肥胖与癌症风险 - 肥胖是癌症的重要诱因，与超过13种癌症的发生密切相关[6] - 肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症风险因素[6] 肥胖与免疫治疗的“悖论”现象 - 尽管肥胖会加速癌症的发生和进展，但肥胖患者在接受免疫治疗时表现出“保护效应”[7] - 高BMI人群对免疫疗法的响应率更高，生存预后也更理想[7] 高脂饮食动物实验研究 - 高脂饮食（HFD，脂肪占比45%）小鼠体重明显增加，并出现高血糖和高胰岛素血症等代谢异常[11] - 高脂饮食组小鼠的肿瘤生长显著加快，但给予抗PD-1抗体治疗后仅HFD组小鼠展现出明显抗肿瘤效果[11] - 高脂饮食一方面促进肿瘤快速生长，另一方面却意外提升抗PD-1免疫疗法的治疗反应[12] 免疫细胞机制分析 - 高脂饮食小鼠肿瘤浸润性T细胞中，特异性效应CD8+ T细胞比例下降，巨噬细胞数量显著增加[14] - 高脂饮食提升肿瘤相关巨噬细胞表面PD-1表达，并广泛影响其代谢状态，特别是在脂肪酸氧化方面[14] - 高脂饮食小鼠的肿瘤相关巨噬细胞表现出功能抑制，包括吞噬能力下降及抗原递呈相关分子表达降低[14] 临床样本验证与机制探索 - 结肠癌和肾癌患者样本数据显示，肿瘤相关巨噬细胞中PD-1表达水平随患者BMI升高而逐渐增高[16] - 肥胖相关炎症因子如INF-γ和TNF-α通过mTORC1和糖酵解等信号通路上调巨噬细胞中PD-1表达[17] - PD-1会抑制肿瘤相关巨噬细胞自身功能，降低其对T细胞的激活能力[17] 治疗意义与研究展望 - 对于高BMI群体，使用抗PD-1抑制剂能有效解除肥胖对肿瘤相关巨噬细胞活性的抑制[18] - 研究揭示了肥胖相关的代谢和炎症信号会提升肿瘤相关巨噬细胞表面PD-1表达，并激活负反馈机制[18]