核心观点 - GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽和双受体激动剂替尔泊肽通过提前、放大并延长“饱腹感”信号来抑制食欲和减重，其作用机制涉及中枢神经、胃肠和胰岛代谢等多条通路[5][7][11] - 2024年《Science》研究揭示GLP-1信号在进食前即可激活下丘脑特定神经元，产生“进食前饱腹”，这是药物起效的关键新发现[7] - 替尔泊肽凭借GLP-1与GIP双引擎协同作用，在临床试验中展现出比司美格鲁肽更强的减重效果，平均减重幅度可达约20%[10][13] 作用机制：司美格鲁肽 - 司美格鲁肽与人源GLP-1有约94%序列同源性，半衰期约1周，可每周皮下注射一次[7] - 通过激活下丘脑与脑干等区域的GLP-1受体，直接抑制食欲并提升饱腹信号强度[7] - 显著减慢胃排空，延长餐后饱腹感的持续时间[8] - 通过促胰岛素和抑胰高血糖素作用稳定血糖，减少因血糖波动引发的食欲[9] - STEP-1试验显示，非糖尿病人群使用2.4 mg/周司美格鲁肽68周，平均体重下降约14.9%，显著高于安慰剂组的-2.4%[9] 作用机制：替尔泊肽 - 替尔泊肽是GIP/GLP-1双受体激动剂，GLP-1引擎作用与司美格鲁肽相似，GIP引擎则在中枢和代谢层面协同增强效果[10] - 双引擎作用带来更强的摄入抑制和能量赤字，减重幅度普遍大于GLP-1单靶点药物[10] - SURMOUNT-1研究显示，非糖尿病人群使用替尔泊肽72周可实现约20%的平均减重，且维持治疗能较好保持成果[10] - 同样具有延缓胃排空、稳定血糖、降低食物回报感的作用，共同强化饱腹体验[10] 共享核心通路 - 中枢神经通路：激活下丘脑及脑干相关核团，提前并放大饱感，同时抑制NPY/AgRP饥饿神经元活动[11] - 胃肠-迷走通路：减慢胃排空，强化来自胃肠的机械与化学饱腹信号，延长饱感[11] - 胰岛-代谢通路：平滑血糖波动，降低由血糖不稳引发的进食驱动[11] - 三通路叠加使大脑在进食前、中、后都更容易产生饱足感[12] 临床效果与使用提示 - 司美格鲁肽68周平均减重约15%，替尔泊肽在相似时程可达约20%，个体差异显著[13] - 常见不良反应包括恶心、呕吐、腹胀、早饱等，多与胃排空变慢有关，起始与加量期更常见，通常随时间缓解[13] - 两者均为每周一次皮下注射制剂，需遵循逐步加量策略以提升耐受性[13] - 需配合饮食运动、睡眠与行为管理，才能将饱感优势转化为长期体重与代谢获益[13]

GLP-1受体激动剂的作用机制 - GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽和替尔泊肽通过多条生理通路提前、放大并延长"饱腹感"信号，减少食物摄入[4] - 2024年《Science》研究发现GLP-1类药物激活下丘脑背内侧核(DMH)神经元，在进食前就增强"进食前饱腹感"[6] - 这类药物与减重手术类似，通过靶向脑内进食网络抑制摄食[6] 司美格鲁肽的多重作用 - 司美格鲁肽与人源GLP-1有94%序列同源性，半衰期约1周，可每周皮下注射一次[6] - 通过激活下丘脑和脑干的GLP-1受体降低饥饿动机，提升饱腹信号强度[6] - 显著减慢胃排空，延长饱感持续时间，长期用药会出现一定耐受但效果仍存[7] - 促胰岛素、抑胰高血糖素作用稳定血糖，减少对高热量食物的渴求[8] - STEP-1试验显示68周平均体重下降14.9%(安慰剂组2.4%)[8] 替尔泊肽的双重机制 - 替尔泊肽是GIP/GLP-1双受体激动剂，GLP-1作用类似司美格鲁肽，GIP可能在中枢调节食欲回路[9] - SURMOUNT-1研究显示72周平均减重达20%，效果优于GLP-1单靶点药物[9] - 同样具有延缓胃排空、稳定血糖、降低食物奖赏感等作用[9] 共同作用通路 - 中枢神经通路：激活下丘脑和脑干相关核团，抑制饥饿神经元活动[10] - 胃肠-迷走通路：减慢胃排空，强化胃肠饱感信号[10] - 胰岛-代谢通路：稳定血糖，减少进食驱动[10] - 三通路叠加使大脑在进食全过程都更容易产生饱腹感[11] 临床效果比较 - 司美格鲁肽68周平均减重约15%[12] - 替尔泊肽相似时程平均减重约20%[12] - 个体差异显著，需配合饮食运动等管理才能实现长期获益[12]