文章核心观点 - 司美格鲁肽对合并外周动脉疾病的2型糖尿病患者显示出显著的功能改善疗效，且该疗效广泛适用于不同基线特征的患者群体，不受糖尿病病程、BMI、血糖控制情况或联用其他降糖药的影响[7][8][15] - 司美格鲁肽改善外周动脉疾病患者运动能力的机制可能独立于其传统的减重和降糖作用，提示存在全新的多靶点作用机制[17][19][22] - 该研究结果为外周动脉疾病这一难治性疾病的临床治疗提供了新的重要思路和选择[19][20][21] 研究核心与方法 - 研究核心是探究司美格鲁肽对不同特征亚组外周动脉疾病患者功能改善效果的一致性，重点关注糖尿病病程、BMI、HbA1c水平及联用药物等因素是否影响疗效[8][9] - 研究方法为随机双盲、安慰剂对照试验，共纳入792名合并症状性外周动脉疾病的2型糖尿病患者，随机分配至司美格鲁肽组或安慰剂组，持续治疗52周[9] - 主要评估指标为最大步行距离和无痛步行距离，用于衡量运动耐力和日常活动能力，并通过亚组分析确保结果可靠性[9][11] 研究结果与疗效一致性 - 所有患者均显著获益，无论糖尿病病程长短，疗效无差异[10][13] - BMI不影响疗效，BMI＜30和≥30的患者最大步行距离改善幅度相近[10] - 血糖控制好坏不影响疗效，HbA1c＜7%和≥7%的患者最大步行距离提升一致[12] - 联用其他降糖药仍有效，无论是否使用SGLT2抑制剂或胰岛素，步行能力均显著改善[14] 作用机制与安全性 - 司美格鲁肽治疗组患者平均减重4.09公斤，糖化血红蛋白显著降低0.99%，但这些代谢改善与功能改善的关联性弱[17] - 步行能力提升与体重减轻程度无明显关联，血糖控制改善程度与功能恢复不成正比，提示疗效存在独立于经典代谢调节的新机制[17][18] - 整体不良事件发生率与安慰剂组相当，常见胃肠道反应在各亚组中分布均衡，低血糖事件发生率保持稳定[17][18] 临床意义与价值 - 司美格鲁肽能显著提升患者最大步行距离和无痛行走距离，全面改善运动能力[19][22] - 该研究为糖尿病合并外周动脉疾病这一难治性疾病的治疗开辟了新路径，具有重要的临床指导价值[19][21] - 司美格鲁肽可作为外周动脉疾病患者的综合治疗方案，帮助改善下肢血液循环和运动功能，提升生活质量[20]

GLP-1激动剂停药现象与影响 - GLP-1激动剂如司美格鲁肽、替尔泊肽是全球最受欢迎的药物之一，但2021年美国约三分之二的使用者在一年内停止用药[5] - 停药原因包括支付能力丧失、严重副作用、药物短缺或处方期限有限[7] - 研究人员将此类药物视为终身治疗，停药后体重和健康状况会发生变化[7] 停药后的体重反弹效应 - 一项试验中，800名使用司美格鲁肽者在约4个月内平均减重10.6%，停药11个月后体重反弹近7%，而继续用药者体重持续下降[12] - 在另一项延长试验中，参与者减重17.3%后，停药一年内反弹约三分之二的减重[12] - 观察性研究显示，停用司美格鲁肽的20,300名减重者中，44%在一年后体重反弹至少25%[12] - 停药后腰围反弹，增加内脏脂肪，导致脂肪肝等健康风险回升[12] - 停药后血压、血糖和胆固醇水平出现反弹，但部分指标仍优于从未用药者[13] 停药方法与维持策略 - 停药需逐步减量而非突然停止，以减少反弹性饥饿感[14] - 建议停药后监测食欲和体重，若体重增加2.5kg应考虑重新用药，并从小剂量开始[14] - 停药后需持续饮食调整、体育锻炼和心理健康咨询，或考虑减肥手术[15] - 体重停滞是常见停药原因，可能需要增加剂量以继续减重[16] - 肥胖被视为慢性疾病，需终身维持治疗，类似高血压或心脏病[16] 最低有效剂量的临床研究 - 丹麦研究对2,246人使用最低剂量司美格鲁肽，仅在减重停滞时增加剂量，76周后185名参与者平均减重14.9kg[17] - 研究中司美格鲁肽平均最大剂量为0.77mg，证明低剂量可实现减重，且成本更低、副作用更少[17] - 另一研究显示，每周使用0.5mg司美格鲁肽可使超重或肥胖者体重减轻约11%，BMI>30的患者比例从6/11降至0[19]

合作公告 - 港股上市公司四环医药（00460 HK）与美国生物技术公司Abalone Bio达成全球合作协议，共同开发新一代肥胖治疗药物[4] - 此次合作标志着中国药企在GLP-1类减肥药研发热潮中再次布局，全球减肥药市场竞争进入白热化阶段[4] 合作细节与技术平台 - 四环医药将获得Abalone Bio专有的"细胞受体偏向性技术平台"授权，该技术可通过精准调控药物分子对受体的作用路径[5] - 技术目标为在增强减重疗效的同时降低胃肠道副作用[5] - 双方计划在2026年前完成候选药物筛选，并共享全球商业化权益[5] 合作方背景与战略意义 - Abalone Bio由斯坦福大学学者创立，其核心技术曾获诺华、礼来等制药巨头青睐[5] - 四环医药研发负责人表示，此次合作将弥补公司在靶点优化领域的短板，为后续申报中美双报提供技术支撑[5]

LY3437943药物概述 - 创新型三联激动剂肽，同时靶向GIP、GLP-1和胰高血糖素三种受体，专为治疗2型糖尿病和肥胖症设计 [5] - 多受体激动剂在改善2型糖尿病患者高血糖和肥胖症方面，展现出改善短期及长期健康结局的潜力 [5] 研究设计与患者概况 - 研究为随机、双盲、安慰剂对照的概念验证1b期试验，采用多剂量递增设计，于2019年12月至2020年12月在美国4个研究中心进行 [6] - 研究纳入72名成年2型糖尿病患者，患病至少3个月，糖化血红蛋白介于7.0%-10.5%，体重指数在23-50 kg/m²范围内，年龄20-70岁 [6] - 患者按9:3:1比例随机分配至五个递增剂量LY3437943组、安慰剂组或度拉鲁肽1.5mg对照组，治疗持续12周 [6] 安全性与耐受性 - 治疗相关不良事件报告比例在LY3437943组为63%（33例），度拉鲁肽组为60%（3例），安慰剂组为54%（8例）[7] - 胃肠道症状为最常见的不良反应，LY3437943展现出与现有肠促胰岛素类药物相当的安全性特征 [7][10] 药效学与药代动力学 - 药代动力学分析表明，LY3437943的药理参数与剂量呈正比关系，半衰期约为6天 [8] - 治疗12周后，LY3437943三个高剂量组平均日血糖水平较基线显著下降，经安慰剂校正后降幅在2.8mmol/L至3.1mmol/L之间 [8] - 糖化血红蛋白在高剂量组明显改善，经安慰剂校正后降幅在1.2%至1.6%之间 [10] 体重减轻效果 - 体重减轻效果呈剂量依赖性，以3/6/9/12mg组最为显著，达8.96kg [10] - 该药物在12周治疗周期内实现明显减重效果 [5]

核心观点 - 儿童期1型糖尿病血糖控制不佳与成年后身高降低存在显著关联，男孩受影响更显著 [5][6] 血糖控制与身高关联的量化研究 - 瑞典全国性队列研究揭示，儿童期血糖控制不良可能导致成年后身高减少2-3厘米 [5] - 糖化血红蛋白水平每升高1%，患儿最终身高相应减少0.3厘米 [6] - 男性患者若血糖控制不佳，成年后平均身高减少2.91厘米 [10] - 女性患者平均身高减少1.83厘米，但影响程度与发病年龄相关 [10] 性别差异与影响机制 - 青春期男孩受到的影响尤为显著，因其生长突增期与糖尿病并发症高发期重叠 [5][6] - 男孩无论何时发病，只要青春期或之后血糖控制不良，身高就会受影响 [12] - 女孩主要受青春期前的血糖管理影响，青春期后控制不佳则影响较小 [13] - 血糖波动会直接干扰生长激素的正常分泌，尤其在青春期快速生长期表现明显 [6] 临床管理与干预建议 - 1型糖尿病患儿的健康管理必须从确诊开始，并贯穿整个成长阶段 [14] - 确诊后应立即规范胰岛素治疗并定期监测血糖，避免长期高血糖影响生长激素分泌 [15] - 科学饮食建议减少高糖高脂食物，增加膳食纤维、优质蛋白和维生素摄入 [16] - 适度有氧运动可提升胰岛素敏感性，助力血糖控制 [17]

核心观点 - GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽和双受体激动剂替尔泊肽通过提前、放大并延长“饱腹感”信号来抑制食欲和减重，其作用机制涉及中枢神经、胃肠和胰岛代谢等多条通路[5][7][11] - 2024年《Science》研究揭示GLP-1信号在进食前即可激活下丘脑特定神经元，产生“进食前饱腹”，这是药物起效的关键新发现[7] - 替尔泊肽凭借GLP-1与GIP双引擎协同作用，在临床试验中展现出比司美格鲁肽更强的减重效果，平均减重幅度可达约20%[10][13] 作用机制：司美格鲁肽 - 司美格鲁肽与人源GLP-1有约94%序列同源性，半衰期约1周，可每周皮下注射一次[7] - 通过激活下丘脑与脑干等区域的GLP-1受体，直接抑制食欲并提升饱腹信号强度[7] - 显著减慢胃排空，延长餐后饱腹感的持续时间[8] - 通过促胰岛素和抑胰高血糖素作用稳定血糖，减少因血糖波动引发的食欲[9] - STEP-1试验显示，非糖尿病人群使用2.4 mg/周司美格鲁肽68周，平均体重下降约14.9%，显著高于安慰剂组的-2.4%[9] 作用机制：替尔泊肽 - 替尔泊肽是GIP/GLP-1双受体激动剂，GLP-1引擎作用与司美格鲁肽相似，GIP引擎则在中枢和代谢层面协同增强效果[10] - 双引擎作用带来更强的摄入抑制和能量赤字，减重幅度普遍大于GLP-1单靶点药物[10] - SURMOUNT-1研究显示，非糖尿病人群使用替尔泊肽72周可实现约20%的平均减重，且维持治疗能较好保持成果[10] - 同样具有延缓胃排空、稳定血糖、降低食物回报感的作用，共同强化饱腹体验[10] 共享核心通路 - 中枢神经通路：激活下丘脑及脑干相关核团，提前并放大饱感，同时抑制NPY/AgRP饥饿神经元活动[11] - 胃肠-迷走通路：减慢胃排空，强化来自胃肠的机械与化学饱腹信号，延长饱感[11] - 胰岛-代谢通路：平滑血糖波动，降低由血糖不稳引发的进食驱动[11] - 三通路叠加使大脑在进食前、中、后都更容易产生饱足感[12] 临床效果与使用提示 - 司美格鲁肽68周平均减重约15%，替尔泊肽在相似时程可达约20%，个体差异显著[13] - 常见不良反应包括恶心、呕吐、腹胀、早饱等，多与胃排空变慢有关，起始与加量期更常见，通常随时间缓解[13] - 两者均为每周一次皮下注射制剂，需遵循逐步加量策略以提升耐受性[13] - 需配合饮食运动、睡眠与行为管理，才能将饱感优势转化为长期体重与代谢获益[13]

授权交易核心条款 - 乐普医疗子公司民为生物将GLP-1/GIP/FGF21新药MWN105的大中华区外全球权益授权给Sidera Bio [4] - 交易对价包括3500万美元预付款及近期里程碑金额，以及Sidera Bio公司9.99%的股权 [5] - 后续里程碑金额不超过10.1亿美元，外加梯度比例的销售分成 [5] - 双方将设立联合管理委员会，协调MWN105的全球开发 [5] 民为生物股权结构演变 - 2021年民为生物完成近亿元首轮融资，投资方为民和资本 [5] - 2023年乐普医疗以近4亿元控股民为生物 [5] - 2025年汉康资本（A轮）和腾讯投资（A+轮）先后入股民为生物 [5] - 目前乐普医疗持有民为生物约54.23%的股权 [5] 行业战略意义 - GLP-1多靶点药物在糖尿病、肥胖症及代谢性疾病领域具有突破性潜力，是全球创新药研发的重要方向 [6] - 通过BD合作拓展海外市场，有助于提升公司的品牌影响力和国际竞争力 [6] - 公司坚持自主研发与开放合作并重，旨在加速GLP-1多靶点药物的临床转化和市场覆盖 [6]

试验设计与背景 - STEP 5是一项为期104周（2年）的3b期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究2.4毫克司美格鲁肽作为生活方式干预辅助手段对304名肥胖或超重且无2型糖尿病的成年人的长期体重管理效果[5] - 该试验是STEP系列研究中观察时间最长的，为期108周，表明司美格鲁肽2.4mg可用于长期体重管理[4] - 参与者被随机分配每周一次皮下注射2.4毫克司美格鲁肽或安慰剂，所有参与者均接受每日500千卡饮食和每周150分钟体力活动的生活方式干预[5] 主要疗效终点结果 - 在104周时，司美格鲁肽组体重较基线减少-15.2%，显著优于安慰剂组的-2.6%[7] - 司美格鲁肽组有77.1%的患者体重减轻≥5%，而安慰剂组该比例为34.4%[7] 次要疗效终点结果 - 在104周时，司美格鲁肽组腰围减少-14.4厘米，显著优于安慰剂组的-5.2厘米[10] - 在104周时，司美格鲁肽组收缩压降低-5.7 mmHg，显著优于安慰剂组的-1.6 mmHg[10] - 与安慰剂相比，司美格鲁肽还可改善舒张压、糖化血红蛋白、空腹血糖、空腹血清胰岛素、C反应蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯[10] 安全性与耐受性 - 最常见的不良事件是恶心、腹泻、呕吐、便秘和腹痛[9] - 在STEP 5试验中，5.9%接受司美格鲁肽治疗的患者因不良反应永久停止治疗，安慰剂组该比例为4.6%[9] - 司美格鲁肽的安全性与此前的STEP 3a期试验一致[9] 长期体重管理的意义 - 试验结果表明肥胖成年人在服用司美格鲁肽时能够在两年内实现并保持减肥效果，有助于更好地治疗和管理肥胖这种慢性疾病[9] - 即使在使用2.4毫克司美格鲁肽治疗两年后，仍观察到15%的显著和持续的体重减轻，这对于长期体重管理具有重要意义[9]

文章核心观点 - 国际顶级期刊《科学》和《自然》同日发表的两项研究共同揭示，人生早期（孕期至2岁）的饮食含糖量对成年后的代谢健康有决定性影响，过早接触添加糖会显著增加未来患慢性病的风险 [5][6][11] - 研究通过分析历史数据发现，在生命前1000天严格限制添加糖摄入，可使成年后2型糖尿病风险降低35%，高血压风险降低20%，并延迟相关疾病的发病时间 [8][9][12] - 该研究结果为现有孕期和婴幼儿饮食指南提供了有力支持，并强调了早期控糖对实现终身健康效益的关键作用，为公共卫生政策制定提供了新依据 [12][13] 关键研究发现 - 研究利用英国生物银行的50万份遗传与医疗数据，对比分析了60,183名于1951-1956年出生的参与者，将其分为母亲孕期糖摄入较低的“糖限制”组（1951-1954年出生）和摄入较高的“非限制”组（1954-1956年出生） [9][12] - “糖限制”组后代显示出明确的健康优势：2型糖尿病风险降低35%，高血压风险降低20%，糖尿病发病延迟4年，高血压发病延迟2年 [9] - 研究视角独特，利用了英国1953年结束的糖配给政策作为天然实验环境，对比了政策前后出生人群的健康差异 [12] 研究启示与影响 - 研究证实了生命早期营养的关键窗口期作用，支持了现有关于孕期和婴幼儿饮食的指南建议 [13] - 该发现强调了从生命早期开始控制添加糖摄入，是预防未来慢性疾病（如2型糖尿病和高血压）的一项关键策略 [6][8] - 研究成果为制定旨在改善人口长期健康的公共卫生政策提供了新的科学依据 [13]

技术突破核心 - 清华大学彭敏团队于2025年8月29日在《自然通讯》发表研究，开发了一种名为GD2TIF的长寿命CAR-T细胞作为革命性药物递送平台 [7][8] - 该平台在动物模型中实现了GLP-1（司美格鲁肽、替尔泊肽等）的长期稳定释放，仅需单次注射即可维持肥胖和糖尿病的持久缓解，达到临床"治愈"标准 [8][18] - 这种"一次治疗、长期有效"的方案旨在解决当前蛋白类生物制剂（如GLP-1药物）因体内半衰期短而需每周注射、停药后体重迅速反弹以及长期反复输注可能诱发抗药免疫反应的问题 [7][8] 技术平台演进 - 该技术平台基于彭敏团队此前的研究成果：2024年3月通过敲除BCOR和ZC3H12A基因构建出类永生化功能性T细胞（TIF细胞），解决了传统CAR-T细胞存活时间短暂的难题 [11] - 2025年5月团队进一步在《自然免疫学》发表研究，优化出5TIF4细胞，实现单次输注持久缓解小鼠过敏性哮喘，验证了平台在慢性病治疗中的扩展应用 [13][14] - GD2TIF细胞选择GD2作为靶点，因其在正常组织中几乎不表达，且在未经化疗预处理的免疫功能完整小鼠体内表现出卓越安全性和长期稳定存在的能力 [16][17] 潜在行业影响 - 该技术平台将CAR-T细胞重新定位为体内长期递送生物制剂的通用平台，为需要终身反复注射生物制剂的慢性疾病（如糖尿病、肥胖）提供了"一劳永逸"的细胞疗法新选择 [20] - 随着细胞治疗技术日益成熟和规模化生产，通过CAR-T细胞实现的生物制剂长期递送预计将比传统反复注射更具成本效益，尽管当前CAR-T疗法成本仍然较高 [20] - 考虑到生物制剂治疗的疾病种类繁多，该平台有望为多种慢性病症提供一次性解决方案，使患者摆脱持续用药和频繁就医的负担 [20]