基因编辑技术演进与递送瓶颈 - 以CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12为代表的可编程核酸酶能进行精确基因编辑，但常用蛋白如SpCas9（1368个氨基酸）和AsCas12a（1307个氨基酸）体积过大[3] - 主流体内递送载体腺相关病毒（AAV）的最大包装容量仅为4.7 kb，无法将上述大型Cas蛋白封装进单个AAV，需使用双AAV载体进行递送，过程更复杂[3] 新型紧凑型编辑系统Fanzor的发现 - 2023年6月，研究团队在真核生物中发现一种新型CRISPR样系统——Fanzor，这是一种RNA引导的DNA切割酶[3] - Fanzor系统非常紧凑，仅为400-700个氨基酸，大小远小于传统Cas蛋白，非常适合通过单个AAV进行体内递送[3] - 该系统源于真核细胞，有望在人类细胞中降低免疫原性[3] Fanzor系统的局限性及工程化突破 - Fanzor系统在哺乳动物和人类基因组编辑中效率低下，限制了其应用[4] - 2025年11月，研究团队通过工程化改造，开发出超紧凑型Fanzor-ωRNA系统（SpuFz1 V4），编辑效率提升了6-129倍，成为目前Fanzor1家族中活性最强的RNA引导的真核内切核酸酶[4][9] - 该系统还可被开发为碱基编辑器，实现了高效的A·T-to-G·C和C·G-to-T·A的单碱基编辑[9] 技术优势与体内应用潜力 - 得益于其紧凑结构，单个AAV就足以递送SpuFz1 V4及其ωRNA系统[5][10] - 研究团队通过将系统注射到小鼠视网膜下，在体内高效编辑了Nfkb1基因，证明了其作为紧凑型基因组编辑工具用于体内疾病治疗的潜力[10] - 该研究核心成果包括：获得超强活性的SpuFz1 V4、实现腺嘌呤和胞嘧啶碱基编辑、以及支持单个AAV递送用于体内治疗[11]

研究背景与困境 - 传统衰老研究依赖假设驱动实验，效率低下且容易遗漏重要发现[9] - 公共数据库如基因表达综合库积累了数百万分子样本，但很少用于分析其对衰老的影响，造成数据资源浪费[9] - 机器学习发展催生的“衰老时钟”模型此前大多用于小型研究，缺乏大规模系统应用[9] ClockBase Agent AI平台核心创新 - 开发了多AI智能体平台，集成40多个衰老时钟模型，自主分析数百万人类和小鼠的分子组学数据[4][10] - 平台整合超过200万个人类和老鼠的DNA甲基化及RNA-seq样本，构建了最全面的生物学年龄图谱[10] - 系统包含三个核心智能体：Coding Agent负责数据处理和统计分析，Reviewer Agent评估干预措施，Report Agent生成科学报告[12][13] 研究发现与数据洞察 - 分析了43602个干预-对照组比较，发现5756个干预显示出显著年龄调节效应，占比13.2%[15] - 识别出500多个能显著降低生物学年龄的干预措施，包括Ouabain、KMO抑制剂、非诺贝特以及NF1基因敲除[4][15] - 疾病模型中有24.3%显示出显著效应，且大多加速衰老[21] - 基因敲除干预的抗衰老比例是基因过表达的1.85倍，提示降低基因活性可能比增加活性更安全有效[21] - 在FDA已批准药物中，发现78种具有抗衰老效应，但更多药物显示出促衰老效应[21] 实验验证结果 - 选择AI筛选的最优化合物Ouabain进行验证，该化合物此前从未被深入研究过抗衰老作用[20] - 在老年小鼠中间歇性注射Ouabain三个月后，治疗组小鼠衰弱指数没有增加，而对照组显著上升[22] - Ouabain改善了心脏功能，提高了心脏输出量[22] - 减轻了神经炎症，大脑海马区小胶质细胞形态更健康[22] - 转录组年龄预测显示Ouabain降低了老年小鼠生物学年龄，并显著提高了Nrep基因表达水平[24] 行业意义与影响 - 代表了衰老研究范式的转变：从假设驱动到数据驱动[26] - 展示了AI如何从现有数据中“再挖掘”新知识，自主识别年龄调控干预措施，加速药物发现[26] - 该平台目前已公开可用，允许任何研究者查询干预措施的影响，促进长寿医学的民主化[26] - 证明了AI与人类合作的力量，不仅能验证已知长寿药物，还能发现新的候选药物[28]

研究核心发现 - 维生素B6或其活性形式磷酸吡哆醛（PLP）能够增强小鼠和人类CD8+ T细胞的持久性、干细胞样表型及清除肿瘤能力[6] - 磷酸吡哆醛（PLP）治疗在临床前肿瘤模型中可提高抗PD-1单抗治疗效果[7] - 维生素B6/PLP可诱导肿瘤消退并增强肿瘤浸润淋巴细胞效应表型[8] 作用机制 - PLP通过直接与p70S6激酶（p70S6K）结合并抑制其活性来维持T细胞功能[6] - PLP通过限制p70S6K介导的BACH2磷酸化增加BACH2在细胞核内滞留和功能激活促进干细胞基因表达同时抑制耗竭基因表达[6] - 阻断BACH2在S520位点磷酸化可增强CD8+ T细胞抗肿瘤功能[11] 细胞功能影响 - 肿瘤浸润淋巴细胞通常功能失调但通过尚不明确机制表现出干细胞样行为[2][6] - 通过吡哆醛激酶（PDXK）杂合性降低PLP水平会导致肿瘤中T细胞干细胞样特性减弱并增强其耗竭表型[6] - PLP保留了CD8+ T细胞干性特征和效应功能[11]

研究概述 - 中山大学研究团队在《Nature Cell Biology》发表论文，系统性解析了人类HeLa细胞中18种核内无膜凝聚体的蛋白网络，并构建了首个人类核内凝聚体全景地图——NOVA Map [3][4] 技术方法与核心发现 - 研究利用自主开发的PhastID邻近标记技术，鉴定了18种核内凝聚体的蛋白互作网络，共获得2390个显著富集蛋白及10126对邻近互作 [7] - 功能聚类显示，核内凝聚体可分为两类：一类富集DNA损伤修复、表观修饰等DNA相关复合体，另一类偏向RNA剪切、RNP组装等RNA相关过程，PML小体与卡哈尔小体是两类间的功能桥梁 [7] - 序列分析表明，核心蛋白含有高比例的固有无序区以推动相分离，且不同凝聚体的基序富集模式存在差异 [7] - 通过自主生物信息学算法，研究发现Gems小体与卡哈尔小体以“协作”模式调控端粒酶成熟，与组蛋白基因位点小体则以“协作+U7 snRNP组分传递”模式促进组蛋白mRNA前体加工 [8] - 基于相似度关联算法，研究鉴定并报道了一种新型核内凝聚体——BUD13凝聚体，该凝聚体对放线菌素D处理及紫外辐射高度敏感，推测其同时参与RNA加工与DNA损伤应答 [8] 研究成果与应用潜力 - 研究整合了311个已发表的邻近蛋白质组及54个PhastID测试数据集，构建了人类细胞核凝聚体全景地图NOVA Map [10] - 利用NOVA Map解析了胰腺神经内分泌瘤中DAXX蛋白高频突变的核内分布及互作特征，凸显了其在疾病研究中的临床应用潜力 [10] - 热休克实验表明，热休克因子-1在热刺激下迁移至PML小体附近及异染色质区域，参与热刺激应答；在15分钟热刺激下，多数凝聚体保持稳定，而卡哈尔小体与Gems小体的交流增强并促进了hTR前体加工，证实NOVA Map可作为应激研究的有效工具 [10] - 该研究为理解核内无膜凝聚体的整体构架、动态调控机制及其在疾病和应激反应中的作用提供了系统框架和关键资源 [12]

文章核心观点 - 一项由北京大学主导的古DNA研究揭示，家猫（非洲野猫后代）并非中国本土驯化，而是在约1200年前的唐代前后通过丝绸之路从地中海东岸经中亚传入中国[3][8][10] - 研究首次发现，在家猫传入之前，中国本土的豹猫与人类存在长达3500多年的共栖关系，这一关系从5400年前的新石器时代晚期持续至1800年前的东汉末年[3][7] - 基因组分析明确了家猫的传播路径与时间，并指出丝绸之路在物种传播与古代东西方文化交流中的关键作用[8][10] 研究背景与科学问题 - 家猫的祖先为非洲野猫，其全球驯化起源单一，但传入中国的时间与路线此前并不明确[5][6] - 此前有研究基于5400年前的遗骸同位素分析，误认为中国新石器时代晚期已出现家猫，后续研究更正这些遗骸实为豹猫[5] - 另有观点认为家猫于汉朝（公元前202年至公元220年）引入中国，但证据仅基于一块难以区分的骨骼，需要重新评估[5] - 研究旨在解答家猫引入中国的时间与方式、豹猫与人类共栖的持续时间与终结原因，以及两种猫科动物是否曾共存等问题[7] 研究方法与样本 - 研究团队对来自中国14处考古遗址、时间跨度超过5000年（从5400年前至150年前）的22份小型猫科动物骨骼样本进行了古DNA分析[3][7] - 成功获得了全部22份样本的线粒体基因组，以及其中7份样本的全基因组数据[7] 主要研究发现 - **豹猫与人类的长期共栖**：分析的22份样本中，有7份被鉴定为豹猫，其年代从5400年前延续至1800年前，揭示了豹猫与人类持续3500多年的共生关系[3][7] - **家猫传入的时间**：14份样本被鉴定为家猫，均出自唐代及以后时期[7]。中国迄今最早的家猫遗骸出土于陕西靖边唐朝统万城遗址，碳14测年结果为公元706-883年，距今约1200年[8] - **家猫传入的路线**：基因组分析显示，唐代的中国家猫与哈萨克斯坦占肯特遗址的同时期家猫，以及近东黎凡特地区的非洲野猫和家猫遗传关系紧密，支持家猫是随商旅通过陆上丝绸之路传入中国的观点[8] - **历史时期的空白与终结**：研究发现从东汉末年至隋唐之间存在数个世纪的猫类遗存记录空白，推测可能与汉代社会崩解后的人口锐减、农业衰落导致豹猫-人类共栖环境丧失有关[7] 研究意义与结论 - 该研究通过古基因组学，首次揭示了豹猫与中国古代人类长达3500年的共栖历史，并明确了家猫传入中国的来源、路径与大致时间[10] - 研究结果凸显了丝绸之路在推动物种传播方面的重要作用，为理解人类与动物的关系以及古代东西方文化交流提供了新的科学视角[10]

核心发现 - 先天免疫激活与代谢紊乱协同作用，会诱导一种全新的细胞死亡方式，被命名为Mitoxyperilysis [2] - 该过程导致线粒体与细胞膜长期接触，产生的活性氧造成细胞膜局部破裂，进而导致细胞溶解死亡 [2][7] - 该机制不依赖于caspase活性，也不同于已知的细胞焦亡、泛凋亡、坏死性凋亡、铁死亡和氧死亡 [7] - 激活先天免疫并联合禁食（代谢限制），可在小鼠模型中显著促进肿瘤消退，为癌症治疗提供了新思路 [2][8][9] 分子机制 - 先天免疫激活和营养限制相结合时，受损的线粒体会靠近并长时间接触细胞膜，其产生的活性氧攻击细胞膜直至破裂 [7] - mTORC2调控了这一细胞死亡过程，抑制mTOR可恢复细胞骨架活性，将线粒体从细胞膜附近拉走，从而维持细胞膜完整性并阻止细胞死亡 [8] - 敲除先天免疫受体也会阻止这种细胞死亡，表明先天免疫和代谢信号对于该过程都至关重要 [8] 转化应用潜力 - Mitoxyperilysis在肿瘤细胞中也会发生，暗示了其潜在的转化应用价值 [8] - 在禁食小鼠的肿瘤中连续两天注射促炎性细菌成分以激活先天免疫后，肿瘤出现显著消退，且肿瘤内出现坏死 [9] - 死亡的肿瘤细胞显示出典型的Mitoxyperilysis分子特征，例如线粒体位于已溶解肿瘤细胞周边 [9] - 相比之下，仅激活先天免疫或仅处于禁食状态的小鼠，其肿瘤大小均未见缩小 [9]

文章核心观点 - 诱导铜死亡可增强肺癌对靶向药物奥希替尼的敏感性并克服其耐药性[3] - 铜死亡是克服奥希替尼耐药性的候选机制，为联合治疗提供了理论依据[10] 研究发现与机制 - 铜死亡诱导剂CuET与奥希替尼在肺癌细胞中观察到高度协同效应，显著增强奥希替尼的抗癌疗效[5] - 在奥希替尼耐药细胞中，铜死亡被确定为主要的脆弱点，其关键驱动因子FDX1在耐药细胞及患者样本中显著上调[6] - 联合治疗显著降低了旁路通路激活相关的p-AKT水平，同时提高了铜死亡和凋亡标志物表达，表明可能通过此机制克服耐药性[7] - 在奥希替尼耐药病例中，旁路通路激活最为常见，约占病例的46%[7] 临床前模型验证 - 在患者来源的类器官模型中，CuET与奥希替尼联合治疗在对奥希替尼敏感和耐药的样本上均表现优于单药治疗[8] - 在小鼠异种移植模型中，联合治疗显著更有效地降低了肿瘤体积和重量，效果优于单药治疗[8] 临床转化前景 - 随着美国FDA批准的铜离子载体和纳米载体递送系统正在积极开发中，这些发现为临床转化提供了可行路径[10]

文章核心观点 - 中国科学院动物研究所刘光慧研究员团队通过构建血管和神经类器官模型，分别揭示了器官衰老和发育的关键分子机制，为相关疾病的干预提供了新的潜在靶点和理论基础 [2][14] 血管类器官模型研究 - 研究团队首次成功构建了模拟哈钦森-吉尔福德早衰综合征的人类血管类器官模型，该模型在三维尺度上高度重现了患者血管系统的多种病理特征 [7] - 通过多维组学分析，发现转录因子SRF是HGPS血管类器官中下调基因的核心调控因子，其表达下调在HGPS模型及自然衰老的非人灵长类组织中均存在，是跨物种保守的血管衰老标志 [7] - 功能实验证实，敲低SRF可重现血管衰老表型，而过表达SRF则能改善细胞核形态、减少DNA损伤并恢复血管生成能力 [7] - 机制上，SRF通过直接结合并维持下游促血管生成基因（如VEGFA-VEGFR2通路组分）的染色质开放性，驱动血管稳态维持 [7] 神经类器官模型研究 - 研究利用人皮质类器官模型，揭示了Hippo通路核心效应因子YAP作为机械传感器在神经管形态发生中的核心作用 [12] - YAP在早期神经花环结构的高张力顶端区域富集并发生核转位，响应力学微环境 YAP缺失导致神经干/祖细胞顶端-基底极性破坏，最终阻碍神经花环形成 [12] - 整合单细胞核RNA测序与染色质可及性测序数据，揭示YAP缺失后Wnt通路核心转录因子LEF1表达显著下调 YAP与TEAD4形成转录复合体，直接结合LEF1启动子并激活其转录 [12] - 功能回复实验证实，LEF1过表达可部分挽救YAP缺失引起的结构异常 研究首次提出了“YAP–TEAD4–LEF1”调控轴线在神经管发育中的关键角色 [12] 研究背景与意义 - 血管衰老是心血管疾病的主要驱动因素，而心血管疾病是全球老年人口死亡的首要原因 [4] - 哈钦森-吉尔福德早衰综合征患者平均寿命仅约14.5岁，常因心脑血管并发症早夭 [4] - 神经发育障碍影响全球约15%的儿童和青少年 [9] - 类器官模型为模拟人类器官发育、衰老和疾病过程提供了强大平台 [2] - 这些成果展示了类器官模型在模拟人类生理和病理过程中的优势，为理解器官发育、维持和衰老的共性规律提供了新视角 [14]

研究核心成果 - 中国科学技术大学潘建伟院士、朱晓波教授及山西大学梅锋教授等团队，于2025年11月27日在《Science》期刊发表研究论文，首次在量子体系中实现并探测了高阶非平衡拓扑相[1] - 该研究基于可编程超导量子处理器“祖冲之2号”，标志着量子模拟在探索复杂拓扑物态方向上取得重要突破，为利用超导量子处理器在量子模拟问题上实现量子优势奠定了基础[1] 研究背景与科学挑战 - 高阶拓扑相在更低维度的边界上出现局域态，挑战了传统的体-边对应关系，其实现有助于揭示拓扑物态的量子本质，并为拓扑量子计算提供潜在实现途径[3] - 非平衡拓扑相表现出平衡体系不具备的特性，如拓扑抽运、动力学拓扑相变等，但二维非平衡高阶拓扑相的实验实现面临两大挑战：精确设计高阶非平衡拓扑哈密顿量，以及缺乏直接探测非平衡拓扑性质的有效方法[4] 理论与实验方法 - 研究团队提出了针对高阶拓扑相的静态与Floquet量子线路设计方案，解决了在二维超导量子比特阵列中构建高阶平衡与非平衡拓扑哈密顿量的关键难题，并开发了通用的动力学拓扑测量框架[5] - 通过精密标定实现量子比特频率与耦合强度的动态调控，在6×6量子比特阵列上成功执行了多达50个Floquet周期的演化操作[5][6] 实验结果与意义 - 首次成功实现了四种不同类型的非平衡二阶拓扑相，并系统探索了该拓扑相的能谱、动力学行为、拓扑不变量等特征，实验探测结果与理论预言一致[5][7] - 审稿人高度评价该工作，认为其在以往一维实验基础上取得重要突破，扩展到二维体系是一次显著提升，所发展的测量与分析非平衡拓扑物态的理论方法具有新颖性和趣味性[5]

AlphaFold2的技术突破与科学影响 - 谷歌DeepMind推出的AlphaFold2于2020年11月问世，能够仅根据氨基酸序列精准预测蛋白质三维结构，其上一代版本2018年发布但预测准确率有限[3] - 2021年7月DeepMind团队在Nature期刊发表论文公布AlphaFold2开源代码和完整方法论[4] AlphaFold2的实际应用案例 - 维也纳大学Andrea Pauli团队利用AlphaFold-Multimer（2021年10月推出）发现精子和卵子结合中关键的三种蛋白质TMEM81、IZUMO1和SPACA6，颠覆之前认为只需两种蛋白质的观点[7][8] - 该研究发现TMEM81-IZUMO1-SPACA6蛋白质复合物分别与哺乳动物卵子上的JUNO蛋白或鱼类卵子上的Bouncer蛋白结合，介导精子-卵子结合[10] - Andrea Pauli表示AlphaFold加快了发现速度，如今每个项目都会使用该工具[12] AlphaFold2的全球采用数据 - 全世界190多个国家的约330万用户访问了EMBL-EBI托管的AlphaFold数据库，其中超过100万用户来自低收入和中等收入国家[15] - 该数据库包含超过2.4亿个蛋白质结构预测结果，涵盖地球上几乎所有已知蛋白质[15] - 描述AlphaFold2的Nature论文已获得接近4万次引用，研究人员兴趣未减退[12] - 超过20万项研究直接或间接使用AlphaFold，涉及近80万名科学家工作[24] AlphaFold2的行业影响 - 结构生物学领域使用AlphaFold的研究人员向蛋白质数据库提交的蛋白质结构数量比未使用者高出约50%[18] - 在计算生物学领域，几乎每场学术会议报告都会提到AlphaFold，在AI辅助药物发现和AI蛋白质设计等计算密集型领域有良好应用[21] - AlphaFold开辟了新的研究方向——AI蛋白质设计，带来了新的关注和资金投入[21] - AlphaFold2开始帮助研究人员解开疾病生物学机制，2024年发布的AlphaFold3能预测潜在疗法与蛋白质相互作用，更有助于药物发现[24]