葡萄糖代谢缺陷传递给小胶质细胞 [5] - 抑制miR-101-3p或激活Nrf2能对抗动脉粥样硬化外泌体并改善血管性认知障碍 [6] 研究的核心发现 - 动脉粥样硬化循环外泌体加剧缺血性白质损伤 [7] - 泡沫细胞通过外泌体中的miR-101-3p将葡萄糖代谢缺陷传递给小胶质细胞 [7] - Nrf2转录激活Slc2a1并增强葡萄糖代谢 [7] 潜在治疗靶点 - 研究为动脉粥样硬化诱导的血管性认知障碍提供了新见解和潜在治疗靶点 [10]