文章核心观点 - 诱导铜死亡可增强肺癌对靶向药物奥希替尼的敏感性并克服其耐药性[3] - 铜死亡是克服奥希替尼耐药性的候选机制，为联合治疗提供了理论依据[10] 研究发现与机制 - 铜死亡诱导剂CuET与奥希替尼在肺癌细胞中观察到高度协同效应，显著增强奥希替尼的抗癌疗效[5] - 在奥希替尼耐药细胞中，铜死亡被确定为主要的脆弱点，其关键驱动因子FDX1在耐药细胞及患者样本中显著上调[6] - 联合治疗显著降低了旁路通路激活相关的p-AKT水平，同时提高了铜死亡和凋亡标志物表达，表明可能通过此机制克服耐药性[7] - 在奥希替尼耐药病例中，旁路通路激活最为常见，约占病例的46%[7] 临床前模型验证 - 在患者来源的类器官模型中，CuET与奥希替尼联合治疗在对奥希替尼敏感和耐药的样本上均表现优于单药治疗[8] - 在小鼠异种移植模型中，联合治疗显著更有效地降低了肿瘤体积和重量，效果优于单药治疗[8] 临床转化前景 - 随着美国FDA批准的铜离子载体和纳米载体递送系统正在积极开发中，这些发现为临床转化提供了可行路径[10]

铜死亡（Cuprotosis）作为一种新型细胞死亡途径的发现 - 2022年3月17日，哈佛-MIT博德研究所团队在Science发表论文，首次揭示铜依赖的受控细胞死亡方式——铜死亡（Cuprotosis）[2] - 铜死亡机制是铜离子与线粒体呼吸中的三羧酸循环（TCA）的硫辛酰化成分直接结合，导致硫辛酰化蛋白质聚集和铁硫簇蛋白下调，引发蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡[2] 铜死亡在急性髓系白血病（AML）治疗中的突破性研究 - 2025年11月19日，墨尔本大学团队在Cell发表研究，首次证实抑制血红素生物合成可触发AML细胞的铜死亡[3] - 该研究确定血红素生物合成酶（HBE）是AML的潜在药物靶点，抑制HBE可通过激活铜死亡杀伤白血病细胞[4] - 研究发现血红素生物合成是AML的选择性生存依赖，抑制HBE会导致线粒体复合体IV崩溃和铜积累[9] 急性髓系白血病（AML）的疾病特征与治疗挑战 - AML是一种侵袭性强且致命的癌症，总体5年生存率低于30%[6] - 代谢失调是AML发病机制的关键特征，现有代谢靶向疗法（如阿糖胞苷、维奈克拉）常出现耐药性和复发[6] 血红素生物合成与铜死亡的机制关联 - 血红素是必需代谢物，其水平可调节细胞分化和凋亡性细胞死亡[7] - AML细胞倾向于下调HBE表达以促进自我更新能力，而抑制HBE会破坏铜伴侣蛋白系统，诱导铜离子稳态失衡和铜死亡[9] - 研究还发现与血红素生物合成具有合成致死关系的通路（如糖酵解），为联合治疗提供潜在靶点[9] 铜死亡机制的生物学意义与治疗前景 - 铜死亡被证实是一种真正的细胞死亡途径，可能在多种生理和病理环境中发挥作用[12] - 铜离子载体Elesclomol在体外对某些预后不良的AML亚型表现出高度活性，但因对铜毒性机制认识不足而未在临床试验中成功[8]

文章核心观点 - 代谢性细胞死亡作为新兴研究焦点，为克服肿瘤细胞对传统细胞死亡通路的抵抗提供了新的治疗策略[2][3] - 靶向铁死亡、铜死亡和双硫死亡等代谢性细胞死亡通路，已成为对抗肿瘤的前沿阵地，特别是在解决治疗抵抗和无限增殖问题方面[2][3] - 该领域综述系统性探讨了调控癌细胞中代谢性细胞死亡的分子机制和调控网络，并强调了其在癌症中的复杂性和双重作用[4][5] - 联合干预多条代谢性细胞死亡通路，有望对肿瘤产生协同增效的强大打击，并为肿瘤治疗提供方法学与策略层面的新框架[24][26] 代谢性细胞死亡概述 - 代谢性细胞死亡不依赖于特定的“执行蛋白”触发，而是源于代谢稳态的崩溃，最终共同导向不可逆的细胞死亡[2] - 铁死亡是研究最为深入的类型，铜死亡与双硫死亡等新型代谢性死亡方式也相继被提出[2] - 代谢性细胞死亡途径已被确认为癌症中的独特弱点，每种途径都是由不同的代谢紊乱所触发[3] 铁死亡 - 铁死亡是于2012年发现的一种铁依赖性的细胞死亡方式，其本质是铁催化脂质过氧化反应失控，导致膜结构破坏[8] - 肿瘤细胞因铁需求旺盛和脂质代谢异常，对铁死亡更为敏感[10] - 细胞通过SLC7A11-GSH-GPX4信号轴防御铁死亡，p53通过抑制SLC7A11增强敏感性[10] - CD8⁺ T细胞释放的IFNγ可协同下调SLC7A11并上调ACSL4，与免疫治疗形成正向循环[10] - 铁死亡诱导剂与放化疗、免疫治疗联用显示协同效应，但临床应用受限于组织毒性和缺乏精准生物标志物[10] 铜死亡 - 铜死亡是于2022年发现的一种铜依赖性的细胞死亡方式，其机制为过量铜离子在线粒体内与脂酰化蛋白结合并诱发聚集，同时耗竭铁硫簇蛋白，最终导致蛋白毒性应激[14] - 该过程依赖线粒体呼吸，关键调控基因FDX1和LIAS在过程中被消耗[14] - 铜离子载体可定向递送铜至肿瘤细胞，对氧化磷酸化活跃的肿瘤具有选择性杀伤作用，并在动物实验中显示与放疗的协同效应[16] - 临床转化面临的主要挑战在于精准控制铜分布以避免全身毒性，特别是对肝、脑等脆弱器官的潜在风险[16] 双硫死亡 - 双硫死亡是于2023年提出的一种全新代谢性细胞死亡方式，在SLC7A11高通量摄入胱氨酸的背景下，一旦葡萄糖缺乏或PPP受阻致NADPH枯竭，胱氨酸难以还原，二硫化物迅速积聚，使肌动蛋白骨架崩塌并快速致死[19] - 其不依赖脂质过氧化、亦非凋亡，因而对传统抑制剂不敏感[19] - 在治疗上，SLC7A11高表达肿瘤对葡萄糖转运抑制剂更敏感[21] - 联合作用如靶向TXNRD1或调控内质网应激可放大效应，且因正常组织SLC7A11较低，潜在毒性或更可控[21] 代谢性细胞死亡的交互网络 - 代谢性细胞死亡构成一个动态互联的代谢-氧化还原网络，铁死亡与线粒体呼吸及铁硫簇功能密切相关，铜死亡则由铜依赖的脂酰化蛋白聚集直接触发[24] - 谷胱甘肽在此网络中扮演双重角色：它既是抵抗铁死亡的核心屏障，又能通过螯合铜离子抑制铜死亡，反之其耗竭则会加剧双硫压力[24] - SLC7A11在铁死亡中发挥保护作用，却成为双硫死亡的致命弱点[24] - 联合干预多条死亡通路，有望对肿瘤产生协同增效的强大打击[24] 未来研究方向与策略 - 瞄准肿瘤特有的代谢失衡，作为选择性杀伤的靶点[26] - 借力铁死亡、铜死亡与双硫死亡的跨通路联动，以协同破局耐药、放大免疫疗效[26] - 将建立可验证的标志物体系视为临床推进的关键，以此实现精准的患者分层与治疗[26]

骨肉瘤治疗现状 - 仅接受手术治疗的骨肉瘤患者生存率约为15%-17% [1] - 手术联合化疗的5年生存率停滞在约60% [1] - 免疫检查点疗法及CAR-T细胞疗法因肿瘤异质性、基因组复杂性等因素效果不佳 [1] 铜死亡机制与骨肉瘤治疗突破 - 铜死亡是一种由过量铜离子诱导的程序性细胞死亡形式 [6] - 肿瘤细胞对铜离子的敏感性变化范围比正常细胞更窄，可通过调控铜代谢抑制肿瘤 [7] - 骨肉瘤患者中铜死亡相关基因与PD-L1表达呈正相关，铜死亡可降低PD-L1表达 [8] 新型纳米药物研发 - 开发了由四面体框架核酸(tFNA)、伊利司莫-铜(elesclomol-Cu)和抗PD-L1单抗组成的生物相容性纳米药物 [9] - 该药物可同时诱导铜死亡并阻断PD-1-PD-L1信号轴，重塑肿瘤免疫微环境 [3] - 在原位骨肉瘤模型和复发模型中均显著增强CAR-T细胞浸润及抗肿瘤活性 [10] 核心研究发现 - 铜死亡相关基因与PD-L1表达正相关 [13] - 铜死亡打破肿瘤免疫抑制并降低PD-L1表达 [13] - 铜死亡显著提升CAR-T细胞在骨肉瘤中的疗效 [13] 研究意义 - 为骨肉瘤中铜代谢与PD-L1表达的关系提供机制解释 [4] - 为改善实体瘤过继细胞疗法提供通用方法 [4]

铜死亡机制 - 铜死亡是一种新型程序性细胞死亡方式，与细胞内铜离子稳态失衡及蛋白质脂酰化过程异常调控密切相关 [1] - 铜离子过载可导致线粒体三羧酸循环关键酶（如DLAT）的脂酰化修饰紊乱，引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激 [1] - 铜死亡疗法具有癌症治疗潜力，但需克服癌细胞对铜积累的抵抗机制并避免全身毒性 [2] 铜死亡疗法研究 - 天津大学张育淼教授团队开发了基于点击化学的共价有机框架，可引发细胞内铜积累级联反应，抑制肿瘤细胞生长 [3][4] - 研究团队开发了铜死亡疗法纳米系统P1+P2@COF@F127-D，利用内源性铜通过级联富集实现铜死亡癌症治疗 [6] - 该系统通过引入铜输出抑制剂DC_AC50，使癌细胞内亚铜离子水平持续升高，阻断铜的主要储存和运输途径 [6] 纳米系统工作机制 - 纳米颗粒被癌细胞摄取后释放DC_AC50和前药，抑制ATOX1和CCS蛋白与亚铜离子的相互作用，导致游离Cu+积累 [7] - 游离Cu+触发P1和P2的CuAAC偶联反应，促进GLS1抑制剂C147原位合成，抑制细胞内谷胱甘肽水平 [7] - 形成"Cu+增加-GLS1抑制剂生成增加-GSH减少-Cu+增加"的自我强化反馈回路，增强抗癌效果 [7] 研究亮点 - 利用细胞内源性亚铜离子触发铜死亡 [11] - 在癌细胞中特异性触发点击化学以增强铜死亡 [11] - 设计了铜-谷胱甘肽级联反应，放大细胞内铜死亡效应 [11] - 无需外源铜，利用内源性铜引发铜-谷胱甘肽介导的细胞内级联反应 [10]

铜死亡机制研究 - 铜死亡是一种新发现的程序性细胞死亡方式，由铜离子过载导致线粒体三羧酸循环关键酶（如DLAT）脂酰化修饰紊乱，引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激 [1] - 铜在生命活动中必不可少，但细胞内铜离子浓度超过阈值时会变得有毒，导致细胞死亡 [1] 髓母细胞瘤治疗新发现 - 髓母细胞瘤是儿童最常见的脑部恶性肿瘤之一，group-3亚型预后最差，超过半数患者在5年后未能实现无进展生存 [4] - group-3髓母细胞瘤中常见MYC基因扩增或过表达，与不良预后相关 [4] - 研究发现IDH1使group-3髓母细胞瘤对铜死亡敏感，为治疗提供新思路 [2] 关键分子机制 - group-3髓母细胞瘤中DLAT表达上调，由c-MYC诱导，抑制DLAT可降低三羧酸循环代谢和谷胱甘肽合成 [4] - IDH1在group-3髓母细胞瘤中表达上调，抑制IDH1可降低c-MYC及其下游DLAT水平 [5] - DLAT是铜死亡核心调控因子，其表达与铜死亡敏感性增加相关 [5] 潜在治疗手段 - 铜离子载体elesclomol能穿透血脑屏障，在group-3髓母细胞瘤动物模型中抑制肿瘤生长 [5] - elesclomol对group-3髓母细胞瘤在体外和体内均有毒性作用 [6] - 研究揭示了IDH1/c-MYC依赖的脆弱性，可通过铜死亡靶向杀死group-3髓母细胞瘤 [9]