研究背景与核心挑战 - 免疫原性细胞死亡是一种有前景的激发抗肿瘤免疫反应的方法[1] - 其立体定向诱导以及肿瘤特异性免疫反应的时空同步激活是两大关键挑战[1] 研究成果发布 - 2025年11月19日，中国药科大学尹骏、高向东、童玥等人在《Science Translational Medicine》上发表了一项研究[1] - 研究题为“A modular metalloprotein in situ vaccine for cancer immunotherapy in mouse models of breast cancer”[1] - 研究开发了一种模块化金属蛋白原位疫苗，用于乳腺癌的癌症免疫治疗[1] 技术平台与设计原理 - 研究团队报道了一种蛋白酶激活的聚多肽修饰的原位肿瘤疫苗的模块化金属蛋白平台[2] - 利用铁蛋白作为疫苗框架，其外表面融合了最佳线粒体破坏肽，内腔装载锰离子[2] - 开发了蛋白酶激活的PSTAG修饰的前药策略，以规避铁蛋白相关的肝脏截留和药物泄漏等问题[2] 临床前验证与效果 - 在患者肿瘤裂解液中验证了前药的激活能力[2] - 在皮下及原位肿瘤移植小鼠模型中，该疫苗可有效将线粒体破坏肽与锰离子共递送至肿瘤[2] - 通过免疫原性细胞死亡与cGAS-STING通路激活的协同效应，引发强效抗肿瘤免疫反应[2] - 与抗PD-L1单抗联用，实现了对已建立肿瘤的根除[2] 应用潜力与前景 - 结果强调了该疫苗作为创新性原位疫苗纳米平台在建立抗肿瘤免疫应答中的应用潜力[2] - 该模块化金属蛋白疫苗凭借其简单制备和安全性特征，具备临床转化前景[2]

研究背景与问题 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法在免疫原性差的"冷肿瘤"中无效 因肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用导致[2] - 黑色素瘤患者中40%-60%对ICB疗法无显著响应 且部分响应者会出现肿瘤复发或转移[5] - 冷肿瘤的免疫抑制特性源于抗原呈递受损 T细胞功能障碍及癌细胞对T细胞毒性的抵抗[6] 技术突破与设计原理 - 受天然酶反应系统（ERS）启发 开发了钌/二氧化钛（Ru/TiO₂）纳米生物催化剂系统 其具有精确设计的氧化还原中心[3] - 该系统模拟ERS 实现pH依赖性活性氧（ROS）生成和氧气（O₂）释放 有效将冷肿瘤转化为热肿瘤[3][6] - Ru/TiO₂通过部分晶格限制的富电子钌位点 在TME中同步产生ROS和O₂ 同时增强免疫原性细胞死亡（ICD）并逆转缺氧[7] 作用机制与疗效 - Ru/TiO₂诱导黑色素瘤细胞内质网应激介导的免疫原性细胞死亡（ICD） 释放损伤相关分子模式（DAMP）激活免疫反应[6][7] - 抑制缺氧诱导因子HIF-1α和腺苷能信号通路 改善抗原呈递并恢复T细胞功能[6][7] - 与抗PD-L1单抗联用 协同抑制实体瘤和转移瘤 建立长期免疫保护[3][7] 行业意义与应用前景 - 为肿瘤微环境自适应纳米生物催化剂确立新范式 推动下一代耐药癌症免疫疗法开发[3] - 高效生物催化材料的理性设计有望拓展至其他疾病领域的免疫调节应用[3] - 解决现有酶模拟催化剂催化效率低 稳定性差及金属离子毒性的临床转化障碍[2]

研究背景与挑战 - 基于树突状细胞的疫苗在实体瘤中面临缺少肿瘤特异性抗原和免疫抑制性间质的重大挑战 [2] - 传统树突状细胞疫苗因缺乏肿瘤特异性抗原、体内抗原降解及免疫耐受等问题临床成功有限 [5] - 实体瘤中的促结缔组织增生性间质构成物理屏障阻碍免疫细胞浸润 [5] 创新解决方案 - 开发仿生纳米疫苗UCNP@MOF@MI@FM（UMMF）通过诱导泛凋亡并重塑肿瘤微环境激发抗肿瘤免疫 [3][6] - 融合膜实现肿瘤和淋巴结双重靶向同时支持广谱肿瘤抗原呈递 [7] - 近红外照射触发活性氧生成与MTH1抑制协同诱导免疫原性泛凋亡 [7] - 活性氧通过降解胶原蛋白和耗竭癌症相关成纤维细胞重塑肿瘤间质 [7] - BH4拮抗吲哚胺2,3-双加氧酶介导的犬尿氨酸积累逆转免疫耐受 [7] 技术机制 - 泛凋亡结合焦亡、凋亡和坏死性凋亡关键特征的新型炎症性程序性细胞死亡方式 [6] - 上转换效应触发的活性氧生成与MTH1抑制作用协同作用 [7] - 多功能平台整合肿瘤细胞杀伤、免疫启动及实体瘤基质重编程功能 [7] 应用效果 - 激发强效抗肿瘤免疫降低复发风险并抑制转移 [3][7] - 促进树突状细胞成熟并增强T细胞浸润 [7] - 为精准纳米免疫治疗提供前景广阔的策略 [7]