铁死亡与缺氧调控机制 - 铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的代谢性细胞死亡过程，与包括癌症在内的多种病理状况有关 [2] - 缺氧通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM6A活性，以缺氧诱导因子（HIF）非依赖的方式抑制铁死亡 [2] - 缺氧通过抑制KDM6A导致其转录靶点（包括脂质代谢酶ACSL4和ETNK1）的表达降低，从而重塑细胞磷脂谱为铁死亡抵抗状态 [3] KDM6A在癌症中的作用 - KDM6A是一种肿瘤抑制因子和氧依赖性组蛋白去甲基化酶，其缺失在膀胱癌中常见，会导致铁死亡抵抗 [5] - 对致癌组蛋白甲基转移酶EZH2进行药理学抑制，可恢复携带KDM6A突变的膀胱肿瘤异种移植组织对铁死亡的敏感性 [4] 研究核心发现 - 长期缺氧可通过HIF非依赖的方式抑制铁死亡 [5] - 缺氧通过抑制KDM6A重塑磷脂组以抵御铁死亡 [5] - EZH2抑制可恢复KDM6A突变膀胱癌的铁死亡敏感性 [5]

蚊子传播疾病的严重性 - 蚊子每年造成的死亡人数比其他任何动物都要多 2023年导致约2 63亿人感染疟疾 近60万人因此死亡 其中80%是儿童 [2] - 广东地区近期传播的基孔肯雅热同样由伊蚊传播 [2] 疟疾防控面临的挑战 - 遏制疟疾传播的努力陷入停滞 主要原因是蚊子对杀虫剂产生抗药性 以及疟原虫对青蒿素等治疗药物产生抗药性 [3] 基因编辑技术的突破性应用 - 研究团队使用CRISPR-Cas9技术对斯氏按蚊进行基因编辑 将FREP1基因的L224突变为Q224 仅一个氨基酸改动即可有效阻断疟原虫传播 [4][6] - 修改后的蚊子与天然蚊子基本无异 不影响正常生长和繁殖 避免了生态风险 [8] 连锁等位基因驱动系统的创新 - 开发了连锁等位基因驱动系统 通过CRISPR技术强制替换蚊群中的FREP1 L224 FREP1 Q224在蚊群中的频率10代内从25%提升至93% [9] - 该系统可快速覆盖斯氏按蚊种群 显著抑制疟疾传播 [9] 研究成果的潜在影响 - 该方法利用天然存在的蚊子等位基因 通过精准编辑构建疟原虫传播屏障 适用于不同蚊子物种和种群 [10] - 为全球疟疾防控提供了适应性强且可行的新路径 [10]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 现代人类 （智人） 与其近亲 大猩猩 之间存在显著的表型特征差异，其中最重要的差异在于人类大脑新皮层 （ neocortex ） 的扩张以及神经元连接的复杂性增 加，这使得人类得以发展出诸如阅读和语言等新的认知能力。 之前的研究发现了一些与人类拥有最强大脑相关的 单核苷酸突变，包括 FOXP2 基因和人类加速进化区域 （HAR） ，但大多数排名靠前的候选基因是 由 片段重 复 （ 广泛存在于基因组中的长度大于 1 kb 且序列相似性超过 90% 的 DNA 大片段，其中包含重复基因以及调控元件，约占人类基因组的 8% ） 造成的。片段 重复能够产生具有相同功能、功能改变或与保守的祖先基因旁系同源物相拮抗的新基因旁系同源物，并且在物种间的遗传差异中所起的作用比单核苷酸突变更 大。此外，它们在形成神经特征方面十分重要，可能促进了人类大脑进化，但由于这些重复序列在对人类基因组序列组装时的错误，导致大多数重复基因的功能 仍未得到表征。 2025 年 7 月 21 日，加州大学戴维斯分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： Human-specific gene ...

免疫检查点阻断疗法研究突破 - 免疫检查点阻断疗法在多种癌症中显示强大疗效 但患者响应差异显著 原因未完全明确 [1] - 体液免疫(自身抗体)在免疫检查点阻断疗法中的作用长期被忽视 该研究填补了这一空白 [2][3] 核心研究成果 - 研究团队通过REAP方法分析了505名参与者(374名患者+131名健康对照)对6172种外泌蛋白的自身抗体反应 [5] - 癌症患者自身抗体特征显著区别于健康个体 治疗期间抗体水平稳定但多样性极高 检测到约3000种独特反应 [5][7] - 特定自身抗体(如抗IFN-I、抗TL1A)可增强疗效 携带抗干扰素抗体患者响应概率高出40倍 [6][7] - 抗TL1A抗体通过抑制T细胞凋亡增强治疗效果 而10%无应答者体内存在抗BMP受体抗体 [12] 临床转化价值 - 发现自身抗体可调节患者对免疫治疗的响应 为优化治疗方案提供新靶点 [3][9] - 提出药物开发新方向：模拟有益自身抗体或中和有害抗体以改善疗效 [9] - 研究数据来自大规模临床样本(374例) 采用前沿的REAP检测技术 结果具有较高可靠性 [5] 学术创新性 - 首次系统性揭示自身抗体与免疫治疗响应的关联 破解疗效差异谜题 [3] - 发现抗体中和靶蛋白(如IFN-I、IL-6、OSM等)的功能机制 并在小鼠模型验证 [6] - 论文发表于Nature期刊 由耶鲁大学和Fred Hutchinson癌症中心团队合作完成 [3]

GLP-1类药物核心观点 - GLP-1类药物最初用于治疗2型糖尿病和肥胖症，但现已证实对心血管疾病、慢性肾病、代谢性肝病、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和神经退行性疾病等具有广泛益处[2][3][28] - 司美格鲁肽和替尔泊肽等GLP-1类药物通过多重机制发挥作用，包括减重、改善代谢、抗炎和器官保护等[24][26] - GLP-1类药物的临床适应症正在快速扩展，未来可能涵盖神经精神疾病和神经退行性疾病等领域[28] GLP-1类药物临床研究进展 心血管疾病 - 司美格鲁肽在SELECT试验中使主要不良心血管事件风险降低20%（6.5% vs 8.0%）[7] - 口服司美格鲁肽在SOUL试验中使主要心血管不良事件相对风险降低14%[11] - 司美格鲁肽改善HFpEF患者症状，使心血管死亡和心衰住院复合终点降低31%[10] 慢性肾病 - 司美格鲁肽在FLOW试验中使2型糖尿病合并CKD患者肾脏复合终点风险降低24%（18.7% vs 23.2%）[10] - 2025年FDA批准司美格鲁肽用于降低2型糖尿病合并CKD患者的肾脏疾病进展风险[10] 代谢性肝病 - 司美格鲁肽在MASH患者中提高脂肪性肝炎缓解率（63% vs 34%）并减少肝纤维化（37% vs 23%）[13] - Survodutide和替尔泊肽在2期试验中分别使62%和14%的MASH患者获得改善[14][15] 骨关节炎 - 司美格鲁肽在STEP 9试验中使膝骨关节炎患者WOMAC疼痛评分改善41.7分（vs 27.5分），同时减重13.7%[17] 阻塞性睡眠呼吸暂停 - 替尔泊肽在SURMOUNT-OSA试验中使呼吸暂停低通气指数显著降低（每小时减少20.0-23.8次）[19] 外周动脉疾病 - 司美格鲁肽在STRIDE试验中改善外周动脉疾病患者的步行距离，同时减重约4kg[21] 神经保护作用 - GLP-1类药物可降低中风风险，可能与抗炎和神经保护机制相关[23] - 正在进行EVOKE试验评估司美格鲁肽对阿尔茨海默病的疗效，预计2025年公布结果[23] GLP-1类药物作用机制 - GLP-1类药物通过多重机制发挥作用，包括减重、改善胰岛素敏感性、抗炎和器官保护等[24][26] - 抗炎作用表现为CRP、TNF-α等炎症标志物降低，部分独立于减重[26] - 具体机制包括直接作用于GLP-1R+细胞、改善代谢和器官间通讯等[26] 未来发展方向 - GLP-1类药物适应症可能扩展至神经精神疾病和神经退行性疾病[28] - 需要明确非代谢适应症的最佳剂量和治疗时长[28] - 探索独立于减重的治疗机制可能开辟新的应用领域[28]

抗癌药物逆转阿尔茨海默病 - 研究分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑神经元和神经胶质细胞的基因表达，并筛选了能够逆转这些基因表达变化的候选药物 [7] - 通过分析大量电子病历，找到能够降低阿尔茨海默病风险的候选药物，发现了两种已获得FDA批准的抗癌药物——来曲唑和伊立替康 [7] - 这两种药物联合使用，在同时存在Aβ蛋白和tau蛋白沉积的阿尔茨海默病小鼠模型中，显著改善了记忆能力并减少了阿尔茨海默病相关病理表现 [7] 调控关节软骨稳态与再生的软骨祖细胞 - 首次发现了对机械力刺激敏感的Procr+软骨祖细胞，证明其对成体关节软骨稳态维持至关重要，并在关节损伤后显著促进软骨细胞再生 [12] - 证明了在生理和病理条件下，Piezo1能够感知机械力刺激从而激活Procr+细胞 [12] - 纯化的Procr+浅表层细胞在体内移植后能有效修复关节软骨缺损，是治疗骨关节炎等膝关节疾病的有前景且可靠的细胞来源 [12] 先导编辑治疗儿童交替性偏瘫 - 首次在动物体内利用先导编辑技术治疗神经系统障碍，修复了两种最常见的ATP1A3基因突变类型 [17] - 恢复了Na+/K+ ATP酶活性，显著改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷等临床表型，并显著延长了寿命 [17] - 先导编辑可作为儿童交替性偏瘫（AHC）的一种一次性治疗方法，也证明了先导编辑能够在体内修复神经系统障碍 [17] RNA-蛋白质互作研究新技术 - 开发了一种RNA结合蛋白靶标鉴定技术——SPIDR，能够同时对数十种RNA结合蛋白的结合位点进行分析 [21] - SPIDR能够识别多种RBP类别的精确单核苷酸结合位点，发现了LARP1与18S rRNA之间的相互作用 [21] - 该技术通过实现前所未有的规模的RNA-蛋白质相互作用的快速从头发现，显著推进了对RNA生物学的理解 [21] 肥大细胞介导卒中后大脑炎症 - 揭示了肥大细胞特异性受体Mrgprb2/MRGPRX2通过硬脑膜-大脑信号轴介导卒中后的脑部炎症反应 [25] - 抑制Mrgprb2可减轻小鼠卒中后的脑部炎症、改善神经功能预后，并提高存活率 [25] 横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 - 首次融合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建了横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 [27] - 涵盖七大生理系统、13种关键组织，从蛋白视角呈现了机体增龄性演变的全景式动态景观 [27] - 人类在50岁左右出现衰老转折点，血管是较早衰老且明显易受衰老影响的组织，确定了包括GAS6在内的驱动血管和全身衰老的候选衰老蛋白 [27]

中枢神经系统免疫监视机制 - 中枢神经系统(CNS)的免疫监视受到严格调控 通过常驻和外周免疫细胞对大脑进行战略性监测以发现损伤迹象 这种生理关系对维持体内平衡至关重要 但在卒中(中风)等损伤后可能变得病态 [2] - 缺血性卒中后的炎症具有双重作用 但中性粒细胞和单核细胞浸润与更大的梗死体积及长期功能缺陷相关 急性炎症会永久性改变大脑免疫环境 [3] 肥大细胞受体Mrgprb2/MRGPRX2的突破性发现 - 约翰·霍普金斯大学团队发现肥大细胞特异性受体Mrgprb2/MRGPRX2通过硬脑膜-大脑信号轴介导卒中后脑部炎症 抑制该受体可减轻炎症、改善神经功能预后并提高存活率 [4][5] - 肥大细胞作为哨兵免疫细胞 其受体Mrgprb2(小鼠)/MRGPRX2(人)能被神经免疫信号分子激活 但此前其在脑部炎症中的作用未知 [7] - 机制上 Mrgprb2引起脑膜肥大细胞脱颗粒 释放免疫介质招募颅骨骨髓中性粒细胞 并通过切割semaphorin 3a蛋白促进中性粒细胞向脑组织迁移 [8] 临床转化价值 - 人源MRGPRX2在卒中后被神经肽P物质激活 药理学抑制Mrgprb2可减少小鼠卒中后炎症 提示其作为潜在药物靶点 [10] - 研究证实Mrgprb2是颅骨骨髓免疫细胞向大脑迁移的关键"守门人" 抑制该受体可阻断中性粒细胞浸润路径 [13][14] 肥大细胞对脑脊液动力学的调控 - 硬脑膜肥大细胞通过调控蛛网膜袖口出口(ACE)点影响脑脊液流动 其脱颗粒释放的组胺会改变血管周围间隙 在细菌性脑膜炎中可改变脑脊液流向并限制细菌入侵 [15][17] - 缺乏硬脑膜肥大细胞的小鼠表现出免疫应答受损及脑内细菌载量升高 靶向肥大细胞或其介质可能增强CNS清除与防御机制 [17][19]

研究核心发现 - 确定Desmocollin 2蛋白（DSC2）是上皮细胞感染EB病毒的主要进入受体[2][3][5] - DSC2通过其细胞外结构域（preEC-EC2区域）直接与EBV糖蛋白H/L结合[7] - 该发现为构建EBV感染动物模型提供关键理论基础[3][9] 实验验证结果 - 敲除DSC2基因可降低鼻咽上皮细胞系和胃上皮细胞系的EBV感染[6] - 恢复DSC2表达后感染情况相应恢复[6] - 在非EBV易感的仓鼠细胞系中表达人类DSC2蛋白可使其对EBV易感[6] 机制特性 - DSC2介导的EBV感染不依赖EphA2进入途径[7] - 针对preEC-EC2区域的多克隆抗体可阻断EBV对原代上皮细胞的感染[7] 应用前景 - 研究结果有助于开发目前尚不可用的EBV感染动物模型[9] - 为EBV感染疗法研发提供新靶点[3][9]

衰老评估新方法 - 清华大学万科公共卫生与健康学院底骞副教授团队开发基于大语言模型（LLM）的生物学年龄预测方法，仅需体检报告即可评估整体及器官特异性衰老程度 [3][4] - 该方法突破传统衰老指标局限，实现精确、可靠且经济高效的大规模人群衰老评估 [5][23] 技术框架与原理 - 将血压、肝功能等体检数据转化为文字报告输入LLM（如Llama3），模型通过预训练医学知识库智能推演衰老程度 [10][12] - 输出结果包括全身衰老程度（整体生物学年龄）及心脏、肝脏等六大器官专属年龄 [11] 验证数据与性能 - 研究覆盖全球六大数据库（英国生物样本库等），验证样本超1000万人 [15] - 全因死亡风险预测准确率75.7%，较端粒长度等方法高15%；冠心病风险预测准确率70.9%，较其他机器学习模型高8% [15] - 肝硬化风险预测准确率81.2%，较临床指标方法高22% [15] - LLM预测年龄差每增加1岁，全因死亡风险上升5.5%，冠心病风险增加7.2% [16] 临床应用价值 - 心血管年龄差增大使冠心病风险增加45%，肝脏年龄差增大使肝硬化风险增加63% [19] - 发现322个与衰老加速相关的关键蛋白（56.7%为新靶点），其中55%与死亡率显著相关 [19] - 连续3年体检数据输入可生成个人衰老速率曲线，疾病预警准确率较单次体检提升3倍 [19] 研究扩展与潜力 - 利用年龄差识别加速衰老相关蛋白标志物，开发270种疾病风险预测模型 [20] - 框架支持动态衰老评估及个性化健康管理 [20][23]

水杨酸生物合成研究突破 - 水杨酸是世界上最常用的止痛药和消炎药阿司匹林的原料，最初从柳树树皮中发现，其衍生物水杨苷具有治疗作用 [2] - 水杨酸不仅是合成阿司匹林的关键分子，还在植物生物学中发挥重要防御激素作用 [3][20] - 科学家对水杨酸生物合成途径长期了解不全面，特别是PAL途径的研究存在空白 [8][20] 四川大学团队研究成果 - 四川大学张跃林团队在Nature发表研究，解析了植物中从苯甲酰辅酶A到水杨酸的三步生物合成途径 [4][5] - 该途径在种子植物中高度保守，为作物抗病机制研究提供分子基础 [5][6] - 研究以本氏烟草为模式植物，确定三个关键步骤：苯甲酰辅酶A生成苯甲酸苄酯、氧化为水杨酸苄酯、水解为水杨酸 [10][11] - 编码三种关键酶(BEBT、BBO、BSH)的基因广泛存在于多种植物中，包括柳树、杨树、大豆和水稻 [13] - 水稻基因敲除实验证实这些基因是水杨酸生物合成所必需的 [13] 其他相关研究 - 同期Nature还发表了浙江大学潘荣辉团队和浙江师范大学张可伟团队关于水杨酸生物合成的研究成果 [15][16][18] - 三项研究共同填补了水杨酸生物合成途径的长期空白，发现了三种关键酶 [20] 研究意义 - 为解析不同植物类群(特别是主要粮食作物)的抗病机制差异提供分子基础 [6][14] - 为培育抗病性增强的作物品种提供新方向和新靶点 [6][14]