撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径，例如， 谷胱甘肽过氧化物酶-4 （GPX4） 通过 谷胱甘肽 （GSH） 特异性催化过氧化脂质来抵抗铁死亡的 发生。 铁死亡 （Ferroptosis） 是 2012 年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的 过氧化 脂质 （peroxidized lipids） 诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。 近年来的研究表明， 铁死亡在 癌症 等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。此外， 免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免 疫治疗及放疗的疗效发挥中发挥着重要的促进作用。因此， 诱导脂质过氧化依赖的铁死亡，是一种很有前景的抗癌新策略。 2025 年 12 月 18 日， 中山大学中山医学院 李隽 教授、广州医科大学 刘金保 教授及德州大学西南医学中心 唐道林 教授等，在 Cell 子刊 Molecular Cell 上 发表了题为： Targeting PRDX6-dependent localization and ...

文章核心观点 - 中国科学院长春应用化学研究所等机构的研究团队开发了一种新型水凝胶复合材料（MFCA+Hyd），该材料通过持续释放铁基单位点纳米酶，诱导三阴性乳腺癌细胞发生铁死亡并增强免疫反应，旨在有效清除术后残留病灶并抑制复发和转移，为三阴性乳腺癌提供了一种直接、高效、安全的术后辅助治疗新策略 [1][2][7] 三阴性乳腺癌的治疗挑战与现状 - 三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体-2的表达，缺乏精准治疗靶点 [4] - 手术切除联合术后化疗是主要治疗手段，但固有的化疗耐药性、肿瘤细胞对化疗的不敏感性及异质性导致术后复发和转移率较高 [1][4] - 术后免疫治疗如免疫检查点阻断疗法虽展现出潜力，但耐药性和免疫反应低下限制了其治疗效果 [4] 新型治疗策略的科学基础 - 铁死亡是一种以铁蓄积和脂质过氧化为特征的细胞死亡方式，能放大T细胞介导的抗肿瘤免疫反应 [5] - 三阴性乳腺癌的LAR亚型具有GPX4表达上调的特征，使其对铁死亡敏感，且耐药的TNBC细胞对GPX4抑制敏感，这使得铁死亡成为克服耐药性、抑制复发和转移的潜在手段 [5] 新型水凝胶复合材料（MFCA+Hyd）的构成与作用机制 - 研究合成了铁基单位点纳米酶，其具有高原子利用率的类过氧化物酶活性，可有效消耗还原型谷胱甘肽并下调GPX4活性 [5] - 进一步负载Mn²⁺以激活cGAS-STING通路，促进干扰素-β分泌，下调DHODH表达，从而协同促进铁死亡并增强抗肿瘤免疫 [5] - 将胆固醇氧化酶、氟伐他汀和阿伐麦布共同封装于纳米酶中，形成复合物，该复合物可催化游离胆固醇产生过氧化氢以提升活性氧生成效率，并通过甲羟戊酸通路阻断GPX4生物合成 [6] - 甲羟戊酸通路抑制同时下调胆固醇合成，而阿伐麦布能阻断游离胆固醇向胆固醇酯的转化，胆固醇与胆固醇酯的协同下调可显著抑制TNBC的转移和侵袭 [6] - 将该高效铁死亡诱导剂负载于透明质酸基活性氧响应的水凝胶中，注射至肿瘤手术部位，水凝胶在肿瘤微环境中逐渐降解，实现药物的持续释放和富集 [2][5][6] 研究结果与潜在影响 - 在原位乳腺癌术后切除模型中，该水凝胶复合材料能有效清除术后残余的肿瘤卫星病灶，显著抑制肿瘤局部复发和全身性转移 [2][6] - 该策略为三阴性乳腺癌提供了一种直接、高效、安全的术后辅助治疗手段，为改善患者预后提供了潜在方案 [2][7]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 2 型固有淋巴细胞 （ILC2） 在维持和保护屏障组织功能中发挥关键作用，但同时也驱动与代谢活动改变相 关的慢性炎症过程。识别并靶向驱动 ILC2 介导炎症的代谢通路，可能有助于恢复组织稳态。 2025 年 12 月 10 日，波恩大学医院的研究人员在 Cell 子刊 Immunity 上发表了题为： Tolerance to ferroptosis facilitates lipid metabolism and pathogenic type 2 immunity in allergic airway inflammation 的研究论文。 该研究发现， 对 铁死亡 的耐受性促进了 过敏性气道炎症 中的脂质代谢和致病性 2 型免疫，表明了 对于 抗氧化系统依赖性的增强，代表了一种代谢脆弱性，可作为 哮喘 的潜在治疗靶点。 在这项新研究中，研究团队发现，在 过敏性气道炎症 中，致病性 ILC2 依赖 胱氨酸 来增强代谢适应性并 维持生存。 胱氨酸的摄取促进 谷胱甘肽 （GSH） 的合成，该过程与谷胱甘肽过氧化物酶-4 （GPX4） 和硫氧还蛋白 还原酶-1 （TXNR ...

铁死亡与GPX4机制新发现 - 铁死亡是一种于2012年发现的、铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征和分子机制与其他程序性死亡方式截然不同 [1] - 细胞中存在对抗铁死亡的途径，例如谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）所介导的通过谷胱甘肽特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡 [1] - 2025年12月4日，一项发表于《Cell》的研究探索了罕见病塞达加蒂安型脊柱干骺端发育不良（SSMD）中的GPX4基因突变，发现GPX4抑制铁死亡的关键不仅在于其“酶活性”，更在于其“在细胞膜上的正确定位” [2] GPX4 R152H突变的作用机制 - 研究聚焦于导致人类早发性神经退行性疾病SSMD的GPX4基因突变——GPX4 R152H [5] - GPX4中的一个鳍环样结构将其锚定在细胞膜上，使其能沿着细胞表面滑动并迅速清除脂质过氧化物 [5] - GPX4 R152H突变使鳍环样结构塌陷，虽不显著影响GPX4的酶活性，但会破坏GPX4锚定在细胞膜上的能力，导致其无法有效发挥神经保护功能 [2][5] - 该研究首次提供了分子证据，表明铁死亡可直接驱动人类大脑中的神经退行性病变 [2] 铁死亡在神经退行性疾病中的核心作用 - 神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的特点是神经元逐渐丢失，但神经元死亡的上游通路机制尚不清楚，是开发有效疗法的主要障碍 [4] - 在小鼠模型中，敲除Gpx4基因或特异性表达人类GPX4 R152H突变基因，都成功引发了大脑皮层和小脑的神经元死亡和神经炎症，模拟了人类SSMD疾病的病理过程 [7] - 利用人类SSMD患者来源的iPSC培育出的皮质神经元和前脑类器官，同样表现出对铁死亡的易感性升高，且铁死亡抑制剂可以有效保护这些细胞 [7] - 在GPX4功能缺失的小鼠大脑中，观察到许多与阿尔茨海默病患者中极为相似的蛋白质表达失调模式，表明铁死亡很可能在阿尔茨海默病等更常见的痴呆症中发挥作用 [7] - 这些发现确立了铁死亡是神经退行性病变（包括阿尔茨海默病）的关键驱动因素 [7] 研究的核心发现与意义 - 研究核心发现包括：GPX4中鳍环样结构将其锚定在细胞膜上以阻止铁死亡；GPX4 R152H突变使该结构塌陷，损害其神经元保护功能；患者来源的神经元和类器官表现出铁死亡驱动的神经退行；小鼠模型证实GPX4功能缺失与阿尔茨海默病样特征有关 [8] - 该研究深化了对GPX4作用机制的理解，明确了其“膜定位”与“酶活性”同等重要 [10] - 研究通过从基因突变到动物模型、再到人类细胞模型的完整证据链，证明了铁死亡足以导致神经退行性变，并揭示了抑制铁死亡具有神经保护作用 [10] - 这项研究为开发针对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的疗法提供了强有力的理论依据和新方向 [10]

文章核心观点 - 研究团队开发了一种氟化前药工程化纳米重塑剂（FJSO NA），通过缓解实体瘤的缺氧微环境，显著增强了铁死亡诱导剂索拉非尼的疗效和抗肿瘤免疫原性，并与PD-L1抑制剂JQ1产生协同作用，在多种肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长且未出现明显毒性 [2][5][6][8] 铁死亡疗法机制与挑战 - 铁死亡是一种由细胞膜中多不饱和脂肪酸氧化驱动的受调控细胞死亡形式，具有铁依赖性的脂质过氧化特征和显著的免疫原性 [1][4] - 铁死亡伴随损伤相关分子模式（DAMP）释放，可诱导树突状细胞成熟，从而增强T细胞活化 [1] - 实体瘤的缺氧微环境严重限制了铁死亡的诱导和抗肿瘤免疫反应，并促进PD-L1表达，导致免疫抑制 [1][5] 纳米重塑剂技术方案 - 该纳米重塑剂是一种还原敏感型药物（FSSJ），整合了含氟修饰（全氟辛酸）、响应模块（二硫键）和PD-L1抑制剂JQ1，能自发与铁死亡诱导剂索拉非尼共组装成无载体纳米药物 [5] - 与非含氟前药（HSSJ）相比，氟化前药（FSSJ）形成的纳米组装体（NA）具有更高的体外稳定性 [5] - 该纳米重塑剂具有高氧溶解度，在肿瘤低氧分压条件下释放氧气，缓解缺氧状态并下调PD-L1表达 [6] 协同治疗效果 - 释放的索拉非尼诱导肿瘤铁死亡并引发免疫原性细胞死亡（ICD），与JQ1联合产生了高度协同的铁死亡-免疫治疗 [2][6] - 该策略在多種肿瘤模型中有效抑制了肿瘤生长，且未出现明显毒性 [2][8]

铁死亡机制与癌症治疗潜力 - 铁死亡是2012年发现的一种铁依赖性细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征和分子机制与其他细胞死亡方式不同[1] - 细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径，包括谷胱甘肽过氧化物酶4通过谷胱甘肽特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡，以及FSP1通过产生辅酶Q10的抗氧化形式促进癌细胞抵抗铁死亡[1] - 近年研究表明铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演重要角色，免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗疗效发挥中起促进作用[1] FSP1靶点在肺癌治疗中的突破 - 2025年11月5日纽约大学研究团队在Nature发表研究，利用肺腺癌基因工程小鼠模型发现肺癌对铁死亡高度敏感，FSP1在体内对铁死亡具有保护作用[4][6] - 脂质组学分析显示Fsp1基因敲除肿瘤中脂质过氧化物积累，抑制铁死亡可有效恢复体内Fsp1基因敲除肿瘤的生长[7] - FSP1表达对肺腺癌患者疾病进展和较差生存率具有预后意义，药物抑制FSP1在临床前肺癌模型中显示显著治疗效果，FSP1成为KRAS突变型肺腺癌可行治疗靶点[7][9] FSP1在黑色素瘤淋巴转移中的特异性作用 - 2025年11月5日哈佛大学团队在Nature发表研究，发现黑色素瘤淋巴转移细胞中谷氨酸半胱氨酸连接酶表达显著降低，还原型谷胱甘肽水平下降，这种代谢转变发生在缺氧淋巴管微环境中[10][13] - 在低氧条件下GPX4发生泛素化降解，淋巴结转移细胞对定位于核周溶酶体的FSP1依赖性增强，选择性FSP1抑制剂瘤内单药治疗能有效抑制淋巴结中黑色素瘤生长但对皮下肿瘤无效[13] - 研究突显FSP1对微环境的特异性依赖，在淋巴结中靶向FSP1治疗具有强潜力阻止黑色素瘤进展[13][16]

肝细胞癌治疗挑战 - 对于无法切除或晚期的肝细胞癌患者，全身系统性治疗是最佳选择，但疗效受耐药性限制 [2] 铁死亡机制 - 铁死亡是一种独特的受控细胞死亡形式，在肝细胞癌的全身系统性治疗中发挥至关重要的作用 [3] 最新研究发现 - 研究发现SCRN1蛋白与肝细胞癌的铁死亡抵抗及不良预后密切相关 [7] - SCRN1的高表达通过增强STK38与GPX4的相互作用，促进GPX4在S45位点的磷酸化 [7] - GPX4的磷酸化会损害HSC70对其识别及通过分子伴侣介导的自噬降解，从而减轻脂质过氧化和铁死亡 [7] 研究意义 - 该研究揭示了肿瘤细胞通过增强GPX4磷酸化来对抗铁死亡的关键机制 [8] - 研究为肝细胞癌的治疗提供了潜在靶点SCRN1和策略 [4][8]

文章核心观点 - 代谢性细胞死亡作为新兴研究焦点，为克服肿瘤细胞对传统细胞死亡通路的抵抗提供了新的治疗策略[2][3] - 靶向铁死亡、铜死亡和双硫死亡等代谢性细胞死亡通路，已成为对抗肿瘤的前沿阵地，特别是在解决治疗抵抗和无限增殖问题方面[2][3] - 该领域综述系统性探讨了调控癌细胞中代谢性细胞死亡的分子机制和调控网络，并强调了其在癌症中的复杂性和双重作用[4][5] - 联合干预多条代谢性细胞死亡通路，有望对肿瘤产生协同增效的强大打击，并为肿瘤治疗提供方法学与策略层面的新框架[24][26] 代谢性细胞死亡概述 - 代谢性细胞死亡不依赖于特定的“执行蛋白”触发，而是源于代谢稳态的崩溃，最终共同导向不可逆的细胞死亡[2] - 铁死亡是研究最为深入的类型，铜死亡与双硫死亡等新型代谢性死亡方式也相继被提出[2] - 代谢性细胞死亡途径已被确认为癌症中的独特弱点，每种途径都是由不同的代谢紊乱所触发[3] 铁死亡 - 铁死亡是于2012年发现的一种铁依赖性的细胞死亡方式，其本质是铁催化脂质过氧化反应失控，导致膜结构破坏[8] - 肿瘤细胞因铁需求旺盛和脂质代谢异常，对铁死亡更为敏感[10] - 细胞通过SLC7A11-GSH-GPX4信号轴防御铁死亡，p53通过抑制SLC7A11增强敏感性[10] - CD8⁺ T细胞释放的IFNγ可协同下调SLC7A11并上调ACSL4，与免疫治疗形成正向循环[10] - 铁死亡诱导剂与放化疗、免疫治疗联用显示协同效应，但临床应用受限于组织毒性和缺乏精准生物标志物[10] 铜死亡 - 铜死亡是于2022年发现的一种铜依赖性的细胞死亡方式，其机制为过量铜离子在线粒体内与脂酰化蛋白结合并诱发聚集，同时耗竭铁硫簇蛋白，最终导致蛋白毒性应激[14] - 该过程依赖线粒体呼吸，关键调控基因FDX1和LIAS在过程中被消耗[14] - 铜离子载体可定向递送铜至肿瘤细胞，对氧化磷酸化活跃的肿瘤具有选择性杀伤作用，并在动物实验中显示与放疗的协同效应[16] - 临床转化面临的主要挑战在于精准控制铜分布以避免全身毒性，特别是对肝、脑等脆弱器官的潜在风险[16] 双硫死亡 - 双硫死亡是于2023年提出的一种全新代谢性细胞死亡方式，在SLC7A11高通量摄入胱氨酸的背景下，一旦葡萄糖缺乏或PPP受阻致NADPH枯竭，胱氨酸难以还原，二硫化物迅速积聚，使肌动蛋白骨架崩塌并快速致死[19] - 其不依赖脂质过氧化、亦非凋亡，因而对传统抑制剂不敏感[19] - 在治疗上，SLC7A11高表达肿瘤对葡萄糖转运抑制剂更敏感[21] - 联合作用如靶向TXNRD1或调控内质网应激可放大效应，且因正常组织SLC7A11较低，潜在毒性或更可控[21] 代谢性细胞死亡的交互网络 - 代谢性细胞死亡构成一个动态互联的代谢-氧化还原网络，铁死亡与线粒体呼吸及铁硫簇功能密切相关，铜死亡则由铜依赖的脂酰化蛋白聚集直接触发[24] - 谷胱甘肽在此网络中扮演双重角色：它既是抵抗铁死亡的核心屏障，又能通过螯合铜离子抑制铜死亡，反之其耗竭则会加剧双硫压力[24] - SLC7A11在铁死亡中发挥保护作用，却成为双硫死亡的致命弱点[24] - 联合干预多条死亡通路，有望对肿瘤产生协同增效的强大打击[24] 未来研究方向与策略 - 瞄准肿瘤特有的代谢失衡，作为选择性杀伤的靶点[26] - 借力铁死亡、铜死亡与双硫死亡的跨通路联动，以协同破局耐药、放大免疫疗效[26] - 将建立可验证的标志物体系视为临床推进的关键，以此实现精准的患者分层与治疗[26]

文章核心观点 - 铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化形式的受调控细胞死亡，在肿瘤治疗中具有潜力但效果受限，纳米技术的最新进展为革新肿瘤铁死亡治疗提供了新视角 [2] - 一篇发表于Cell Biomaterials的综述系统总结了铁死亡生物学机制与纳米材料设计的关系，强调纳米药物递送系统可调控分子途径、破坏细胞器功能并提高肿瘤特异性递送，为设计先进递送系统提供见解 [3][4] - 尽管铁死亡在临床前模型有效，但在临床试验中未能提高患者生存率，关键挑战在于提高铁死亡诱导剂向肿瘤组织的递送效率 [7] - 纳米药物递送系统能作为功能性药物载体，通过靶向细胞内多个分子通路、调节细胞器功能以及提高肿瘤特异性递送来诱导增强型铁死亡，有望改善癌症治疗临床结果 [27] 铁死亡在肿瘤治疗中的潜力与挑战 - 癌症是全球主要健康挑战和死亡主因，传统化疗和放疗存在缺陷，如癌细胞产生耐药性及肿瘤微环境缺氧抑制放疗效果，亟需开发通过新机制诱导细胞死亡的疗法 [6] - 铁死亡通过调节细胞内氧化与抗氧化系统动态平衡，为克服传统癌症疗法临床瓶颈提供机会，其治疗效果已在胰腺导管腺癌、肝细胞癌等多种癌症类型中得到验证 [6] - 表现出高间充质表型的癌细胞对多种癌症治疗方法抗性增强，但却特别容易受到铁死亡影响，突显了铁死亡在肿瘤治疗中的潜力 [6] - 铁死亡诱导剂在临床前模型有效但在临床试验中未能提高生存率，提高其向肿瘤组织的递送效率及协调不同诱导剂的治疗窗口以实现协同效应是该领域关键挑战 [7] 纳米技术在铁死亡治疗中的应用优势 - 纳米技术能通过多功能纳米材料作为载体实现多种治疗剂的协同递送，产生协同治疗效果，克服癌细胞相关的铁死亡抗性，并更有效靶向多种分子途径 [8] - 纳米载体具有增强的渗透和滞留效应，有助于其在肿瘤组织中的被动积累，通过合理设计和表面修饰可实现肿瘤主动靶向，避免快速肾清除并逃避免疫清除 [8] - 纳米载体可被设计成对肿瘤特异性刺激作出响应，实现对铁死亡诱导剂的时空受控释放，最大程度减少过早释放并降低脱靶损伤 [8] - 纳米药物递送系统通过增强肿瘤特异性递送并保护药物免受降解，为克服传统铁死亡诱导剂局限性提供显著有效策略，实现更有效且更安全的癌症治疗 [8] 综述主要内容框架 - 综述建立了铁死亡生物学与纳米材料科学之间的关联，首先在分子层面阐明铁死亡机制，重点关注纳米材料如何作为递送载体通过多种分子途径协同诱导铁死亡 [9] - 探讨了功能失调的细胞器在铁死亡中的作用，并总结功能性纳米平台如何调控不同细胞器以增强细胞铁死亡 [9] - 强调功能性纳米载体如何提高铁死亡诱导剂的递送效率，从而提高生物利用度、实现肿瘤特异性靶向、促进肿瘤深层渗透并降低全身毒性 [9] - 最后总结了铁死亡在临床应用中的当前局限性以及基于纳米技术的肿瘤铁死亡未来发展方向 [9] 纳米诱导剂的设计策略 - 利用生物学机制设计用于协同铁死亡癌症治疗的纳米诱导剂 [11] - 通过提高细胞内铁离子水平诱导铁死亡 [13] - 通过调控电子转移以诱导铁死亡 [15] - 通过调整反应条件及与其他治疗策略的相互作用来诱导铁死亡 [18] - 通过靶向线粒体代谢、溶酶体及膜成分等特定细胞器来诱导铁死亡的策略 [19][21][23] 递送策略与未来展望 - 铁死亡诱导的给药途径依赖性递送策略 [25] - 响应性释放诱导铁死亡的策略 [27] - 基于纳米药物递送系统的铁死亡诱导剂已被证明能有效改善铁死亡癌症疗法，预计未来将会有更多努力致力于解决相关挑战，以改善临床结果并提高患者生活质量 [27]

研究背景与临床意义 - 非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%，其中肺腺癌是最常见亚型，患者五年生存率低于26% [2] - 铁死亡作为一种受调控的细胞死亡形式，在克服传统癌症治疗手段的耐药性方面展现出显著效果 [5] 核心研究发现 - 铁死亡诱导会显著增加乳酸积累及随后的蛋白质乳酸化修饰，导致肺腺癌细胞对铁死亡产生抗性 [6] - SUMO2-K11乳酸化修饰是决定铁死亡抗性的关键因素，其水平在铁死亡诱导反应中显著升高 [6] - SUMO2-K11la会削弱SUMO2与ACSL4之间的相互作用，从而促进ACSL4降解并抑制铁死亡 [6] - 研究确认AARS1是SUMO2-K11la的乳酸化转移酶，HDAC1是其去乳酸化酶 [6] 治疗策略与应用前景 - 研究团队开发出一种能竞争性且特异性抑制SUMO2-K11la的细胞穿透肽 [6] - 该细胞穿透肽在异种移植小鼠模型中显著增强铁死亡，并使肺腺癌对化疗药物顺铂敏感 [6] - 在自发性肺癌模型中，该细胞穿透肽增强了化疗免疫治疗响应 [6] - 靶向SUMO2-K11la被提示为增强基于铁死亡的癌症治疗策略的有前景新方法 [8]