肥胖与癌症风险 - 肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症风险因素，已知与超过13种癌症的发生密切相关[6] 肥胖与免疫治疗的“悖论” - 尽管肥胖会加速癌症的发生和进展，但肥胖患者在接受免疫治疗时往往表现出“保护效应”，即高BMI人群对免疫疗法的响应率更高，生存预后也更理想[7] - 范德堡大学在《自然》杂志发表的研究揭示，肥胖引发的炎性细胞因子会刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上PD-1的表达，削弱机体免疫监视能力，但同时也让抗PD-1免疫疗法有了更大的施展空间[8] 高脂饮食动物实验发现 - 研究将小鼠分为低脂饮食（LFD，脂肪提供10%能量）和高脂饮食（HFD，脂肪占比45%）两组，喂食至20周龄[11] - HFD组小鼠体重明显增加，出现高血糖和高胰岛素血症等代谢异常，注射MC38肠癌细胞后肿瘤生长显著加快[11] - 然而，当给予抗PD-1抗体治疗时，仅有HFD组小鼠展现出明显的抗肿瘤效果，形成高脂饮食既促进肿瘤生长又提升免疫治疗反应的“悖论”[11][12] 肥胖对肿瘤微环境免疫细胞的影响 - 高脂饮食小鼠的肿瘤浸润性T细胞中，特异性效应CD8+ T细胞比例下降，巨噬细胞数量显著增加[14] - 高脂饮食提升了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表面PD-1的表达，并广泛影响其代谢状态，特别是脂肪酸氧化[14] - HFD小鼠的TAM表现出功能抑制，包括吞噬能力下降，以及MHC-I和MHC-II等抗原递呈相关分子的表达降低，但这些变化在接受抗PD-1抗体治疗后得到明显改善[14] TAM上PD-1表达与肥胖的关联 - 对结肠癌和肾癌患者样本的分析发现，TAM中PD-1的表达水平随患者BMI升高而逐渐增高，但与肿瘤分级变化无关[16] - 在肥胖小鼠中得到验证：高脂饮食使TAM中PD-1表达上升，但未影响CD8+ T细胞中PD-1的表达[16] - 药物诱导的无菌性腹膜炎同样会提升小鼠腹膜巨噬细胞的PD-1表达[16] 潜在分子机制 - 肥胖相关的炎症因子如INF-γ和TNF-α，会通过mTORC1和糖酵解等信号通路上调巨噬细胞中PD-1的表达[17] - PD-1又会抑制TAM自身的功能，降低其对T细胞的激活能力[17] 对免疫治疗的启示 - 对于高BMI群体，使用抗PD-1抑制剂能够有效解除肥胖对TAM活性的抑制，从而进一步激发T细胞的抗肿瘤作用[18] - 研究揭示了肥胖相关的代谢和炎症信号会提升TAM表面PD-1的表达，并激活负反馈机制，最终削弱机体的肿瘤免疫监视能力[18]

肥胖与癌症风险 - 肥胖是癌症的重要诱因，与超过13种癌症的发生密切相关[6] - 肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症风险因素[6] 肥胖与免疫治疗的“悖论”现象 - 尽管肥胖会加速癌症的发生和进展，但肥胖患者在接受免疫治疗时表现出“保护效应”[7] - 高BMI人群对免疫疗法的响应率更高，生存预后也更理想[7] 高脂饮食动物实验研究 - 高脂饮食（HFD，脂肪占比45%）小鼠体重明显增加，并出现高血糖和高胰岛素血症等代谢异常[11] - 高脂饮食组小鼠的肿瘤生长显著加快，但给予抗PD-1抗体治疗后仅HFD组小鼠展现出明显抗肿瘤效果[11] - 高脂饮食一方面促进肿瘤快速生长，另一方面却意外提升抗PD-1免疫疗法的治疗反应[12] 免疫细胞机制分析 - 高脂饮食小鼠肿瘤浸润性T细胞中，特异性效应CD8+ T细胞比例下降，巨噬细胞数量显著增加[14] - 高脂饮食提升肿瘤相关巨噬细胞表面PD-1表达，并广泛影响其代谢状态，特别是在脂肪酸氧化方面[14] - 高脂饮食小鼠的肿瘤相关巨噬细胞表现出功能抑制，包括吞噬能力下降及抗原递呈相关分子表达降低[14] 临床样本验证与机制探索 - 结肠癌和肾癌患者样本数据显示，肿瘤相关巨噬细胞中PD-1表达水平随患者BMI升高而逐渐增高[16] - 肥胖相关炎症因子如INF-γ和TNF-α通过mTORC1和糖酵解等信号通路上调巨噬细胞中PD-1表达[17] - PD-1会抑制肿瘤相关巨噬细胞自身功能，降低其对T细胞的激活能力[17] 治疗意义与研究展望 - 对于高BMI群体，使用抗PD-1抑制剂能有效解除肥胖对肿瘤相关巨噬细胞活性的抑制[18] - 研究揭示了肥胖相关的代谢和炎症信号会提升肿瘤相关巨噬细胞表面PD-1表达，并激活负反馈机制[18]

肥胖与癌症风险 - 肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症风险因素，与超过13种癌症的发生密切相关 [6] 肥胖与免疫治疗的悖论现象 - 尽管肥胖会加速癌症的发生和进展，但肥胖患者在接受免疫治疗时表现出更高的响应率和更理想的生存预后，即“保护效应” [7] - 高脂饮食（HFD，脂肪占比45%）小鼠模型在注射MC38肠癌细胞后肿瘤生长显著加快，但在接受抗PD-1抗体治疗时，仅HFD组小鼠展现出明显的抗肿瘤效果 [11] - 高脂饮食一方面促进肿瘤快速生长，另一方面却意外提升了抗PD-1免疫疗法的治疗反应，形成“悖论”结果 [12] 肥胖影响免疫治疗的机制发现 - 肥胖引发的炎性细胞因子（如INF-γ和TNF-α）会刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上PD-1的表达，削弱机体对肿瘤的免疫监视能力 [8] - 高脂饮食小鼠的肿瘤相关巨噬细胞数量显著增加，其表面PD-1表达上升，且功能受到抑制，包括吞噬能力下降和抗原递呈相关分子表达降低 [14] - 在结肠癌和肾癌患者样本中，肿瘤相关巨噬细胞的PD-1表达水平随患者BMI升高而逐渐增高，此趋势在肥胖小鼠模型中得到验证 [16] - PD-1通过mTORC1和糖酵解等信号通路上调，并会抑制肿瘤相关巨噬细胞自身的功能，降低其对T细胞的激活能力 [17] 机制揭示的治疗意义 - 对于高BMI群体，使用抗PD-1抑制剂能有效解除肥胖对肿瘤相关巨噬细胞活性的抑制，从而进一步激发T细胞的抗肿瘤作用 [18] - 肥胖相关代谢和炎症信号提升肿瘤相关巨噬细胞表面PD-1的表达，并激活负反馈机制，这为免疫治疗提供了更广阔的空间 [18]