以下文章来源于肥胖世界ObesityWorld ，作者肥胖世界 肥胖世界ObesityWorld . 《肥胖世界》Obesity World - 同步传真肥胖及代谢国际新学术进展，为医学减重临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁，「每医健」旗下内容平台。 对于不少关注身材和健康的人而言，脂肪常常被视为"公敌"，因为过量脂肪容易导致体型改变和肥胖。尤其堆积在腹部、腿部的脂肪，通常属 于白色脂肪组织，是人体重要的能量储备仓库，但一旦过多则会增加超重和慢性病风险。 不过，并非所有脂肪都"十恶不赦"。例如，棕色脂肪组织以高效"燃脂"著称，它能通过大量消耗脂肪来产生热量、维持体温；还有米色脂肪， 它潜伏在白色脂肪中，在特定条件下能够被激活，具备类似棕色脂肪的特性。过去，科学家对神经系统与各类脂肪组织之间的关系还缺乏深入 了解，特别是为何棕色脂肪"燃烧力"受到限制。如果能激活神经对棕色脂肪的调控，说不定就能真正"打开"体内的燃脂开关。 近日，权威期刊《细胞-代谢》发布的一项新研究带来了突破性进展。研究发现，存在于脂肪组织中的特定神经细胞，能够感知力量和压力， 并直接影响脂肪代谢能力。科学团队通过精细操控这些神经细胞，让实 ...

中国肥胖人口现状 - 中国超重和肥胖人群突破总人口49% 成为世界肥胖人口第一大国 [4] 肥胖机制研究突破 - 高脂饮食引发白色脂肪细胞线粒体结构崩解 导致代谢功能严重受损 [5] - 线粒体碎片化现象直接阻碍能量消耗 促使脂肪异常蓄积 [5] - RalA基因被锁定为关键调控因子 基因敲除后能维持线粒体完整结构避免体重增加 [5] RalA基因作用机制 - 高脂饮食使白色脂肪组织中RalA表达显著上调 RalGAP2表达下降 [7] - 脂肪细胞特异性RalA敲除小鼠在高脂饮食后体重增长减缓50%以上 葡萄糖耐量显著改善 [7] - RalA缺失使腹股沟白色脂肪重量降低 附睾白色脂肪和棕色脂肪未受影响 [7] 代谢改善效果 - RalA敲除小鼠肝脏葡萄糖生成减少 丙酮酸耐受性增强 [8] - 关键糖异生基因G6PC和PEPCK表达下调30-40% [8] - 肝脏甘油三酯含量降低35% 脂肪生成相关基因ACC、FASN、SCD1、ACSL1表达显著抑制 [8] - 肝脏代谢指标AST和ALT改善25% [8] 能量代谢调控 - RalA敲除小鼠夜间能量消耗增加20% 耗氧量提升15% [10] - 线粒体氧化磷酸化相关蛋白表达上调 膜电位分析显示线粒体活性增强40% [10] 分子机制揭示 - RalA缺失增加Drp1蛋白S637位点磷酸化50% 降低OPA1表达 [11] - RalA通过招募蛋白磷酸酶PP2Aa促进Drp1去磷酸化 驱动线粒体裂变 [11] - 人类数据显示肥胖个体DNM1L表达与BMI呈正相关（r=0.62, p<0.01） [11] 治疗前景 - 靶向抑制RalA或Drp1活性可能成为治疗肥胖新策略 [12] - 干预RalA-Drp1信号通路可特异性改善线粒体功能 [13] - 该机制为开发抗肥胖药物提供重要理论依据 [12][13]

高管变动 - Linda Yaccarino将出任eMed Population Health首席执行官，该公司是一家专注于GLP-1减重药物的远程医疗初创公司 [2] - 此次任命距离她卸任社交媒体平台X的CEO不到一个月 [2] - 尽管缺乏医疗领域直接经验，但她在品牌合作与数字营收增长方面拥有深厚积累 [2] 公司背景 - eMed成立于2020年，总部位于佛罗里达州迈阿密 [4] - 公司与雇主及政府医保机构合作管理GLP-1类药物的使用 [4] - 公司平台可将减重项目成本降低多达50%，并能提供实时、按需的医疗服务 [6] - 公司员工数量在51至200人之间 [6] 行业趋势 - 多家远程医疗平台正在争夺快速增长的GLP-1减重市场 [5] - 这是制药与数字医疗融合的更大趋势之一 [5] - 随着需求与竞争上升，该领域在安全性、营销及监管方面面临更多审查 [5] 高管观点 - Yaccarino表示："不论市场看起来多拥挤，愿景才是关键" [5] - 她强调目标是"在最关键的时刻推动这一领域的变革" [5] - 投资经理Jeff Jonas认为她在数字营销与广告领域的能力将尤其重要 [6] 药物介绍 - GLP-1(胰高糖素样肽-1)是一种主要由肠道L细胞产生的激素 [13] - GLP-1受体激动剂是新型降糖药，通过多种机制降低血糖和减肥 [13] - 药物包括司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽等多个品种 [12]

礼来GLP-1口服减重药临床试验结果 - 礼来实验性GLP-1口服减重药orforglipron在晚期临床试验中帮助患者平均减重12.4%，显著优于安慰剂组的0.9%，但低于诺和诺德注射型司美格鲁肽先前试验中的14.9%减重效果 [5] - 36毫克高剂量组平均减重12.4%，6毫克低剂量组减重7.8%，安慰剂组仅减重0.9% [12] - 高剂量组33.7%患者出现恶心，24%呕吐，安慰剂组分别为10.4%和3.5%，约10%患者因不良反应退出试验 [12] 市场反应与投资者情绪 - 礼来股价当日暴跌近15%，为25年来最大单日跌幅，市值蒸发逾1000亿美元 [5] - 诺和诺德美股上涨逾6%，因礼来试验结果未达市场预期 [8] - 巴克莱分析师指出市场原本预期该药优于司美格鲁肽，结果更差对市场是冲击 [12] 药物特性与竞争优势 - orforglipron属于小分子口服药，制造和储运比注射剂更便利，有望作为注射剂的替代方案 [10] - 公司目标推出强效、便于每日一次服用且易于生产的GLP-1药物，以应对全球肥胖挑战 [8] - 摩根士丹利预测该药到2033年在肥胖和糖尿病领域的年销售额或可达400亿美元 [8] 临床试验细节与健康效益 - 试验历时72周，涉及逾3000名超重或肥胖但无糖尿病的成人 [12] - 药物在各剂量组均改善了心脏病风险指标，包括胆固醇、甘油三酯和血压 [13] - 礼来已提前开始生产该药以备商业化销售，避免注射剂上市初期的供货短缺 [13] 行业背景与市场前景 - 替尔泊肽与司美格鲁肽目前占据减重药市场主导地位，分析预计该市场到2030年代初或达1500亿美元 [12] - 美国FDA正在审评高剂量口服版司美格鲁肽，诺和诺德称其试验显示患者平均减重15% [12] - GLP-1药物通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，达到降低血糖和减肥作用 [22]

名人减重案例 - 孙楠通过健康饮食、良好作息和适度运动自然减重20多斤，脸型从圆润变为清瘦[5][7] - 颜如晶半年内从98公斤减至约73公斤，体脂率从48.6%显著下降，每天坚持6小时训练（3小时有氧+3小时无氧）[9][11] - 辣目洋子在《浪姐6》录制期间1个月减重20斤，每天进行8小时唱跳训练+3小时私教，每日消耗约1000千卡，采用低碳水饮食[14][16] - 马薇薇45天减重20斤，身高169cm BMI降至18.2-21.9，每日摄入不足1000kcal（三两肉+六两蔬菜），曾因抗抑郁药副作用增重20斤[17][19] GLP-1药物应用案例 - 埃隆·马斯克使用司美格鲁肽减重30磅（约27.2斤）[20] - 乌比·戈德堡使用替尔泊肽从272斤减重[22] - 凯莉·克拉克森借助司美格鲁肽减重[24] - Jeremy Clarkson使用司美格鲁肽后食欲显著降低[26] - Shannon Natalia通过司美格鲁肽减重20公斤[28] - 乔恩·戈塞林使用司美格鲁肽2个月减重32磅[29] 司美格鲁肽临床数据 - STEP系列研究显示司美格鲁肽使肥胖患者平均体重下降15%，优于传统药物5%-10%的效果[31] - STEP 1研究：1961名受试者平均减重14.9%，超1/3减重超20%，安慰剂组仅2.4%[33] - STEP 2研究：2型糖尿病肥胖患者平均减重10.6%，安慰剂组3.1%[33] - STEP 3研究：611名受试者减重16%（约17kg），75.3%减重超10%[33] - STEP 4研究：803名受试者减重18.2%（17.8kg）[33] - STEP 5研究：108周持续减重15.2%[34] - STEP 6研究：东亚人群减重超15%，内脏脂肪显著下降[34] - STEP 8研究：38.5%患者减重超20%，55.6%减重超15%[34] 替尔泊肽临床数据 - SURMOUNT-1研究：176周时5mg/10mg/15mg剂量组分别减重15.4%/19.9%/22.9%，安慰剂组2.1%[36] - SURMOUNT-2研究：72周内2型糖尿病肥胖患者减重15.7%（15.6kg），10mg和15mg组超80%患者减重超5%[38] - SURMOUNT-3试验：12周生活方式干预+72周替尔泊肽治疗减重26.6%[38] - SURMOUNT-4试验：88周总平均减重26.0%（21.1%+6.7%）[38] - SURMOUNT-5试验：替尔泊肽组平均减重20.2%（22.8kg）vs对照组13.7%（15kg），31.6%患者减重超25%[39] GLP-1药物机制与审批 - GLP-1受体激动剂通过激活受体增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素、延缓胃排空和抑制食欲实现减重[48] - 司美格鲁肽2021年6月获FDA批准用于肥胖治疗，为首款2014年后获批的普通肥胖新药[35] - 替尔泊肽2023年11月获FDA批准用于肥胖治疗[38]

辉瑞GLP-1药物研发进展 - 辉瑞终止第三款GLP-1受体激动剂PF-06954522的研发，原因是数据表现不佳且市场竞争激烈 [2] - 该药物源自与Sosei Heptares的合作，2023年进入一期临床，曾被列为公司重点投入项目 [2] - 此前已终止两款口服GLP-1药物lotiglipron和danuglipron的研发，分别因肝酶升高和肝损伤问题 [3] 辉瑞代谢疾病领域管线调整 - 公司内部肥胖治疗管线仅剩GIP受体拮抗剂PF-07976016，处于二期试验阶段 [4] - 原计划与danuglipron联合开发的固定剂量组合方案已取消 [4] - 辉瑞强调将继续通过内部研发和外部合作填补代谢疾病治疗空白 [4][5] 辉瑞战略方向与并购计划 - 肥胖与心代谢疾病被列为公司四大战略重点之一 [5] - 未来产品线扩展将以小型并购为主，避免高价收购 [5][6] - 公司明确表示并购将保持高度理性，仅支付资产合理价值 [6] 艰难梭菌疫苗项目进展 - 新一代艰难梭菌疫苗在二期试验中诱导的中和抗体效价比原始版本提高四倍 [8] - 新疫苗采用两剂接种方案（原为三剂），并加入佐剂增强免疫反应 [8] - 基于美国CDC数据，该疫苗瞄准每年50万例感染和3万例死亡的市场需求 [8] 其他研发项目调整 - 辉瑞确认终止两款一期项目：心力衰竭治疗药物PF-07293893和实体瘤口服STING激动剂PF-07820435 [8] - 艰难梭菌疫苗项目虽曾失败，但改良后计划2023年推进至三期临床 [6][8]

肥胖与代谢研究 - 随着生活水平提升，肥胖率不断上升，减肥成为社会关注焦点和医学研究重要议题 [6] - 肥胖根本原因是营养过剩环境下能量摄入与消耗失衡 [7] - 紊乱的生物钟和不合理进餐时间是导致肥胖的重要因素 [7] 限时进食(TRF)机制研究 - 非活跃期进食的小鼠体重增长显著高于活跃期进食组，差异源于能量消耗减少 [9] - 活跃期进食能增强脂肪组织中糖酵解和三羧酸循环，促进能量消耗 [11] - 脂肪组织昼夜节律紊乱会降低产热相关蛋白UCP1和时钟基因BMAL1表达 [13] 脂肪组织产热调控 - 缺失ZFP423基因的小鼠产热能力增强，ZFP516蛋白表达上升 [15] - 脂肪产热增加可通过EBF2、PRDM16等基因通路抑制非活跃期体重增长 [15] - 代谢组学分析显示脂肪昼夜节律受基因和转录动态调控 [17] 减重方法应用 - 科学减肥需使进食时间与脂肪组织工作节奏同步，避免能量过剩 [18] - 白天生物钟活跃时正常进食，晚上减少进食可优化代谢效率 [19] - 《柳叶刀》子刊显示68%患者通过减重手术实现体重减半 [26] 学术平台定位 - Obesity World定位为同步国际肥胖代谢研究进展的学术桥梁 [2][29] - 平台聚焦医学减重临床与教研领域的前沿科学转化 [25][31]

咖啡健康效益研究 - 咖啡中的咖啡醇具有调控血糖水平和刺激胰岛素分泌的功效 [7] - 多项研究证实规律饮用咖啡可降低2型糖尿病风险25%-29% [10] - 咖啡摄入与心血管疾病及部分癌症风险呈负相关 [7] 咖啡醇减肥效果 - 12周每日补充6毫克咖啡醇的实验组体重平均降低880克，内脏脂肪减少400毫升 [15] - 咖啡醇对胰岛素敏感性和葡萄糖代谢无显著影响 [8][15] - 咖啡醇组γ-谷氨酰转移酶水平下降，暗示潜在糖尿病预防价值 [15] 咖啡醇代谢影响 - 咖啡醇未显著改变LDL胆固醇水平，安全性得到验证 [15] - 咖啡醇在低胰岛素阶段表现出更高的游离脂肪酸水平，可能增强脂肪组织胰岛素抵抗 [15] - 咖啡醇选择性减少内脏脂肪，不影响其他关键代谢指标 [16] 未来研究方向 - 需在胰岛素抵抗或2型糖尿病人群中验证咖啡醇效果 [18] - 更高剂量或更长期干预可能产生积极代谢效果 [18] - 咖啡醇有望成为安全减重的天然成分，并应用于功能性食品开发 [16][18]

全球肥胖现状 - 2021年全球有21.1亿成年人和4.93亿儿童及青少年受到超重或肥胖困扰 [6] - 预计到2050年全球60%成年人（约38亿人）和31%儿童青少年（约7.5亿人）将面临超重或肥胖风险 [6] GLP-1类减重药物 - GLP-1类减重药物如司美格鲁肽、替尔泊肽为肥胖防控带来新突破 [7] GPR45研究突破 - 研究发现GPR45在调控进食行为中扮演核心角色，通过将Gαs运输到神经元初级纤毛来传递饱腹信号 [7] - GPR45缺失会导致小鼠进食量增加，限制进食量可逆转肥胖表型 [8] - GPR45蛋白只定位于初级纤毛，这一定位依赖于纤毛运输蛋白TULP3 [10] - GPR45通过激活ADCY3提升纤毛内cAMP水平来抑制食欲 [10] - GPR45的定位作用而非信号传导本身是其调控食欲的关键 [12] 研究意义 - 人类GPR45蛋白与小鼠高度同源，且GPCR家族成员易于成为药物靶点 [12] - 该发现为新型抗肥胖药物研发提供了全新方向和宝贵靶点 [12] 减重手术效果 - 68%患者手术后体重减半，三大减重手术中某一术式效果领先 [19]

诉讼事件 - 诺和诺德因未如实披露肥胖症药物市场竞争风险面临集体诉讼，投资者指控公司对财务前景过于乐观 [2] - 诉讼于新泽西州联邦法院提起，正值公司市值单日缩水700亿美元后 [2] - 诉讼代表2025年5月7日至7月28日期间购买公司股票的投资者，潜在受影响股东达数千人 [5] 业绩下调 - 公司下调2025年销售额和营业利润预测，因Wegovy增长预期疲软及Ozempic销售增速放缓 [2] - 下调原因包括Wegovy替代制剂存在、竞争加剧及市场扩展未达预期 [4] 市场竞争 - FDA曾临时批准司美格鲁肽药房配制版本，虽Wegovy已移出短缺名单但替代药物仍威胁市场份额 [5] - 公司终止与Hims & Hers合作，指控其销售未经批准的Wegovy仿制版本并危及患者安全 [7] - Hims CEO反击称公司存在公众误导和反竞争行为 [8] 行业背景 - GLP-1药物通过激活受体以葡萄糖浓度依赖方式调节胰岛素分泌，具有降糖减肥作用 [17] - 行业面临高度关注市场、监管政策变化及激烈竞争的挑战 [9]