报告行业投资评级 - 强于大市（维持）[2] 报告核心观点 - 第三代EGFR TKI已成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准疗法，其疗效和安全性显著优于前两代药物，并已占据市场主导地位[4] - 尽管第三代EGFR TKI疗效卓越，但耐药性挑战依然存在，推动了对第四代EGFR TKI、双特异性抗体（双抗）、抗体偶联药物（ADC）等新一代疗法的研发升级[5] - 中国庞大的肺癌患者基数（尤其EGFR突变在亚洲人群高发）为三代EGFR TKI市场放量提供基础，并促使国内药企在克服耐药的创新疗法研发中扮演越来越重要的角色[5][47] 按相关目录总结 一、 国内肺癌高发，EGFR突变是我国NSCLC主要突变亚型 - 2024年全球新发肺癌病例约260万，其中中国新发约115万例，美国新发24万例[8] - 非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的大多数（约85%），2024年全球肺癌药物市场规模约543亿美元，其中美国市场228亿美元，中国市场79亿美元[8] - 在中国NSCLC患者中，EGFR是最常见的驱动基因突变，占比高达50.3%，显著高于白种人群的10-20%[12][13] 二、 第三代EGFR TKI是目前晚期EGFR突变NSCLC一线标准疗法 - EGFR TKI历经三代发展，持续延长患者生存期：第一代TKI（如吉非替尼）将中位无进展生存期（mPFS）从化疗的4-6个月提升至9-13个月；第二代TKI（如阿法替尼）进一步将mPFS延长至11-14个月；第三代TKI（如奥希替尼）的mPFS达到18.9-22.1个月，并展现出更好的耐受性[4][24] - 第三代EGFR TKI凭借卓越疗效和安全性已成为一线标准方案，其全球及中国市场迅速放量：奥希替尼2024年全球销售额达65.8亿美元；2024年中国EGFR TKI市场总销售额突破204.4亿元，同比增长19.5%，其中第三代药物贡献179.9亿元，占比高达88%[4][30] 三、 双抗/ADC/联用方案等探索破局三代EGFR TKI耐药 3.1 三代EGFR TKI耐药后调整亟需破局 - 三代EGFR TKI耐药机制复杂，包括EGFR依赖性机制（如C797S突变）和非依赖性机制（如Met/HER2扩增），在二线和一线奥希替尼治疗进展患者中，C797S突变发生率分别约为14%和7%[32] - 当前研发主要围绕三大方向：针对EGFR依赖性耐药的第四代TKI、针对旁路激活的双抗/ADC、以及针对机制不明人群的联合疗法探索[32] 3.2 第四代EGFR TKI开发主要针对C797S耐药突变，整体处于早期探索阶段 - 第四代EGFR TKI设计思路包括ATP竞争性抑制剂和变构抑制剂，目前整体处于早期临床阶段[38] - 国内布局企业包括翰森制药（HS-10375，临床1期）、迪哲医药（DZD6008，临床1/2期）、和誉医药（AKB3376，临床1期）等[38] 3.3 针对EGFR替代信号旁路激活，EGFR/c-Met双抗、c-Met ADC等取得突破 - 针对Met扩增等旁路激活，EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗联合兰泽替尼在MARIPOSA研究中取得突破，mPFS达23.7个月，显著优于奥希替尼单药的16.6个月（HR=0.7）[42] - 全球首款c-Met ADC（Emrelis/Teliso-V）于2025年5月在美获批，用于c-Met高表达NSCLC患者，其客观缓解率（ORR）达34.6%，mPFS为5.5个月，总生存期（OS）为14.6个月[45] 3.4 针对EGFR耐药机制不明人群，双抗、ADC、IO联用等持续探索 - 针对耐药机制不明人群，国内药企多项研究取得积极进展：科伦博泰TROP2 ADC（SKB264）单药对比化疗显著延长PFS（8.3个月 vs 4.3个月，HR=0.49）和OS（死亡风险降低40%）；康方生物PD-1/VEGF双抗（依沃西单抗）联合化疗显著延长PFS（7.1个月 vs 4.8个月，HR=0.46）[47][50] 四、投资建议 - 投资布局围绕三个方向：1）关注已上市三代EGFR TKI（如翰森药业的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼）的持续市场渗透与销售增长；2）关注ADC与双抗类药物的临床进展，重点公司包括科伦博泰、百利天恒、康方生物、信达生物等；3）关注第四代EGFR TKI的研发突破，相关企业有迪哲医药、翰森制药、和誉医药等[5][51]

文章核心观点 - 创新药研发正经历从单药治疗向联合疗法的范式转变，旨在通过协同作用提升疗效、克服耐药性并创造更大临床和商业价值 [1][7][20] 联合疗法的优势与驱动力 - 联合疗法通过多靶点、多通路的协同机制，解决单药治疗响应率低、疗效有限和耐药性等痛点 [1][2] - 具体优势包括提升疗效和治疗应答率、延缓耐药发生、保持持久抗肿瘤活性，如奥希替尼联合化疗将中位总生存期从37.6个月延长至47.5个月，获益近10个月 [2] - 在应对耐药性方面，卡度尼利单抗联合疗法使6个月无进展生存率达到56.9%，中位无进展生存期达6.5个月，疾病控制率高达94.0% [3] 联合疗法的临床价值验证 - 在实体瘤领域，埃万妥单抗联合兰泽替尼将3.5年总生存率提升至56%，中位无进展生存期延长至23.7个月，颅内持续缓解时间达35.7个月 [8] - 在血液瘤领域，索托克拉联合泽布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病的总缓解率从单药的72.4%提升至95.7% [10] - 在代谢领域，CagriSema（司美格鲁肽复方制剂）在68周后平均体重降幅达22.7%，优于司美格鲁肽单药的16% [12] 主要的联合策略与案例 - “PD-(L)1+X”是当前最火热的策略，涵盖与化疗、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物及ADC的联合 [13] - 帕博利珠单抗联合维恩妥尤单抗治疗晚期尿路上皮癌，亚洲亚组总缓解率达72.2%，中位无进展生存期从6.3个月延长至12.5个月 [13] - PD-1/VEGF双抗积极探索与ADC联用，如BNT327联合TROP2 ADC在卵巢癌患者中取得54%的总缓解率和77%的疾病控制率 [16] - 阿斯利康推进PD-1/TIGIT双抗与HER2 ADC、TROP2 ADC的III期联合研究 [19] 行业趋势与商业影响 - 联合疗法代表行业从“单兵作战”向“协同作战”的显著趋势，是创新药未来发展方向之一 [1][20] - 企业通过联合用药策略巩固市场地位、延长产品生命周期，如阿斯利康为奥希替尼布局全方位联合用药以覆盖更广泛患者 [5][6] - 联合疗法将重塑行业研发模式、商业生态和竞争规则，进入“组合竞争”时代 [7][20]

文章核心观点 - 诱导铜死亡可增强肺癌对靶向药物奥希替尼的敏感性并克服其耐药性[3] - 铜死亡是克服奥希替尼耐药性的候选机制，为联合治疗提供了理论依据[10] 研究发现与机制 - 铜死亡诱导剂CuET与奥希替尼在肺癌细胞中观察到高度协同效应，显著增强奥希替尼的抗癌疗效[5] - 在奥希替尼耐药细胞中，铜死亡被确定为主要的脆弱点，其关键驱动因子FDX1在耐药细胞及患者样本中显著上调[6] - 联合治疗显著降低了旁路通路激活相关的p-AKT水平，同时提高了铜死亡和凋亡标志物表达，表明可能通过此机制克服耐药性[7] - 在奥希替尼耐药病例中，旁路通路激活最为常见，约占病例的46%[7] 临床前模型验证 - 在患者来源的类器官模型中，CuET与奥希替尼联合治疗在对奥希替尼敏感和耐药的样本上均表现优于单药治疗[8] - 在小鼠异种移植模型中，联合治疗显著更有效地降低了肿瘤体积和重量，效果优于单药治疗[8] 临床转化前景 - 随着美国FDA批准的铜离子载体和纳米载体递送系统正在积极开发中，这些发现为临床转化提供了可行路径[10]

报告行业投资评级 - 报告未明确给出整体行业的投资评级 [1] 报告核心观点 - 医药行业2025年前三季度业绩逐步筑底，全行业收入同比微降0.7%，归母净利润同比微降1.1%，但第三季度单季收入增速同比转正至+1.9%，归母净利润实现稳健增长+2.4% [3][14][16] - 行业内部结构分化向纵深发展，CXO、制药装备等板块表现突出，而疫苗、血制品等板块业绩承压 [3][29][31] - 随着集采、国谈等“政策底”显现，外部环境变化推动企业降本增效，成为经营主旋律 [4][65] 全行业业绩总览 - 2025年前三季度，选取的388家医药上市公司实现总收入16,766.9亿元，同比下降0.7%；实现归母净利润1,427.5亿元，同比下降1.1%；实现扣非归母净利润1,219.9亿元，同比下降8.5% [3][13] - 分季度看，业绩呈现逐季改善趋势：25Q1/Q2/Q3单季度收入增速分别为-3.7%/-0.1%/+1.9%；单季度归母净利润增速分别为-7.8%/+3.3%/+2.4% [3][14][16] - 实现收入正增长的公司有197家，占比51%；实现归母净利润正增长的公司有189家，占比49% [3][10][13] 子板块业绩表现 - **CXO板块**：业绩表现亮眼，2025Q1-Q3收入695.7亿元（+13.0%），归母净利润165.4亿元（+60.0%），毛利率提升2.5个百分点至40.3% [3][4][30] - **制药装备及耗材板块**：利润增速惊人，2025Q1-Q3归母净利润3.9亿元（+742.5%），扣非归母净利润2.8亿元（+1237.3%），需求逐季恢复 [3][6][31] - **药品（创新药及制剂）板块**：2025Q1-Q3收入3,437.8亿元（+0.6%），归母净利润342.8亿元（+5.0%），毛利率59.1%（+1.0pp），净利率10.8%（+0.2pp） [3][4][65][67] - **医疗器械板块**：2025Q1-Q3收入1,457亿元（-2.4%），归母净利润265亿元（-14.4%），但Q3单季收入同比转正 [3][4] - **疫苗板块**：业绩大幅下滑，2025Q1-Q3收入174亿元（-49.2%），归母净利润为-9亿元（-121.6%） [3][6] - **其他板块**：零售药店归母净利润+8.9%；原料药归母净利润+6.6%；生命科学上游归母净利润+15.6%；医疗服务归母净利润-13.8%；血制品（调整后）归母净利润-14.9%；医药分销归母净利润+5.5%；中药归母净利润-0.5% [3][5][6] 行业结构与增量贡献 - 收入端，医药分销板块占比最高（36%），其次为药品板块（21%）和中药板块（15%） [23][25] - 利润端，药品板块贡献最大（24%），其次为中药板块（20%）和医疗器械板块（18%） [23][25] - 2025年前三季度主要增量贡献：收入增量来自医药分销（+86.6亿元）、CXO（+79.8亿元）和药品（+21.6亿元）；净利润增量来自CXO（+62.0亿元）、药品（+16.4亿元）和原料药（+7.1亿元） [26][27][28] 盈利能力与费用分析 - 2025年前三季度全行业毛利率为33.7%，同比下降0.4个百分点 [30][32] - 四费率基本持平：销售费用率13.1%（同比持平），管理费用率5%（+0.1pp），研发费用率5%（+0.2pp），财务费用率0%（+0.1pp） [38][40] - 销售费用总额同比减少22亿元，研发费用总额同比增加23亿元 [38][42] 美股大型药企业绩 - 2025年前三季度美股前15大药企总收入5,520.8亿美元，同比增长8%；25Q3单季收入1,953.7亿美元，同比增长6% [43][44] - 市场、销售及管理费用率为22.9%，同比下降3.2个百分点；研发费用率为19.8%，同比下降1.1个百分点 [45][46] 行业政策与宏观环境 - “十五五”规划明确支持创新药和医疗器械发展，推动生物制造等成为新经济增长点 [62] - 2025年1-9月全国规模以上医药制造业营业收入18,211.4亿元，同比下降2%，后续增速有望提升 [49] - 医保基金支出增速高于收入增速，控费压力持续，但2025年前三季度结余率同比提升3.5个百分点至18.1%，运营效率改善 [52][57]

公司研发进展 - 公司全资子公司四川汇宇海玥医药科技有限公司收到国家药品监督管理局签发的HYP-6589片临床试验申请《受理通知书》[2] - HYP-6589片研发代号为HY-0006 计划与奥希替尼联合用于治疗靶点驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌[2] - 临床试验申请于2025年11月21日获得受理[2] 药物研发背景 - HYP-6589片针对的适应症为晚期非小细胞肺癌 聚焦于靶点驱动基因阳性患者群体[2] - 该药物研发方案为与已上市药物奥希替尼进行联合治疗[2]

公司研发进展 - 公司全资子公司四川汇宇海玥医药科技有限公司于11月21日收到国家药品监督管理局核准签发的《受理通知书》[1] - HYP-6589片（项目研发代号为"HY-0006"）用于开展与奥希替尼联合治疗靶点驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌的临床试验申请获得受理[1] - 本次新增申请开展与奥希替尼联合治疗靶点驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌的临床试验研究[1] 产品市场地位 - 截至公告披露日，国内外尚无同类产品获批上市[1]

公司研发进展 - 全资子公司汇宇海玥收到国家药监局对HYP-6589片的临床试验申请受理通知书 [1] - HYP-6589片拟联合奥希替尼治疗靶点驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌 [1] - 该药品为化学药1类创新药，国内外尚无同类产品获批上市 [1]

药物临床试验申请受理 - 公司全资子公司汇宇海玥于2025年11月21日收到国家药品监督管理局核准签发的HYP-6589片临床试验申请受理通知书，用于开展与奥希替尼联合治疗靶点驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌的临床试验 [1] - 药品名称为HYP-6589片，受理号为CXHL2501288和CXHL2501289 [1] - HYP-6589片是公司开发的高选择性SOS1小分子抑制剂，注册分类为化学药1类创新药，为新的结构明确的具有药理作用的化合物 [1] 药物研发进展与市场地位 - 公司已获批并正在中国开展HYP-6589单药治疗晚期实体瘤的临床研究，本次新增申请为联合疗法的临床试验研究 [1] - 截至公告披露日，国内外尚无同类SOS1抑制剂产品获批上市 [1] 药物作用机制与科学依据 - HYP-6589作为高选择性SOS1小分子抑制剂，其靶点SOS1是激活RAS蛋白的重要鸟嘌呤核苷酸交换因子，为RTK-RAS及下游信号通路调控的关键枢纽 [2] - 奥希替尼耐药机制研究表明，SOS1参与了第三代EGFR抑制剂奥希替尼的多条耐药途径，抑制SOS1可增强奥希替尼药效、延缓或克服其耐药 [2] - 临床前研究表明，在细胞水平SOS1抑制剂和奥希替尼联用能对MAPK和PI3K信号通路实现更深度、持久的抑制，在动物模型上也证实二者联用具有非常显著的协同增效作用 [2] 药物潜在临床价值 - HYP-6589片与奥希替尼联用被认为具有解决未满足的临床需求的潜力 [2]

临床试验申请受理 - 公司全资子公司四川汇宇海玥医药科技有限公司于2025年11月21日收到国家药品监督管理局核准签发的《受理通知书》[1] - HYP-6589片用于开展与奥希替尼联合治疗靶点驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌的临床试验申请获得受理[1] 产品属性与研发进展 - HYP-6589片是公司全资子公司汇宇海玥开发的高选择性SOS1小分子抑制剂[1] - 其注册分类为化学药1类创新药，为新的结构明确的具有药理作用的化合物[1] - 公司已获批并正在中国开展HYP-6589单药治疗晚期实体瘤的临床研究[1] 市场竞争格局 - 截至公告披露日，国内外尚无同类产品获批上市[1]

公司研发进展 - 全资子公司汇宇海玥收到国家药品监督管理局核准签发的《受理通知书》[1] - HYP-6589片（研发代号HY-0006）的临床试验申请获得受理[1] - 该药物拟用于与奥希替尼联合治疗靶点驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌[1] 临床试验信息 - 临床试验申请于2025年11月21日获得受理[1] - 申请涉及HYP-6589片与奥希替尼的联合治疗方案[1] - 目标适应症为晚期非小细胞肺癌[1]