GLP-1药物与甲状腺安全性 - 目前尚无确凿证据显示GLP-1受体激动剂与甲状腺癌有直接因果联系 [4] - 对于甲状腺良性结节患者（占95%），使用GLP-1RA是可行的 [6][7] - 有甲状腺髓样癌病史或家族史，以及多发性内分泌腺瘤病2型的患者，通常不建议使用GLP-1RA药物 [6] 甲状腺结节分类与风险 - 医学研究显示甲状腺结节中良性结节占95%，恶性结节占5% [7] - 甲状腺结节TI-RADS分级系统用于评估恶性风险，级别从0到6级，恶性风险从0%至100%不等 [9][10][11] - 甲状腺髓样癌是一种罕见甲状腺癌，占所有甲状腺癌发病率的2%至3% [12][13] 口服司美格鲁肽临床进展 - 诺和诺德开发的口服司美格鲁肽是全球首款GLP-1口服药物，PIONEER系列临床研究显示52周期间HbA₁c平均下降1.0%-1.5%，体重减少约4 kg [14] - PIONEER-12中国亚组分析显示口服司美格鲁肽相比西格列汀对HbA₁c和体重控制更具统计学优势，安全性与国际结果一致 [16] - 口服剂型便利性显著提升患者长期依从性，尤其适合日常管理需求 [16] 小分子口服GLP-1研发动态 - 伊莱莉开发的小分子GLP-1激动剂Orforglipron在Phase 3临床中，36 mg剂量40周后平均减重7.3 kg、HbA₁c下降约1.5% [18] - ATTAIN-2研究中高剂量组72周减重10.5%（约10.4 kg），HbA₁c平均下降1.3%-1.8%，超过75%患者达到糖尿病缓解标准 [18] - 诺和诺德已向美国FDA提交口服Wegovy（口服司美格鲁肽25 mg）用于慢性体重管理的上市申请，有望成为首个口服GLP-1减重产品 [19]

研究核心观点 - 上海交通大学贾伟平团队在《Nature Metabolism》发表研究，证实补充抗性淀粉能显著帮助超重或肥胖人群减轻体重 [6] - 研究通过“肠道微生物组+代谢组学”的多维分析，揭示抗性淀粉通过调节肠道菌群实现减重并提升胰岛素敏感性 [6][8] - 研究发现抗性淀粉可通过改变肠道菌群，影响胆汁酸代谢、减少炎症、修复肠道屏障和抑制脂质吸收等多重通路起效 [6] 研究设计与方法 - 研究采用随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验设计，干预周期8周，两组间设有4周洗脱期，有效降低混杂变量 [6][10][11] - 临床试验纳入37位超重或肥胖参与者，纳入标准为年龄18至55岁且BMI≥24 kg/m²，或男性腰围≥85 cm、女性腰围≥80 cm [9][11] - 研究结合宏基因组和代谢组学技术，并通过粪菌移植实验和动物模型深入探讨作用机制 [10][16] 主要临床结果 - 抗性淀粉干预可有效降低体重、减少脂肪和腰围，并改善胰岛素敏感性 [11] - 抗性淀粉摄入可降低炎症指标，提高血清脂联素含量，还能提升葡萄糖输注速率 [11] - 抗性淀粉增益了肠道内双歧杆菌属等益生菌的丰度，增强了肠道屏障 [11][13] 肠道菌群机制发现 - 抗性淀粉能显著提升双歧杆菌属、长双歧杆菌和罗氏菌的丰度 [13] - B. adolescentis与BMI、腰围、内脏脂肪面积及血清ANGPTL4水平高度相关，提示其在缓解肥胖中起关键作用 [13][14] - 接受抗性淀粉菌群移植的小鼠体重、脂肪量均低于对照组，脂肪细胞体积明显缩小，葡萄糖耐受性改善 [16] 抗炎与屏障修复作用 - 抗性淀粉诱导的肠道微生物群降低了体内炎症水平，小鼠循环中的MCP-1、IL-1β和IL-6水平显著降低，抗炎因子IL-10水平升高 [18] - 抗性淀粉组小鼠肠道通透性降低，紧密连接蛋白ZO-1和occludin表达上升，肠道到循环的LPS转运减少 [19] - 研究提示抗性淀粉重塑的菌群通过巩固肠道屏障，降低LPS渗透，从而缓解肥胖相关慢性炎症 [19] 关键菌种B. adolescentis的作用 - 活性B. adolescentis能显著上调肠道ANGPTL4表达，减缓西式饮食引起的小鼠体重与脂肪增长 [21] - B. adolescentis处理使小鼠腔内脂肪酶活性下降，小肠甘油三酯减少，粪便甘油三酯增多，同时升高血液ANGPTL4水平 [21] - B. adolescentis促进脂肪组织对FGF21的敏感性，并通过阻断LPS-TLR4-NF-κB通路产生效应，代谢组学显示其改变胆汁酸和支链氨基酸代谢 [21]

以下文章来源于内分泌早知道 ，作者关注内分泌的 内分泌早知道 . 深度分享内分泌用药经验、病例剖析、指南专业解读并紧跟国内外内分泌领域前沿进展，「每医健」旗下内容平台。 还在为体重数字焦虑？科学评估肥胖有妙招！这份指南教你用对指标，精准掌握健康体重。 ▍ 一、全身肥胖的黄金标准：BMI 2024版《肥胖症诊疗指南》明确指出，BMI（体质指数）仍是评估肥胖的核心指标。只需用体重（kg）除以身高（m）的平方，就能 快速判断体重状态： 这个沿用30年的指标有何优势？ 但要注意3个"不完美"： 【关键结论】BMI仍是首选筛查工具，但需结合个体情况综合判断！ 二、隐形杀手：中心性肥胖三大指标 亚洲人更需警惕"苹果型身材"！腰围、腰臀比、腰高比是检测内脏脂肪的利器： 1. 腰围（最常用） 男性≥9 0cm、女性≥8 5cm即超标 2. 腰臀比 - ＜1 8.5 低体重 - 18.5 - 23 .9 正常 - 24- 2 7.9 超重 - ≥2 8 肥胖（分四级） ✓ 全球通用，数据可比 ✓ 与体脂率相关性良好 ✓ 肥胖并发症预警性强 1. 肌肉达人易"误伤"（运动员可能被误判） 2. 老年人适用性降低 3. 青少年评估需 ...

肥胖与癌症风险 - 肥胖是癌症的重要诱因，与超过13种癌症的发生密切相关[6] - 肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症风险因素[6] 肥胖与免疫治疗的“悖论”现象 - 尽管肥胖会加速癌症的发生和进展，但肥胖患者在接受免疫治疗时表现出“保护效应”[7] - 高BMI人群对免疫疗法的响应率更高，生存预后也更理想[7] 高脂饮食动物实验研究 - 高脂饮食（HFD，脂肪占比45%）小鼠体重明显增加，并出现高血糖和高胰岛素血症等代谢异常[11] - 高脂饮食组小鼠的肿瘤生长显著加快，但给予抗PD-1抗体治疗后仅HFD组小鼠展现出明显抗肿瘤效果[11] - 高脂饮食一方面促进肿瘤快速生长，另一方面却意外提升抗PD-1免疫疗法的治疗反应[12] 免疫细胞机制分析 - 高脂饮食小鼠肿瘤浸润性T细胞中，特异性效应CD8+ T细胞比例下降，巨噬细胞数量显著增加[14] - 高脂饮食提升肿瘤相关巨噬细胞表面PD-1表达，并广泛影响其代谢状态，特别是在脂肪酸氧化方面[14] - 高脂饮食小鼠的肿瘤相关巨噬细胞表现出功能抑制，包括吞噬能力下降及抗原递呈相关分子表达降低[14] 临床样本验证与机制探索 - 结肠癌和肾癌患者样本数据显示，肿瘤相关巨噬细胞中PD-1表达水平随患者BMI升高而逐渐增高[16] - 肥胖相关炎症因子如INF-γ和TNF-α通过mTORC1和糖酵解等信号通路上调巨噬细胞中PD-1表达[17] - PD-1会抑制肿瘤相关巨噬细胞自身功能，降低其对T细胞的激活能力[17] 治疗意义与研究展望 - 对于高BMI群体，使用抗PD-1抑制剂能有效解除肥胖对肿瘤相关巨噬细胞活性的抑制[18] - 研究揭示了肥胖相关的代谢和炎症信号会提升肿瘤相关巨噬细胞表面PD-1表达，并激活负反馈机制[18]

文章核心观点 - 口服GLP-1受体激动剂是推动该类药物从“明星药”转变为“普及型重磅药物”的关键路径，其在便捷性、依从性和可及性方面相比注射剂型具有显著优势 [4][12] - 以口服司美格鲁肽和Orforglipron为代表的口服GLP-1药物已展现出显著的临床疗效，未来市场潜力巨大，有望开启“口服GLP-1普及时代” [6][10][14] - 口服GLP-1药物的普及需要企业、医生、医保等多方协同，通过加速审批、开展本土研究、推动医保覆盖等措施，构建以患者需求为核心的精准代谢管理生态 [12][13] GLP-1药物疗效与市场地位 - 注射型GLP-1激动剂如司美格鲁肽可使体重下降10%-15%，HbA₁c降低1.5%-2.0%，并降低心血管风险 [4] - 替尔泊肽作为GLP-1与GIP双激动剂，在疗效方面更具优势，已成为代谢治疗领域的重要里程碑 [4] - 诺和诺德已向美国FDA提交口服司美格鲁肽25 mg用于慢性体重管理的上市申请，如获批将成为首个口服GLP-1减重产品 [11] 口服司美格鲁肽的临床进展 - 口服司美格鲁肽（Rybelsus）的PIONEER系列临床研究显示，52周期间HbA₁c平均下降1.0%-1.5%，体重减少约4 kg，耐受性良好 [6] - 针对中国人群的PIONEER-12研究显示，口服司美格鲁肽在3 mg/7 mg/14 mg剂量下，对比西格列汀对HbA₁c和体重的控制更具统计学优势 [8] - 在亚洲患者中，口服司美格鲁肽降糖初期速度较快，52周疗程仍具持续疗效，高剂量组体重控制效果更显著 [8] 小分子口服GLP-1药物前景 - 小分子GLP-1激动剂Orforglipron在肥胖伴2型糖尿病患者中，36 mg剂量使用40周后平均减重7.3 kg，HbA₁c下降约1.5% [10] - ATTAIN-2研究中，Orforglipron高剂量组72周减重10.5%（约10.4 kg），HbA₁c平均下降1.3%-1.8%，超过75%患者达到糖尿病缓解标准 [10] - Orforglipron具有堪比注射型产品的疗效，但提供每日口服的简便性，胃肠耐受性整体良好，未来有望成为广泛应用的新一代治疗路径 [10] 口服GLP-1药物的普及路径与展望 - 口服剂型在结构上更贴合日常生活方式，在成本、可及性、依从性和安全性方面具备显著优势，未来趋势是注射与口服并行的精准管理路径 [12] - 推动普及的关键方向包括加速口服制剂审批与临床应用、开展中国人群长期循证研究、推动医保支付覆盖以及支持国产仿创产品发展 [12] - 中国庞大的肥胖与2型糖尿病患者群体对高品质、便利、经济可及的产品有刚性需求，口服GLP-1的普及将提高依从性并降低医疗资源负担 [13]

文章核心观点 - 欧洲肥胖研究协会发布最新指导意见，推荐司美格鲁肽或替尔泊肽作为肥胖及大多数相关并发症的首选药物[4] - 专家指出司美格鲁肽与替尔泊肽的疗效远超其他药物，应成为几乎所有病例的首选[6] - 药物治疗并非体重管理首选，生活方式干预是首要手段，新算法旨在为患者提供个体化循证治疗方案[12] "首选药物"的确定依据 - 研究团队以患者是否存在肥胖相关并发症作为主要决策依据，综合评估药物在总体减重效果、并发症改善及安全性等方面的表现[8] - 基于截至2025年1月的荟萃分析结果，当目标是实现显著体重下降时，替尔泊肽和司美格鲁肽应被视为一线药物[8] - 将肥胖相关并发症分为脂肪负担性疾病和病理性脂肪疾病两类，并针对不同并发症给出具体用药建议[9] 脂肪负担性疾病的用药建议 - 对于肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者，推荐使用替尔泊肽作为一线治疗[9] - 对于肥胖合并膝骨关节炎者，现有随机对照试验显示司美格鲁肽在减轻疼痛方面效果最佳，建议作为首选[9] 病理性脂肪疾病的用药建议 - 对于肥胖合并糖尿病前期或2型糖尿病的患者，替尔泊肽与司美格鲁肽均推荐为一线用药[10] - 对于肥胖合并心血管疾病者，荟萃分析显示使用司美格鲁肽可显著降低主要不良心血管事件风险，因此被推荐为首选药物[11] - 对于肥胖合并心力衰竭患者，现有证据表明替尔泊肽或司美格鲁肽均可作为一线治疗[11] - 对于肥胖合并代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，暂推荐替尔泊肽为一线药物，但2025年1月后发表的Ⅲ期ESSENCE研究结果显示司美格鲁肽在改善该病症方面与替尔泊肽相当[11] 未来展望与局限 - 目前大多数药物尚未针对具体并发症进行独立验证，许多疾病的直接证据仍有限[12] - 越来越多的数据表明这些药物在慢性肾病、神经退行性疾病、多囊卵巢综合征、部分癌症及心理健康等更广泛的并发症上也可能带来积极影响[12] "并非人人适用"的警示 - 司美格鲁肽和替尔泊肽平均疗效更高，但并不意味着对每位患者都是最佳选择，有些人可能对药物反应不足或无法耐受其副作用[12] - 研究表明许多药物都能在不同人群中实现良好疗效，关键在于个体化匹配[12] - 最合适的治疗方案应基于全面评估与医患共同决策，而非单纯依赖药物排名[12]

GLP-1药物发展历程 - GLP-1药物故事始于20世纪80年代胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的发现，其模仿天然激素有助于降低血糖水平[4] - 诺和诺德首个GLP-1药物利拉鲁肽（商品名Victoza）于2010年获FDA批准，需每日注射[6] - 2017年诺和诺德推出更持久的GLP-1药物司美格鲁肽（商品名Ozempic），作为2型糖尿病每周注射剂获批，并因显著减重效果促使2021年高剂量肥胖治疗版本Wegovy获批，患者一年通常减重约15%[6] 司美格鲁肽的市场热度与影响 - 2022年起司美格鲁肽在全球掀起热潮，名人效应和社交分享使其成为“网红减肥针”，尽管在国内仅获批糖尿病适应证[7] - 2022年10月特斯拉首席执行官埃隆·马斯克称通过Wegovy一月内减重9公斤[8] - 名人效应如特朗普使用促使Wegovy销量暴增，其“姐妹产品”Ozempic全球缺货，TikTok上相关标签累计数亿人次浏览量[10] - 国内社交平台有大量司美格鲁肽减肥相关帖子和讨论，包括超说明书用药教程，网传平均月瘦10斤，大医院一针难求[12] - 马斯克公开支持GLP-1类药物，称其成本极低能极大改善美国人健康，是改变对抗肥胖游戏规则的关键[13][15] 司美格鲁肽的研发进展与市场地位 - 《Nature Reviews Drug Discovery》预测2025年全球畅销药TOP10中Ozempic（司美格鲁肽）位列第二，GLP-1相关药物多达4款跻身榜单，展现强劲增长势头[15] - 司美格鲁肽于2017年12月获FDA批准用于成年2型糖尿病患者血糖控制，2021年6月获美国批准用于长期体重管理，临床试验显示68周后肥胖患者平均减重17%-18%[16] - 2024年3月8日FDA批准Wegovy用于降低已确诊心血管疾病的超重患者主要心血管不良事件风险，2024年6月25日NMPA批准诺和盈（司美格鲁肽注射液）在中国上市用于体重管理[16] - 2024年1月26日诺和诺德司美格鲁肽片剂（商品名诺和忻）获NMPA批准，成为国内首个口服GLP-1受体激动剂用于治疗2型糖尿病[16] 司美格鲁肽片剂使用指南 - 司美格鲁肽片剂（诺和忻）有3mg、7mg、14mg三种规格，均为30片装口服使用[19] - 需在当天第一次进食、饮用饮料或服用其他口服药物前至少30分钟用不超过118ml白开水吞服，整片吞服不可拆开、压碎或咀嚼[20][21] - 起始剂量为3mg每日一次持续30天，30天后可增至7mg每日一次，若疗效不佳可增至14mg每日一次为最大推荐剂量[22][23][24] - 与二甲双胍联合使用可维持当前剂量，与磺脲类药物联合需考虑减少磺脲类药物剂量以降低低血糖风险[25] GLP-1药物作用机制 - GLP-1是进食后肠道细胞分泌的肠道激素，主要作用包括促进胰岛素分泌、抑制升糖素分泌、推迟胃排空以控制血糖，并作用于下丘脑产生饱腹感抑制食欲控制体重[30] - 糖尿病及肥胖患者存在GLP-1分泌减少和作用较差现象[30] - 最早上市的GLP-1受体激动剂exenatide源于希拉毒蜥唾液中的exendin-4，与人体GLP-1结构53%相似，需每日注射两次[31] - 利拉鲁肽通过重组DNA技术制成，与人体GLP-1结构97%相似，每日注射一次，司美格鲁肽与天然人GLP-1氨基酸序列同源性达94%[31]

文章核心观点 - Terns Pharmaceuticals公司宣布其口服GLP-1受体激动剂TERN-601的二期临床试验顶线结果，并决定终止该项目的开发，公司将重新聚焦于肿瘤学领域[2][6] 关键试验结果 - 在超过500毫克剂量组中，观察到最大安慰剂调整体重减轻为4.6%，显示出统计学显著的体重减轻[3] - 不同剂量组的安慰剂调整体重减轻数据分别为：250毫克组-1.8%，500毫克慢速递增组-3.6%，500毫克组-4.6%，750毫克组-3.0%[3] - 500毫克和750毫克剂量的p值低于0.01，具有统计学显著性[3] 安全性概况 - 12%的参与者因不良事件停止治疗，主要为胃肠道问题[4] - 胃肠道不良事件通常为轻度或中度，包括恶心（56%）、呕吐（26.9%）、便秘（11.9%）和腹泻（9.7%），与剂量相关但未发生严重情况[4] - 三名参与者在治疗后出现3级肝酶升高，其中两例可能与药物相关并与药物性肝损伤一致[4] 公司战略调整 - 基于试验结果未达到差异化口服GLP-1RA治疗的高标准，公司决定终止TERN-601项目[6] - 公司将不再在代谢疾病领域进行进一步投资，重新聚焦于肿瘤学项目TERN-701[6] - TERN-701是一种用于治疗慢性髓性白血病的全osteric BCR-ABL抑制剂，其CARDINAL一期试验数据预计在本季度公布[6]

血脂异常流行现状 - 2018年中国18岁及以上人群血脂异常总患病率高达35.6% [6] - 血脂异常早期症状不明显但会持续损害血管 最终导致动脉粥样硬化性心血管疾病风险大幅提升 [6] 动脉粥样硬化预防新认知 - 动脉粥样硬化预防应更早开始 年轻时即需重视血脂管理 尤其警惕儿童和青少年高脂饮食摄入 [6] - 传统筛查和防控多聚焦50岁以上胆固醇偏高人群 但新研究提示需关注年轻群体 [6] 早期高脂饮食的长期影响 - 剑桥大学研究显示 年轻时间歇性高脂饮食的小鼠 即便总摄入量和坏胆固醇水平相当 其动脉粥样硬化风险也明显高于晚年才持续高脂饮食的小鼠 [8] - 年轻芬兰人心血管风险研究队列数据显示 童年时期胆固醇偏高的人 成年后颈动脉粥样硬化斑块最为严重 [8] - 生命早期胆固醇升高与中年后颈动脉粥样硬化斑块的发生率和严重程度密切相关 [9] 胆固醇波动的危害机制 - 胆固醇过早升高会长期改变动脉内巨噬细胞的基因表达 削弱其清除胆固醇和阻止斑块形成的保护作用 [9] - 间歇性胆固醇升高比持续性升高危害更大 例如体检前后饮食控制放松或高脂血症患者不规律服药导致的胆固醇水平波动 [9] - 法国巴黎西岱大学研究证实 间歇性高脂饮食比持续高脂饮食更容易加速动脉粥样硬化 并发现其会导致中性粒细胞重新编程以推动疾病发展 [11]

研究核心观点 - 加州大学伯克利分校研究颠覆传统认知，揭示进食过程中的愉悦感受对维持健康体重具有积极作用，即便是高油高糖食物带来的正向饮食体验也能成为体重管理的潜在助力[4][7] - 研究首次阐明肥胖形成的神经生物学机制，将饮食快感从肥胖诱因重新定义为代谢调节的重要环节，为全球肥胖防治提供革命性科学视角[4][7] - 未来或可通过调节饮食愉悦相关的神经信号通路开发新型肥胖干预策略，实现更科学有效的体重管理[7][12] 高脂饮食对食欲影响的神经机制 - 小鼠实验显示喂食脂肪含量60%高脂饲料的小鼠虽然体重持续上升，但面对黄油、巧克力等高热量美食时表现出明显食欲减退，而脂肪含量4%常规饮食组小鼠保持旺盛食欲[9] - 通过光遗传学技术发现，长期高脂饮食严重损害伏隔核外侧区至腹侧被盖区的神经回路功能，该回路与多巴胺系统相关，正常状态下能激活奖赏机制促进对高脂食物的渴望[9] - 高脂饮食显著抑制神经降压素及其受体NTSR1的表达，这种神经肽原本负责增强多巴胺神经元活性，特别是在享用美味食物时被特异性激活[11] 神经降压素的关键作用与治疗潜力 - 基因编辑敲除NTS编码基因后，即使重新激活相关神经通路，小鼠也无法恢复对高热量食物的偏好，证实神经降压素在食欲调控中的核心作用[11] - 通过饮食干预或基因治疗恢复NTS水平后，肥胖小鼠重新获得对美食的正常反应，总体进食量减少，体重明显下降，焦虑症状改善[12] - 该发现颠覆传统减肥理念，提出重建大脑对食物的正常奖赏机制比克制食欲更有效，为开发"快乐减肥"疗法奠定科学基础[12] 研究应用前景与跨学科意义 - 调节NTS等神经肽水平可能开发出既能享受美食又能控制体重的个性化治疗方案，为全球肥胖问题提供全新解决思路[12] - 这项神经科学与营养学交叉研究为糖尿病、饮食失调等相关代谢性疾病的研究开辟崭新方向[12]