研究核心观点 - 带状疱疹疫苗接种可显著降低老年人群轻度认知障碍发生风险并延缓痴呆症病情发展[2] - 疫苗接种对已确诊痴呆症患者保护效应更强 可大幅降低痴呆症相关死亡风险[2] - 研究利用英国威尔士地区基于出生日期的疫苗接种政策形成自然实验场景 采用回归间断设计增强因果推断可靠性[5][7] 研究背景与机制 - 神经炎症在痴呆症发展中起关键作用 嗜神经性疱疹病毒可能通过播种β-淀粉样蛋白和增加tau蛋白磷酸化加速病程[1] - 水痘-带状疱疹病毒临床/亚临床再激活可能构成慢性免疫应激源 驱动中枢神经系统炎症通路[1] - 疫苗保护机制可能通过减少病毒再激活间接降低神经炎症 或通过训练免疫效应对抗免疫衰老[13] 研究设计与规模 - 研究纳入超过30万参与者 包括28万基线无认知障碍者和1.4万已确诊痴呆症患者[7] - 跟踪时间长达9年 利用1933年9月2日前后出生人群的疫苗接种资格差异进行自然实验[5][7] - 采用回归间断设计比较出生日期仅差几天但接种资格不同的两组人群 最大限度减少混杂因素[7] 主要研究结果 - 在认知正常人群中 接种疫苗使轻度认知障碍发生风险降低3.1个百分点[7] - 在已确诊痴呆症患者中 疫苗接种使痴呆症相关死亡风险降低29.5个百分点[7] - 女性获益更显著：女性接种后轻度认知障碍风险降低5.1个百分点 痴呆症死亡风险降低52.3个百分点[10] 研究价值与影响 - 方法论优势在于利用近乎随机的接种资格分配 比传统观察性研究更能反映因果关系[15][16] - 带状疱疹疫苗安全性良好且成本较低 若证实对大脑健康有保护作用将产生深远公共卫生影响[16] - 为人口老龄化背景下寻找有效痴呆症预防策略提供新视角 表明疫苗可能具有多重健康益处[16]

以下文章来源于赛业生物订阅号 ，作者小赛 赛业生物订阅号 . 分享生命科学领域的前沿资讯、解读行业动态、讲解实用的学科知识、实验方法和技巧。 师姐 你的flox鼠和Cre鼠是同一个品系吗？实验后期很容易出现好几代交配完，才发现背 景不纯、Cre还泄露了的情况。 类似的对话，也许时常出现在你的身边，从课题启动到获得可靠数据，基因敲入模型的构建之路往往布满荆 棘： ❓ 传统ES打靶结合多代育种流程漫长，如何将模型交付周期缩短一半以上？ 如此种种，让宝贵的科研时间在反复验证中悄然流逝。 新一期线上课程 「基因敲入（KI）模型构建策略及应用案例分析」 将深入剖析。 课程时间： 12月9日（周二）晚7点 讲师： 赛业生物生产中心ES部经理李晓亮、生产中心分子部门经理王康 师妹 完蛋，我的敲入小鼠和预期的表型对不上，但我明明是按Protocol做的…… 通过这节课你可以学到什么？ ❓ 如何避免Cre工具鼠的泄露表达、重组效率低等问题对表型数据造成干扰？ ❓ 面对复杂条件性模型，如何在保证高成功率的同时，有效控制项目成本？ 1 KI、CKI模型分别对应的设计逻辑、适用场景及其在基因功能研究中的价值 2 新一代ES打靶技术如 ...

文章核心观点 - 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘真、孙强等研究团队在《自然》期刊发表突破性研究，首次利用干细胞类胚胎模型，在体外完整模拟了灵长类晚期原肠运动至早期器官发生的发育过程，为理解人类早期胚胎发育、流产及出生缺陷机制提供了强大的创新研究工具和范式 [3][8][12] 研究背景与重要性 - 原肠运动是胚胎发育中最关键也最神秘的阶段，人类多数早期流产与严重出生缺陷源于此阶段异常 [5] - 由于体内胚胎获取困难、体外培养技术瓶颈及“14天”伦理限制，灵长类原肠运动研究尚处起步阶段 [5] - 类胚胎模型利用多能干细胞在体外构建，具有方便获取、易于基因操作、伦理争议少等优势，是研究灵长类着床后发育的重要契机 [6] 技术突破与关键进展 - 研究团队对类囊胚诱导流程和参数进行改进，并将培养系统从2D改进到3D悬浮培养，使猴类囊胚发育至早期原肠期（Day 17）的效率从**4%** 大幅提升至**40%** 左右 [8] - 在特定时间加入梯度浓度胎牛血清，成功促进类胚胎发育至**Day 25**，模拟了天然胚胎卡内基第**8-9阶段（CS8-9）**，即原肠运动晚期及早期器官发生起点 [9] - 该模型首次在体外连续模拟了灵长类从囊胚早期着床后（**D11**）到早期原肠胚阶段（**D17**），直至**D25**的动态发育过程 [8][9] 模型模拟的发育事件与验证 - **形态与结构模拟**：模型形成了上胚层、羊膜腔和卵黄囊腔构成的灵长类典型双层胚盘样结构，并重现了胚盘拉长、弯曲等形态变化 [8][9] - **关键发育事件重现**： - 神经板形成和早期神经褶样结构出现，揭示了大脑和神经系统发育的初始“蓝图” [9] - 高级中胚层谱系（如心脏中胚层）分化和早期卵黄囊造血系统发育，产生了内皮细胞、造血祖细胞及红细胞等多种血液细胞 [9] - 定型内胚层分化，形成前肠、后肠原始结构及尿囊，为消化、呼吸等器官发育奠定基础 [9] - 成功特化原始生殖样细胞，并模拟了其从羊膜向胚胎后部迁移的路径 [9] - **分子层面验证**：单细胞转录组测序分析证实，类胚胎的细胞类型、基因表达谱及分化路径与同期自然胚胎高度吻合 [9] - **基因功能验证**：利用CRISPR-Cas9构建**TBXT**和**EOMES**基因敲除模型，揭示了它们在灵长类原肠运动启动及滋养层发育中的关键作用 [12] 研究意义与潜在应用 - 该模型首次提供了一个能连续观察受孕后大约**6-22天**的早期灵长类发育过程的平台，使得体外按顺序分析灵长类早期胚胎发生的动态复杂过程成为可能 [13][14] - 突破了传统模式生物研究的局限性，为系统性地解析灵长类胚胎发育，尤其是原肠运动时期的关键调控基因和谱系分化规律提供了重要研究平台 [12] - 未来可作为强大工具，用于直观研究灵长类生命早期构建过程、解析发育调控机制、研究发育疾病根源以及进行相关药物的胚胎安全性测试 [12]

文章核心观点 - 一篇于2024年11月发表在顶级期刊《Cell》上的重要研究论文，因发现其使用的CRISPR筛选文库存在未过滤脱靶序列的重大技术缺陷，于2025年12月被作者团队主动申请撤稿[2][3][6][8] 研究背景与科学问题 - 人类基因组中仅有2%编码蛋白质，其余98%为非编码序列，其功能在很大程度上未知[2] - 长链非编码RNA是广泛转录的非编码RNA，但在已注释的lncRNA中，只有极少数（<1%）具有明确的功能作用[2] - 了解非编码基因组区域的功能是人类遗传学的一个紧迫问题[2] 原研究的技术方法与宣称发现 - 原研究开发了一种基于CRISPR-Cas13的靶向RNA的转录组规模筛选技术[3][4] - 该技术旨在克服基于Cas9的CRISPRi/a技术可能存在的上靶活性及干扰附近DNA元件的局限性[3] - 研究使用该技术在5种人类细胞中筛选，宣称鉴定了778个必需的lncRNA[4] - 该发现表明许多lncRNA并非“垃圾”，且在人类癌症和发育中可能发挥必不可少的作用[4] - 该筛选工具被描述为具有广泛适用性，不仅限于lncRNA，还可应用于其他非编码RNA如增强子RNA和环状RNA的筛选[4] 撤稿原因与后续进展 - 撤稿的直接原因是作者发现用于靶向lncRNA和蛋白编码转录本的混合CRISPR筛选文库，未经过滤以去除人类转录组中其他位置可能存在的脱靶序列[8] - 在收到同行提醒后，作者对数据进行了重新分析，移除了与蛋白编码转录本或lncRNA存在最多2个错配的向导RNA以过滤潜在脱靶[8] - 重新分析及更新实验后，所鉴定出的必需lncRNA发生了变化，导致原论文结论无法成立[9] - 作者因此决定撤回论文，并将更新后的分析与实验以预印本形式发布[9][11]

研究概述 - 中山大学中山眼科中心团队在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表了一项随机对照试验研究，评估大语言模型在医学人工智能研究中对医生的有效性[2][4] - 研究旨在探索大语言模型能否帮助医生克服技术障碍，协助其开展医疗人工智能研究[4] 研究背景与设计 - 跨学科研究推动了数字医学等领域的发展，但人工智能在生物医学的广泛应用受限于医生的技术障碍，特别是偏远地区或资源有限的年轻医生团队[6] - 研究招募了64名初级眼科医生，进行为期两周的“自动化白内障识别”项目，采用优效性、开放标签的随机对照试验设计[6] - 干预组32人使用ChatGPT-3.5，对照组32人不使用大语言模型，旨在最小化工程辅助的情况下评估效果[6] 核心研究发现 - 干预组项目总完成率显著高于对照组，达到87.5%，而对照组仅为25.0%[7] - 干预组无辅助完成率也远高于对照组，分别为68.7%和3.1%[7] - 干预组展现出更优的项目规划能力和更短的完成时间[7] - 经过两周洗脱期后，41.2%的成功干预组参与者能够在没有大语言模型支持的情况下独立完成新项目[7] - 大语言模型将医疗AI项目的完成率从25%提升至87%，并使41%的成功干预医生在后续能独立完成新项目[11] 潜在风险与影响 - 调查显示，42.6%的参与者担心会不加理解地复述AI信息，40.4%的参与者担忧AI会助长惰性思维，表明存在潜在的依赖性风险[7] - 大语言模型虽能帮助医生克服技术障碍并促进医疗AI研究民主化，但存在幻觉和依赖风险，其长期风险仍需进一步研究[8][11][12] - 研究提出了与大语言模型有效互动的初步提示指南[11]

肥胖与慢性炎症的病理关联 - 肥胖是一种慢性代谢性疾病，其特征是体内脂肪过度堆积和/或分布异常，已成为全球公共卫生的首要关注点，并且是众多慢性疾病的共同病理生理基础[2] - 据估计，全球成年人口中超重率接近50%，高体重指数是多种非传染性疾病的重要风险因素，包括2型糖尿病、心血管疾病、呼吸系统疾病、恶性肿瘤及精神健康障碍[2] - 脂肪组织的慢性炎症是一种持续的、低度的全身性炎症状态，起源于脂肪组织，可影响肝脏、骨骼肌、胰岛及中枢神经系统，在肥胖相关代谢并发症的发病机制中起关键作用[2] 最新研究核心发现 - 2025年12月3日，陆军军医大学团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表研究，揭示了肥胖状态下肥大脂肪细胞通过β2-微球蛋白依赖机制，同时介导脂肪组织驻留CD8+ T细胞和脂肪组织巨噬细胞的炎症激活[3][4] - 研究发现，肥胖期间肥大脂肪细胞中β2-微球蛋白表达上调，以细胞接触依赖方式介导CD8+ T细胞活化，并促进脂肪细胞的铁过载和铁死亡，从而推动脂肪组织巨噬细胞向促炎的M1型极化[7] - 在脂肪细胞中特异性敲除β2-微球蛋白，能有效抑制CD8+ T细胞的活化和聚集、脂肪细胞的铁死亡及巨噬细胞M1极化，最终防止高脂饮食诱导的肥胖及相关炎症和代谢紊乱[7] 潜在治疗策略与临床相关性 - 该研究强调了抑制脂肪细胞β2-微球蛋白作为治疗肥胖相关慢性炎症和代谢紊乱的潜在治疗策略的转化潜力[5] - 腺相关病毒载体介导的脂肪组织靶向敲低β2-微球蛋白，被证明能够治疗性缓解高脂饮食诱导的肥胖，以及相关的慢性炎症和代谢紊乱[7] - 对人类脂肪组织转录组数据的生物信息学分析显示，脂肪组织中的β2-微球蛋白水平与肥胖之间存在很强的相关性，从肥胖患者分离的脂肪细胞中，β2-微球蛋白的表达显著上调[9]

研究背景与挑战 - 近期，Ruddlesden-Popper结构双层镍酸盐La3Ni2O7在超过14 GPa压力下的超导转变温度可达约80 K [2] - 如何在镍酸盐超导体中实现更高的超导转变温度，以及在不依赖高压氧生长条件的前提下合成可重复的高质量单晶，是当前面临的重大挑战 [2] 最新研究成果 - 2025年12月2日，山东大学与上海高压中心的研究团队在《自然》期刊发表论文，报道了在常压下合成的双层镍酸盐单晶中观测到高达96K温度的高压体超导现象 [4] - 该研究突破了镍酸盐超导体晶体生长的关键限制，解析了超导态的晶体结构特征，为实现更高的超导转变温度提供了有效途径 [4][9] 实验方法与关键发现 - 研究团队通过助熔剂法生长出La2SmNi2O7-δ单晶，经多种分析证实其具有高均匀性和优异的晶体质量 [7] - 该材料在高压下表现出明确的体超导性，包括零电阻现象和迈斯纳效应 [7] - 在21 GPa压力下，最高超导起始转变温度为92 K，最高零电阻温度为73 K [7] - 在20.6 GPa压力下，观测到迈斯纳效应的超导转变温度为60 K [7] - 低温高压结构研究表明，单斜和四方两种晶系结构均能支持该双层镍酸盐的超导性 [8] - 研究发现高压下的更高超导转变温度与常压条件下更大的面内晶格畸变存在关联 [8] - 在La1.57Sm1.43Ni2O7-δ中观察到更高的超导起始转变温度，达到96 K，进一步验证了这一关联 [8]

研究核心观点 - 经济不平等对主观幸福感和心理健康的直接影响微乎其微，挑战了长期以来的共识[2] - 研究基于对168项研究的荟萃分析，涵盖超过1138万名参与者的数据[2] - 初步分析显示经济不平等对心理健康有害，但进一步分析发现这一结果受到"发表偏倚"的严重影响[4][8] 数据发现 - 经济不平等与主观幸福感之间并无显著关联[4] - 校正发表偏倚后，经济不平等与心理健康的关联消失[8] - 荟萃分析显示现有研究中约80%存在较高的发表偏倚风险[13] 关键调控因素 - 对心理健康的影响只存在于低收入群体中，在低收入国家或地区经济不平等确实与更差的心理健康相关[11] - 对幸福感的影响取决于通货膨胀环境，高通胀时期经济不平等会降低生活满意度，低通胀环境下可能提升幸福感[11] 政策启示 - 政策重点应放在减少绝对贫困而非仅仅缩小差距[15] - 需要控制通货膨胀以稳定民生[15] - 应针对低收入群体提供精准心理支持[15] - 经济不平等可能更像是一个催化剂，而非影响心理健康的直接和根本原因[15]

文章核心观点 - 研究首次发现肥胖患者内脏脂肪组织来源的细胞外囊泡通过特定分子信号轴促进胰腺癌发展并导致其对免疫检查点阻断疗法耐药 [2][3][7] 研究背景与问题 - 肥胖与多种癌症发展相关 其中肥胖的胰腺导管腺癌患者预后极差且对免疫检查点阻断疗法耐药 但其分子机制此前不明确 [2] 核心发现与机制 - 肥胖患者内脏脂肪组织通过其细胞外囊泡与远端胰腺导管腺癌组织进行信息交流 [4] - 胰腺癌细胞吸收脂肪囊泡后 其携带的组织蛋白酶A稳定核糖核酸酶Rnaset2b 产生大量游离假尿苷 [4] - 假尿苷通过增加活性氧并降低基因启动子处H3K27me3修饰 从而激活肥大细胞 [4] - 活化的肥大细胞抑制CD8+ T细胞活性 形成免疫抑制性肿瘤微环境 促进癌症进展 [4] - 动物实验表明 敲低组织蛋白酶A能有效增强免疫检查点阻断疗法对胰腺癌的治疗效果 [4] 研究总结与意义 - 研究揭示了一个由“内脏脂肪组织-细胞外囊泡-组织蛋白酶A-假尿苷-肥大细胞”构成的信号轴 [5][7] - 该发现为开发肥胖相关癌症的新治疗策略带来了希望 [7]

全球慢性乙肝疾病负担与未满足的临床需求 - 全球范围内约有3.25亿人慢性感染乙型肝炎病毒，每年导致近100万人死亡[2] - 慢性HBV感染是肝细胞癌的主要诱因，近一半的肝细胞癌由HBV慢性感染所致[2] - 现有针对慢性HBV感染的治疗方法效果不佳，主要原因是高循环水平的乙型肝炎表面抗原导致免疫耗竭[3] 悦康药业新型siRNA药物的研发突破 - 公司研究团队在Nature子刊Nature Communications上发表研究，表明其开发的靶向HBV S区的siRNA药物KC13-M2G2有望实现慢性乙肝的功能性治愈[3][4] - 该药物旨在显著抑制乙型肝炎表面抗原，从而实现宿主免疫恢复[6] - 在体外实验中，KC13-M2G2对所有HBV基因型均表现出强大的抗病毒效力[7] 临床前数据展示显著优势 - 在多个小鼠模型中，KC13-M2G2能迅速且持续地降低乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平，并伴随乙肝表面抗体的血清学转换[7] - 其效果优于处于临床试验阶段的乙肝治疗药物elebsiran和bepirovirsen[7] - 在大鼠和食蟹猴的毒理学研究中，KC13-M2G2显示出令人满意的生物安全性[7] 药物潜在市场价值与竞争格局 - 目前处于临床试验阶段的同类药物elebsiran和bepirovirsen，在临床研究中实现的乙肝功能性治愈率不超过20%[7] - KC13-M2G2作为有潜力的候选药物，有望在临床应用中表现出更出色的功能性治愈效果[7]