研究背景与挑战 - CAR-NK细胞疗法在晚期血液系统恶性肿瘤中展现出显著安全性和有效性 但持久性有限、功能耗竭及免疫抑制性肿瘤微环境限制了其治疗潜力 尤其在实体瘤中[4] - 对NK细胞特异性调控通路的认识尚不全面 导致可操作的遗传靶点范围有限[4] - 原代人类NK细胞的全基因组CRISPR筛选存在技术挑战 包括难以在确保足够筛查覆盖范围所需的规模上进行编辑[4] 研究方法与发现 - 研究团队在原代人类NK细胞中进行了多次全基因组CRISPR筛选 确定了调控对免疫抑制压力耐受性的关键检查点[5] - 通过正交筛选揭示了克服肿瘤微环境中NK细胞功能障碍的靶点[7] - 发现并鉴定了三个能够增强CAR-NK细胞抗肿瘤潜力的关键靶点：MED12、ARIH2和CCNC[2][5] 实验结果与机制 - 敲除MED12、ARIH2或CCNC中的一个可显著提高NK细胞对多种难治性人类癌症的抗肿瘤活性 在体外和体内实验中得到验证[5][7] - CRISPR编辑增强了NK细胞的固有功能和CAR介导的功能 与代谢适应性增强、促炎细胞因子分泌增加及细胞毒性NK细胞亚群的扩增相关[6] - 在CAR-NK细胞中同时敲除ARIH2和CCNC可提高体内抗肿瘤疗效[7] 研究意义与应用 - 该研究为开发对癌症具有更优疗效的下一代NK细胞疗法提供了宝贵的资源[2][6] - 全基因组CRISPR筛选揭示了NK细胞功能的关键调控因子 为靶向基因编辑提供了新方向[7] - 研究成果于2025年8月21日发表在Cancer Cell期刊[2]