慢性肾病市场规模与未满足需求 - 中国慢性肾病（CKD）患者数量高达1.3亿人 患病率高达10.8% 位居全球第一[3] - 肾脏纤维化是慢性肾病的显著特征和潜在治疗靶点 但临床干预存在概念和实践挑战[3] CAR-T疗法技术突破与应用扩展 - CAR-T细胞疗法已彻底改变癌症治疗格局 在血液癌和实体瘤中显示治疗潜力 并扩展至自身免疫疾病、慢性感染及衰老相关疾病等非肿瘤领域[3] - 研究团队首次提出靶向细胞外基质（ECM）生成细胞的CAR-T疗法 成功减轻多器官纤维化并改善多种病因引起的慢性肾病及并发症[4] 靶点发现与机制研究 - 成纤维细胞、周细胞和肌成纤维细胞被确定为肾脏中主要ECM生成细胞 在肾脏纤维化中起核心作用[6] - PDGFRβ被鉴定为抗纤维化CAR-T治疗的潜在靶向表面抗原[6] 临床前研究结果 - PDGFRβ靶向CAR-T细胞过继转移显著改善高血压小鼠肾功能 减轻肾脏、心肌和血管纤维化[6] - 在糖尿病肾病和单侧输尿管结扎诱导的肾脏纤维化小鼠模型中均展现保护作用[6] 创新递送技术与体内治疗 - 使用CD5抗体修饰脂质纳米颗粒（CD5-LNP）递送PDGFRβ mRNA 实现体内直接生成靶向CAR-T细胞[6] - 该体内疗法对高血压多器官纤维化和单侧输尿管结扎模型均展示良好治疗效果[6] 临床转化前景 - 靶向人PDGFRβ的CAR-T细胞在人iPSC来源肾脏类器官模型中显示抗纤维化作用[7] - 研究结果为其他纤维化疾病提供了新的治疗范式[4]

研究核心发现 - 乳酸通过激活MondoA-TXNIP通路抑制CD8⁺ T细胞毒性并增强T reg细胞免疫抑制功能 促进肿瘤生长和免疫逃逸[2][3][6] - 抑制MondoA可逆转乳酸诱导的免疫抑制微环境 增强抗PD-1治疗效果[3][7] - MondoA缺失使T reg细胞免疫抑制能力下降 并通过恢复CD8⁺ T细胞的葡萄糖摄取和糖酵解增强其细胞毒性功能[6] 机制路径 - 乳酸依赖SENP1激活MondoA-TXNIP信号轴 损害TCR/CD28信号诱导的CD8⁺ T细胞活化[6] - MondoA诱导TXNIP转录是T reg和CD8⁺ T细胞对乳酸反应的共同特征[6] 治疗应用前景 - 靶向MondoA-TXNIP信号轴可增强多种癌症类型的抗肿瘤免疫 并与抗PD-1疗法产生协同作用[7] - MondoA抑制剂SBI-477单药对微卫星稳定（MSS）型冷肿瘤有效 该类肿瘤通常对免疫检查点抑制剂耐药[7] - 该信号轴是改善癌症免疫疗法的潜在治疗靶点 有望克服MSS等免疫原性差肿瘤的治疗抵抗[10]

大脑与肿瘤相互作用机制 - 大脑与肿瘤之间存在关键但未被充分理解的双向相互作用，可加速肿瘤进展[2] - 大型荟萃分析显示抑郁症和焦虑症与癌症发病率、癌症特异性死亡率及全因死亡率增加密切相关，涵盖2611907名参与者[2] - 大脑通过下丘脑-垂体-肾上腺信号轴、自主神经系统和免疫反应等神经内分泌通路调控肿瘤发生发展[2] 结直肠癌神经回路劫持机制 - 结直肠癌细胞劫持从大脑侧隔到肠道神经元的脑-肠多突触回路以维持肿瘤生长[4] - 侧隔区γ-氨基丁酸能神经元通过多突触回路连接肠道胆碱能神经元，其神经纤维延伸至肿瘤微环境[7] - 激活该回路促使肠道胆碱能神经元释放γ-氨基丁酸，激活肿瘤细胞含ε亚基的GABA A受体[7] 应激对肿瘤进展的影响 - 慢性束缚应激（抑郁小鼠模型）增强大脑-肠道回路活动，加剧肿瘤进展[7] - 临床数据显示结直肠癌患者大脑隔区神经元活动增强与原发肿瘤体积增大相关[7] - 研究揭示了应激敏感的大脑隔区-肠道多突触通路被癌细胞利用促进肿瘤生长[9] 研究团队与发表信息 - 研究由中山大学孙逸仙纪念医院/南昌大学第一附属医院李建明团队联合南方医科大学高天明院士团队完成[3] - 成果于2025年8月21日发表在Nature Cancer期刊[3] - 研究标题为《结直肠癌细胞劫持从侧隔到肠道神经元的多突触脑-肠回路以维持肿瘤生长》[3]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 细胞因子是一类小肽信号分子，它们在调控动物免疫和炎症反应中发挥着核心作用。促炎因子和抗炎因子是免疫系统中两类功能相反的细胞因子。其中，促炎因 子可以启动炎症反应、促进病原体清除和组织修复；抗炎因子则可以抑制炎症反应，防止自身免疫疾病。二者的动态平衡是机体有效防御且避免自我损伤的关 键。 自 1991 年以来，研究人员已经发现多种 植物小肽 可以作为 促炎因子 调控植物免疫，但植物能否利用 抗炎因子 维持免疫稳态，仍是未解之谜。 2025 年 8 月 21 日，崖州湾国家实验室 王磊 博士与德国图宾根大学 Georg Felix 教授团队合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： A receptor antagonist counterbalances multiple systemin phytocytokines in tomato 的研究论文， 崖州湾国家实验室为论文第一单位， 王磊 为论文第一作者。 该研究揭示了 植物抗炎因子 系统素拮抗肽 （ AntiSYS ） 调控番茄免疫系统的分子机制 。 AntiSYS 是番茄中的一个天然小肽，它能特异性抑制植物 ...

将IscB和Cas9转换为RNA编辑器 - 耶鲁大学可爱龙教授团队将Cas9祖先IscB及Cas9从RNA引导的DNA编辑器改造为RNA引导的RNA编辑器[5] - 通过删除TID/PID结构域实现功能转换 其性能媲美甚至超越Cas13且更具安全性[7] - 该技术在可变剪切干扰 反式剪接及RNA碱基编辑中展现应用潜力 为RNA疗法和基因调控提供新选择[7] 世界首个维管植物整合细胞图谱 - 中国科学院团队突破植物单细胞转录组测序技术难点 绘制首个维管植物整合细胞图谱[9][12] - 系统鉴定维管植物各类细胞的底层基因 突破基因高效挖掘瓶颈并发现新调控因子及细胞类型[12] - 为植物发育生物学研究提供全新范式 加速基因发现进程[12] 修饰腺苷的解毒机制 - 日本东北大学研究证实三种RNA修饰腺苷通过代谢途径转化为肌苷一磷酸以减轻细胞毒性[14][17] - ADK磷酸化后由ADAL酶脱氨 Adal敲除小鼠体内N6修饰AMP积聚并抑制AMPK 扰乱葡萄糖代谢[17] - ADK缺乏会提高修饰腺苷水平 导致小鼠早亡 过多m6A/m6,6A/i6A损害溶酶体功能并扰乱脂质代谢[17] 系统素拮抗肽调控番茄免疫机制 - 研究揭示番茄天然小肽系统素拮抗肽可特异性抑制系统素活性 避免植物过度免疫导致的发育异常[19][22] - 该肽成为植物免疫稳态调控的关键刹车机制 为抗病虫作物设计提供重要理论基础[22] 新型通用型CAR-T细胞疗法 - 研究通过CRISPR全基因组筛选锁定糖基化调控基因SPPL3 敲除后T细胞表面形成致密糖基化修饰层[24][27] - 基于此构建SPPL3敲除同种异体CAR-T细胞 相当于穿上隐身衣 躲避免疫杀伤并减轻GvHD[27] - IIT临床试验证实安全性和潜在治疗效果 推动通用型CAR-T疗法迈向现货时代[27] 生物凝聚体调控神经系统 - 南方科技大学团队发现突触后致密区凝聚体形成软玻璃材料 依赖支架蛋白多价相互作用网络渗流[29][31][32] - 破坏Shank3的SAM结构域寡聚化会使PSD凝聚体软化 损害突触可塑性并导致小鼠自闭症样行为[31][32] - 揭示PSD凝聚体物质特性对神经元学习记忆功能的关键作用[32]

酒精相关性肝病（ALD）的发病机制突破 - 长期饮酒抑制小肠杯状细胞中毒蕈碱型乙酰胆碱受体-4（mAChR4）的表达 导致杯状细胞相关抗原通道（GAP）形成减少 进而破坏肠道抗菌免疫功能并促使微生物向肝脏易位 [4][7] - 微生物通过受损肠道屏障进入门静脉循环 引发肝脏组织炎症损伤 这是酒精破坏肠道免疫稳态的新机制 [7] 治疗策略的关键信号通路 - 激活白细胞介素-6信号转导因子（IL6ST/gp130）可上调mAChR4表达 恢复GAP形成并诱导3型固有淋巴细胞（ILC3）产生IL-22 从而增强上皮防御和抗菌肽分泌 [8] - 直接激活杯状细胞中的mAChR4足以预防酒精引起的脂肪性肝炎 表明靶向mAChR4的激动剂具有治疗潜力 [4][9] - 调控IL6ST信号可恢复肠道屏障完整性和抗菌防御 形成双管齐下的免疫治疗方法 [9] 研究的广泛意义 - mAChR4-IL6ST-ILC3-IL-22信号轴改变了对ALD发病机制的理解 强调肠道上皮细胞与免疫细胞相互作用的关键性 [8][9] - GAP在维持上皮和免疫稳态中的作用可能适用于其他肠道相关疾病 如炎症性肠病和代谢紊乱 [9] - mAChR4作为连接神经信号与免疫功能的关键受体 突显了神经免疫交互作用在组织稳态中的重要性 [9] 临床转化前景 - 通过激活mAChR4或IL6ST恢复GAP形成 为治疗ALD提供了具有临床转化潜力的方法 有望解决当前无药可医的局面 [4][10] - 该研究融合神经免疫学、微生物学和肝病学 揭示了肠道微生物易位是ALD中慢性炎症和终末器官损伤的关键驱动因素 [10]

研究背景与挑战 - CAR-NK细胞疗法在晚期血液系统恶性肿瘤中展现出显著安全性和有效性 但持久性有限、功能耗竭及免疫抑制性肿瘤微环境限制了其治疗潜力 尤其在实体瘤中[4] - 对NK细胞特异性调控通路的认识尚不全面 导致可操作的遗传靶点范围有限[4] - 原代人类NK细胞的全基因组CRISPR筛选存在技术挑战 包括难以在确保足够筛查覆盖范围所需的规模上进行编辑[4] 研究方法与发现 - 研究团队在原代人类NK细胞中进行了多次全基因组CRISPR筛选 确定了调控对免疫抑制压力耐受性的关键检查点[5] - 通过正交筛选揭示了克服肿瘤微环境中NK细胞功能障碍的靶点[7] - 发现并鉴定了三个能够增强CAR-NK细胞抗肿瘤潜力的关键靶点：MED12、ARIH2和CCNC[2][5] 实验结果与机制 - 敲除MED12、ARIH2或CCNC中的一个可显著提高NK细胞对多种难治性人类癌症的抗肿瘤活性 在体外和体内实验中得到验证[5][7] - CRISPR编辑增强了NK细胞的固有功能和CAR介导的功能 与代谢适应性增强、促炎细胞因子分泌增加及细胞毒性NK细胞亚群的扩增相关[6] - 在CAR-NK细胞中同时敲除ARIH2和CCNC可提高体内抗肿瘤疗效[7] 研究意义与应用 - 该研究为开发对癌症具有更优疗效的下一代NK细胞疗法提供了宝贵的资源[2][6] - 全基因组CRISPR筛选揭示了NK细胞功能的关键调控因子 为靶向基因编辑提供了新方向[7] - 研究成果于2025年8月21日发表在Cancer Cell期刊[2]

研究背景与问题 - 间充质基质/干细胞（MSC）在维持体内平衡和组织修复中起关键作用，但衰老会损害其功能和再生能力，导致骨质疏松等年龄相关疾病 [2] - 线粒体功能障碍是MSC衰老的显著特征，表现为线粒体自噬受损、功能失调线粒体积聚、分裂减少及巨大线粒体形成 [2] - 能量限制（Energy Restriction）与衰老MSC的恢复活力、延缓年龄相关疾病及延长物种寿命密切相关 [2] 纳米药物开发 - 研究团队开发了一种参与能量代谢的纳米药物EM-eNM，基于ATP合酶的结构和功能设计 [7] - EM-eNM能够侵入衰老骨髓间充质基质/干细胞（BMMSC）的线粒体，促进线粒体分裂、线粒体自噬和糖酵解，维持BMMSC干性和多能性 [9] - 该药物直接与ATP合酶结合，并通过诱导DRP1基因促进线粒体自噬 [9] 治疗效果与机制 - 通过全身系统性给药（尾静脉注射），EM-eNM能选择性靶向骨组织，显著逆转老年小鼠的骨质疏松性骨质流失 [9] - EM-eNM在原位恢复BMMSC的干性和成骨潜能，增强线粒体分裂和线粒体自噬 [9] - 研究突显EM-eNM作为靶向疗法在缓解细胞衰老和年龄相关疾病方面的潜力 [10] 研究发表 - 该研究由北京大学口腔医学院刘燕教授、王存玉院士及中国科学院北京纳米能源与系统研究所罗聃研究员合作完成 [3] - 研究成果于2025年8月19日发表在Nature Nanotechnology期刊 [3]

研究核心发现 - 突触后致密区（PSD）凝聚体处于类似软玻璃的状态，其物质特性对神经元突触介导的学习和记忆至关重要[2][3][7] - Shank3蛋白的寡聚化调控PSD凝聚体的物质特性及突触可塑性[3][5] - 破坏Shank3的SAM结构域介导的寡聚化会使PSD凝聚体由软玻璃样向近液态转变，损害突触传递和可塑性[4] 实验机制分析 - 重构的PSD凝聚体形成软玻璃材料且无不可逆淀粉样结构形成迹象[4] - 玻璃样PSD凝聚体的形成依赖于支架蛋白间特异性多价相互作用介导的PSD蛋白网络渗流[4] - Shank3寡聚化缺失通过削弱网络渗流使PSD凝聚体软化[4][5] 临床关联性 - SHANK3基因突变（见于Phelan-McDermid综合征患者）会导致智力障碍、语言发育迟缓、自闭症和肌张力低下[4] - Shank3寡聚化缺失会导致小鼠出现自闭症样行为[4]

技术突破 - Stereo-cell技术实现多模态整合、原位动态捕捉、极限样本兼容和百万级通量突破 彻底打破传统单细胞测序技术局限[4] - 基于高密度DNA纳米球阵列芯片 无需依赖特定设备进行细胞分隔封装 直接对细胞进行原位捕获和转录组测序[6] - 芯片尺寸支持0.5cm×0.5cm至6cm×6cm规格 通量范围覆盖百个至百万个细胞 最大尺寸可达13cm×13cm具备更大通量潜能[11] 核心优势 - 通过220nm直径DNA纳米球以500nm间距密集排列 通过静电吸附实现无差别精准捕获 避免传统微流控技术的细胞类型偏好和形态丢失问题[9] - 整合荧光染色和抗体标记技术 同步解析细胞形态、转录本和细胞表面蛋白信息 实现多模态立体洞察[13] - 支持细胞原位培养 可捕捉基因转录活性变化并保留空间位置及时序信息 应用于大规模药物筛选和小分子扰动实验[15] - 兼容骨骼肌纤维和卵母细胞等特殊样本 成功捕获719个卵母细胞并绘制其生长成熟过程中的多维度动态变化[19] 应用前景 - 推动单细胞组学技术进入高通量、多维度、可操控的新发展阶段 为细胞病理、发育与衰老、免疫与疾病等前沿研究提供支撑[4] - 临床领域开创分子医学新途径 复旦大学中山医院等六家医院已组建临床小组开展技术转化项目[20] - 成立百亿细胞联盟(10BC) 旨在绘制细胞图谱、构建虚拟细胞 推动生命科学从生物数据储备到智能技术驱动的产业革新[4] 技术验证 - 单细胞基因表达谱与传统平台数据高度一致 细胞类型比例更契合真实情况 可精准识别占比仅0.05%的稀有细胞亚群[10][11] - 在成纤维细胞研究中成功解析细胞迁移和纤维化过程中的基因表达变化 以及细胞外囊泡时空分布规律和细胞间互作信号[15]