中年发福现象与普遍性 - 中年发福表现为腰围变粗，是普遍现象而非必然，但大多数人在30岁到60岁期间体重会逐渐上升 [6][7] - 数据显示美国人在21岁到55岁之间体重平均每年增长0.5到1公斤，女性在40岁至60岁期间体重平均每年增加0.7公斤 [7] - 中年减重比年轻时更为困难，即使饮食和运动量变化不大，体重也易增加且难以恢复 [7] 中年发福的健康风险 - 腹部堆积的内脏脂肪是导致多种代谢紊乱的重要隐患，会显著提升患糖尿病、心脏病等慢性疾病的风险 [8] - 脂肪肝等健康问题是中年人关注腰围的主要健康因素，内脏脂肪比皮下脂肪更容易引发代谢类疾病 [12] 新陈代谢与中年发福的关系 - 2021年《科学》杂志研究澄清流行观点，指出20岁到60岁之间新陈代谢几乎保持稳定，没有明显下降 [9][11] - 新陈代谢的显著下降发生在60岁以后，每10年大约下降7%，90岁高龄者的日常能量消耗比50多岁的成年人低20%到25% [11] - 三四十岁时出现的中年发福与新陈代谢关系不大 [11] 脂肪堆积的生物学机制 - 年龄相关的脂肪增长主要依靠脂肪祖细胞产生新脂肪细胞，而不是原有脂肪细胞体积增大 [12][13] - 小鼠实验显示，雄性小鼠内脏脂肪组织中有超过80%的脂肪细胞是新生成的 [13] - 衰老过程激活了脂肪祖细胞的分化和增殖能力，使其在中年阶段积极生成新脂肪细胞 [16] 新型干细胞CP-A的发现与作用 - 研究发现一种此前未曾描述过的年龄特异性脂肪前体细胞亚群CP-A，随年龄增长而大量出现 [17] - 白血病抑制因子受体信号通路对CP-A细胞生成新脂肪细胞并导致腹部脂肪增加起着关键作用 [17] - 人类样本研究同样发现CP-A细胞，中年人组织中数量显著增加，且生成新脂肪细胞能力极强，现象在男性内脏脂肪区域和40岁至65岁阶段尤为明显 [17] 未来研究方向与潜在干预 - 未来研究计划追踪动物模型和人类体内的CP-A细胞动态，并开发针对性地清除或抑制CP-A细胞的新方法 [17] - 针对CP-A细胞的干预有望成为应对年龄相关肥胖的新突破 [17]

GLP-1药物在美国糖尿病患者中的使用情况 - 2023年超过四分之一的美国成年糖尿病患者使用过GLP-1蛋白注射类药物 [4] - 使用比例最高的是50至64岁的糖尿病成年人，达到33.3% [4] - 18至34岁人群使用率为25.3%，65岁及以上人群为20.8% [4] GLP-1药物的作用机制与市场情况 - GLP-1药物通过模拟调节血糖水平的激素作用，延缓消化并延长饱腹感 [6] - 礼来和诺和诺德的GLP-1药物一个月标价约为1,000美元 [6] - 约31%的胰岛素使用者同时使用GLP-1药物，口服降糖药患者中联合使用比例约为28% [6] GLP-1药物的主要产品与适应症 - 礼来公司的Mounjaro和诺和诺德的Ozempic已在美国获批用于治疗2型糖尿病 [4] - 上述药物分别以Zepbound和Wegovy的名称销售用于减重 [4] - 药物正被测试用于其他疾病 [4] 不同族裔糖尿病患者GLP-1药物使用差异 - 西班牙裔糖尿病成年人的GLP-1使用率最高，为31.3% [6] - 非西班牙裔黑人使用率为26.5%，非西班牙裔白人为26.2% [6] - 非西班牙裔亚裔的使用率最低，仅为12.1% [6]

核心观点 - GLP-1药物利拉鲁肽在后期临床试验中被证明可降低6至11岁肥胖儿童的体重指数，将GLP-1药物的应用拓展至低龄人群[5] - 肥胖问题在儿童中日益严重，美国6至11岁儿童中每5名就有1名肥胖，凸显了巨大的未满足医疗需求和市场潜力[9] - 诺和诺德已向美国FDA提交申请，寻求将利拉鲁肽的减肥适应症扩大至6至11岁儿童，表明公司正积极拓展产品生命周期和市场边界[16] 临床试验结果 - 试验纳入82名平均BMI为31的肥胖儿童，每日注射一次利拉鲁肽或安慰剂，持续56周[10] - 试验设计包含定期与生活方式教练会面，讨论健康饮食和锻炼，但服药后见面频率降低至每1-2个月一次[10][12] - 56周后，利拉鲁肽组儿童BMI平均下降5.8%，而安慰剂组儿童BMI上升1.6%[13] - 近一半（约50%）服用利拉鲁肽的儿童BMI下降至少5%，而安慰剂组仅有9%的儿童达到此标准[13] - 药物耐受性良好，效果与成人试验相似，年龄较大的儿童可自行注射，年龄较小的需父母协助[15] 儿童肥胖治疗范式转变 - 试验结果表明，对于肥胖问题，尽早干预优于等待至青春期[14] - 2023年美国儿科学会新指南首次建议对12岁及以上儿童使用减肥药物，但对于12岁以下儿童，仍主要建议生活方式干预[17] - 专家指出，对于严重肥胖（BMI≥35）的儿童，药物治疗可能是必要的，因为若无有效治疗，肥胖状况通常会随时间恶化[19] - 行业认知发生转变，从过去认为体重会随年龄增长自然减轻，转变为认识到肥胖需要积极治疗[20] 市场竞争格局与产品管线 - 诺和诺德拥有多款GLP-1药物，利拉鲁肽用于减肥（Saxenda）和糖尿病（Victoza），司美格鲁肽用于糖尿病（Ozempic）和减肥（Wegovy），且所有产品均设计为终身使用[7] - Wegovy已获准用于12岁及以上人群，礼来公司的Zepbound也获准用于成人，但目前仅限成人使用[19] - GLP-1药物作用机制是通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素、延缓胃排空并抑制食欲，从而达到降糖和减肥效果[28]

指南发布背景与意义 - 2025年7月中旬，美欧两大权威学会在ENDO2025峰会上联合发布《糖尿病合并妊娠临床管理国际指南》，该会议汇聚全球7000余名顶尖专家 [4] - 指南创新性地采用“十大情境对应十大方案”的架构，为从孕前准备到分娩管理的全周期提供基于循证医学证据的阶梯式建议，是近五年来该领域首次发布的跨大洲联合指南 [4] - 孕前糖尿病（PDM）指怀孕前已确诊的糖尿病，过去20年其患病率增长了一倍，此类孕妇面临更高的妊娠风险，如胎儿异常生长、早产、死胎及新生儿并发症等 [6] 孕前筛查与避孕管理 - 建议所有育龄期糖尿病患者在就诊时均应被询问备孕计划，有效筛查需结合普及孕前健康管理、评估避孕需求及推荐至专业孕前管理项目等措施 [8][10] - 对于有生育能力但无怀孕计划的糖尿病患者，建议采取避孕措施，避孕咨询应尊重患者意愿，采取“以患者为中心”的沟通模式，共同制定个性化方案 [11][12][13] - 上述建议适用于所有1型及2型PDM患者，强调从妊娠意向筛查到科学避孕的全程医患协作 [10][14] 孕前药物管理 - 2型糖尿病患者应在备孕前停用GLP-1受体激动剂，而非怀孕后才停药，因为突然停用可能导致血糖飙升、体重反弹，增加胎儿畸形和流产风险 [15][16] - 停药时机需综合考虑怀孕概率、药物半衰期及停药后血糖管理难度等因素，以制定个性化方案，停药后需立即调整降糖方案确保血糖平稳 [16][17] - 对于胰岛素治疗的2型糖尿病孕妇，不推荐常规联合使用二甲双胍，因目前证据不足以支持其在妊娠期与胰岛素联用的安全性及必要性 [18][19] 妊娠期营养与血糖监测 - 每日碳水化合物摄入既可限制（<175克）也可保持常规摄入（>175克），需个体化调整，平衡控糖、减重需求与避免影响胎儿发育的风险 [20][21][22] - 动态血糖监测和传统指尖血糖监测两种方式均可选择，普通2型糖尿病孕妇无需强制使用CGM，但使用胰岛素泵、胰岛素严重缺乏或频发低血糖者推荐使用CGM [24][26] - 妊娠期血糖控制目标为空腹<5.3 mmol/L、餐后1h<7.8 mmol/L、餐后2h<6.7 mmol/L，目标范围建议为3.5-7.8 mmol/L，T1DM达标率需>70% [25][26][27] 胰岛素方案与分娩时机 - 1型糖尿病孕妇优先选择智能闭环泵，其优于传统胰岛素泵及每日多次注射，但需注意不同品牌算法差异大，建议妊娠前开始适应并在专科医生指导下选择 [28][29] - 建议在风险评估后提前分娩，评估要点包括糖尿病并发症情况、血糖控制水平、胎儿发育指标及其他合并症，即使血糖控制良好，38周后继续妊娠风险可能大于获益 [29][30][32] - 产后管理必须进行专业糖尿病管理，管理重点包括持续血糖监测、用药方案调整、并发症筛查、营养指导及避孕咨询，此建议同样适用于妊娠终止或流产患者 [30][33]

GLP-1的生物学特性与作用机制 - GLP-1是一种由30或31个氨基酸组成的肽激素，由肠道L细胞在进食后分泌，其活性形式为GLP-1 (7–36) 酰胺和GLP-1 (7–37) [4] - GLP-1作为肠促胰岛素，能以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素分泌，从而降低血糖水平，且该作用在2型糖尿病患者中得以保留 [4] - 内源性GLP-1易被二肽基肽酶4 (DPP-4) 快速降解，半衰期仅约2分钟，导致仅10-15%的GLP-1能完整进入血液循环，空腹血浆水平仅为0-15 pmol/L [6] - 基于GLP-1的治疗与体重减轻和低血糖风险降低有关，这区别于胰岛素和磺酰脲等常见治疗药物 [6] GLP-1与减肥的作用机制 - GLP-1通过促进饱腹感来减少食物和水的摄入量，从而实现体重减轻 [7] - GLP-1在胃中抑制胃排空、胃酸分泌和胃蠕动，从而降低食欲，并通过减缓胃排空来减少餐后血糖波动 [7] - GLP-1对胃肠道的上述作用也是接受其药物治疗的受试者偶尔出现恶心的原因 [7] 市场乱象与虚假宣传 - 随着司美格鲁肽走红，市场涌现出大量声称含有“GLP-1活性成分”、“口服司美”或“司美格鲁肽复合药”的擦边球产品 [12] - 部分产品杜撰英文词汇如“Tizepeptide（泰斯皮肽）”以混淆市场，其真实成分不明，且未经严格质量控制和安全性评估 [14] - 全球范围内存在司美格鲁肽的复合药物或假药山寨品，其原料来源和安全性无从考证 [16] - 另有产品声称含“纯天然植物提取”或“益生菌”等成分，但这些成分未被列入《保健食品原料目录》，其减肥效果和安全性缺乏高质量临床研究佐证 [16]

FDA监管行动 - 2025年9月FDA向从事GLP-1类药物司美格鲁肽与替尔泊肽配制或制造的企业发出50余封警告信，大部分发布于9月9日 [4] - 警告信主要针对企业网站与宣传材料中被认定为虚假或具有误导性的表述，例如宣称配制制剂是“仿制版本”或含有“相同活性成分” [4] - FDA强调其不对配制药品的安全性、有效性或质量进行评估，且这类药品与FDA已批准的版本并不相同 [4] 警告信具体内容与要求 - FDA就企业声称其产品在减重方面“安全有效”的表述发出警告，包括宣称能够带来“真实效果”或“经证实的有效性” [6] - 警告信不仅寄往配制药企业，持有FDA批准的品牌原研企业也因一档黄金时段电视专题节目收到警告，FDA认为该节目“对其产品安全性造成了误导性印象” [6] - 收到警告信的公司需在15个工作日内作出回应，提交纠正行动计划或合理说明，未能解决违规问题可能面临产品扣押或禁令等执法行动 [6] 行业背景与影响 - FDA的行动发生在GLP-1疗法用于肥胖与2型糖尿病治疗需求飙升，配制药企业介入满足需求之际 [6] - 警告意味着从事GLP-1药品配制的公司需要重新评估标签、广告与推广策略 [6] - FDA信件表明任何暗示与已批准药品等效的表述——无论是直接还是隐含——都可能受到执法 [6]

新标准发布背景与核心内容 - 国家卫健委于2025年7月15日正式发布《高龄老年人体质指数适宜范围与体重管理标准》，该标准将于2026年2月1日实施[5] - 新标准首次为80岁及以上老年人划定科学BMI健康区间，明确理想体质指数应保持在22.0-26.9之间[6] - 该标准填补了我国高龄老年人体重管理领域的空白，标志着老年健康服务向精细化、标准化迈出重要一步[6] 关键术语与定义解读 - 高龄老年人定义为年满80周岁及以上的长者（按测量当日实足年龄计算）[8] - 体质指数计算公式为体重（公斤）÷身高²（米²），例如身高1.6米、体重60公斤的长者BMI=23.4[9] - 当BMI值维持在22.0-26.9区间时，高龄老年人发生营养不良或肥胖相关疾病的风险显著降低[10] - 年龄计算采用国际通用标准：测量当日日期减去出生日期，取整岁数[11] 测量标准与方法规范 - 身高测量提供3种方式：标准站立测量法要求脱鞋直立，精度精确到毫米级；卧床替代方案适用于行动不便长者；膝高推算公式用于无法站立者[15][17] - 体重测量分为常规测量法和特殊人群方案，常规测量要求晨起空腹、排空大小便后，仅穿单层轻薄衣物，精度精确到0.1公斤[17][18] - 轮椅使用者需先测"人+轮椅"总重，再单独测量轮椅重量，通过差值计算实际体重[19] 体重管理实施策略 - 分级管理方案：达标者保持现有状态，偏低者（＜22.0）温和增重，偏高者（＞26.9）平稳减重[20] - 动态监测要求体重每月不少于2次，身高每年至少1次，3个月内体重波动超5%需启动异常预警机制[20] - 营养摄入原则强调多样化饮食，保证优质蛋白（鱼禽蛋奶及豆制品），食物应细软易嚼，注重口腔清洁[20][23] - 运动方案推荐每日户外活动，结合肌力训练+平衡/柔韧练习，体弱长者需在监护下进行活动[23]

文章核心观点 - 研究发现脂肪细胞会保留“肥胖记忆”，即使经历大幅度减重后，表观基因组的变化仍会持续存在，这解释了减肥后体重容易反弹的分子机制 [6][7][8] - 这种记忆导致脂肪细胞基因活性异常，即使体重恢复正常，其促进炎症、纤维化以及抑制正常功能的基因表达模式依然保留 [10][11] - 在动物实验中，曾肥胖后瘦下的小鼠其脂肪细胞更容易吸收糖和脂肪，并在高脂饮食下体重反弹更快 [11] - 预防肥胖被认为是最有效的策略，对于已减肥成功者，保持体重需要长期努力 [13] 研究背景与发现 - 研究分析了严重肥胖人群的脂肪组织，并与从未肥胖的对照组比较，发现肥胖者脂肪细胞中部分基因更活跃，部分基因活性更低 [10] - 即使接受减肥手术两年后体重明显下降，肥胖者的脂肪细胞基因表达依旧带有肥胖特征，类似现象在小鼠实验中得到验证 [10] - 基因表达的变化可追溯到表观基因组的调控，该调控深刻影响基因的开关状态 [11] 实验验证与持续影响 - 通过让肥胖小鼠节食发现，即使瘦下来几个月后，表观基因组的变化依然存在，表明细胞具有对肥胖经历的持久记忆 [11] - 曾肥胖后瘦下的小鼠，其脂肪细胞比从未肥胖的对照组更容易吸收糖和脂肪，在高脂饮食下体重反弹更快 [11] 科学界评价与研究局限 - 有科学家认为该研究未直接证明表观遗传变化是导致体重变化的根本原因，目前尚难判断哪些变化真正驱动了脂肪细胞的“记忆” [12] - 研究合著者承认目前仅能证明关联性而非因果关系，团队正在努力破解具体机制 [13]

新型抗肥胖药物研发趋势 - 基于肠促胰岛素的新型药物如司美格鲁肽等单重激动剂和替尔泊肽等双重激动剂正成为治疗肥胖和2型糖尿病的有效手段 [4] - 数十亿美元的投资正加速推动更有效、副作用更少的新型抗肥胖药物的研发 [4] - 研究焦点已从单重、双重激动剂扩展到创新的五重激动剂 [4] 五重激动剂的机制与设计 - 新型五重激动剂结合了GLP-1受体激动剂、GIP受体激动剂以及能同时激活PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ三种受体的拉尼非普诺分子 [6] - 该设计旨在将GLP-1R:GIPR共激动的减重降糖效果与PPAR激动带来的胰岛素敏感性提升及抗脂血症作用相结合 [6] - 关键特性是拉尼非普诺的靶向递送仅限于表达GIP或GLP-1受体的细胞，确保精确作用 [7] PPAR受体的代谢调控作用 - PPAR-γ主要调控脂肪组织分化和脂质存储，提高全身胰岛素敏感性 [7] - PPAR-α广泛存在于肝脏、心脏和肌肉，促进脂肪酸氧化，减少循环中的甘油三酯 [7] - PPAR-δ广泛存在于各类组织，促进脂肪酸利用和能量消耗，改善脂肪和葡萄糖代谢 [7] 五重激动剂的临床前效果 - 在饮食诱导的肥胖小鼠模型和遗传性肥胖及糖尿病模型中，五重激动剂相比GLP-1:GIP或司美格鲁肽治疗显示出更好的减重效果、减少食物摄入量以及改善高血糖水平 [8] - 增强的效果归因于大脑和脂肪组织中肠促胰岛素和PPAR通路的协同作用 [8] - GLP-1:GIP:全PPAR激动剂在减少体重和改善血糖控制方面明显优于单独使用GLP-1:GIP或全PPAR激动剂，或是它们的松散组合 [8] 药物安全性与研发进展 - 研究中选择的拉尼非普诺是一种全PPAR激动剂，目前正在进行III期临床试验，主要针对与代谢性疾病相关的脂肪肝，并已显示出良好的安全性 [7][8] - 基于II期临床试验结果，拉尼非普诺显示出相对良好的安全性 [8] - 更多关于该分子的研究数据将在不久后发布，但人类临床试验的开始日期尚未确定 [8]

GLP-1药物在妊娠及备孕期间的使用安全性 - 专家建议怀孕或准备怀孕的女性应暂时停止或推迟开始使用GLP-1药物，因为现有研究结果不一致，需要更多研究来确定其安全性[4][6] - 2024年1月发表在《JAMA Internal Medicine》上的第一项大型研究跟踪了约50,000名儿童，发现与母亲使用胰岛素相比，母亲在怀孕早期使用GLP-1药物并未增加婴儿患重大出生缺陷的风险[7] - 2023年《内分泌学前沿》的一项研究回顾了39项独立研究，指出GLP-1的使用可能会通过减少母亲体重增加和食物摄入量来影响胎儿体重和生长，建议怀孕期间避免使用，但该分析中仅包括76名儿童的人类研究，信息极其稀少[8] GLP-1药物对胎儿的潜在风险 - 根据现有研究，GLP-1药物对胎儿的潜在风险可能包括流产、出生体重过轻和出生缺陷，这些风险主要源于药物对母亲食物摄入、体重增加以及可能对骨骼发育相关激素的影响[8] - 尽管风险主要出现在动物研究中而非人类研究，但担忧足以促使人们在怀孕期间停止用药，现有证据表明在怀孕初期服用GLP-1风险极小[8][9] - 医疗提供者会建议停止服用GLP-1药物，并改用另一种经过充分研究的糖尿病药物，美国糖尿病协会指出胰岛素是治疗妊娠期糖尿病的首选药物[9] 备孕及哺乳期的用药建议 - 专家建议在计划怀孕前至少两个月停止服用任何GLP-1药物[9][11] - 美国疾病控制与预防中心建议患有糖尿病的女性在孕前采取额外生活方式措施，包括定期锻炼、避免饮酒、咨询营养师、控制其他医疗状况及建立血糖控制，以增加健康怀孕机会[11] - 母乳喂养期间不建议服用GLP-1药物，因为尚无足够研究确定其安全性，虽然药物不太可能在母乳中发现或被婴儿胃肠道吸收，但当前建议是不要使用[12]