艾滋病治愈研究进展 - 全球艾滋病累计感染患者高达8800万，但迄今仅有7位患者被宣布“治愈”[2] - 前五位治愈者均接受了携带CCR5 Δ32/Δ32基因纯合突变的干细胞移植，该突变可赋予HIV-1抗性[3] - 第六位“日内瓦病人”及第七位“柏林患者2号”的案例表明，CCR5 Δ32/Δ32纯合突变并非实现持久缓解的必要条件[4][8] 第七位治愈者案例详情 - 第七位治愈者是一名60岁柏林男性，于2009年确诊HIV-1感染，2015年发展为急性髓系白血病[4] - 因未找到CCR5 Δ32/Δ32纯合突变供体，其于2015年接受了携带CCR5 Δ32杂合突变的干细胞移植[4] - 该患者于2018年停用抗逆转录病毒疗法，截至研究发表时已维持HIV缓解超过七年（七年零三个月），血浆中未检测到HIV RNA[4][6] - 病毒库分析显示移植后未检测到具有复制能力的HIV病毒，且HIV特异性抗体和T细胞反应减弱或消失[6] 艾滋病治疗新机制与方向 - 传统抗逆转录病毒疗法虽能控制但无法治愈，停药后病毒几乎都会迅速反弹[12] - 新研究为替代疗法指明方向，阐明了抗体疗法与强大细胞免疫反应协同控制HIV的潜力[12] - 一项研究通过分析四项广谱中和抗体临床试验，揭示了与实现HIV控制相关的CD8+ T细胞分子特征，为联合免疫疗法提供依据[12] - 另一项研究表明，对HIV病毒的控制不仅依赖广谱中和抗体，更在于成功激活患者自身的CD8+ T细胞免疫反应[13] - 研究提示，未来可能通过协调一致的免疫策略（如广泛中和抗体、强大的CD8+ T细胞反应等协同作用）来实现无需每日服药的HIV控制[15]

文章核心观点 - 诺和诺德与曼彻斯特大学的研究人员合作开发了一种名为NN501的新型减肥多肽药物，其减重效果与当前主流药物司美格鲁肽相当，但作用机制不同，主要通过增加能量消耗和促进脂肪酸氧化来实现，且具有胃肠道不良反应少、停药后体重不易反弹等潜在优势，有望成为GLP-1受体激动剂的替代或补充疗法[3][5][7] GLP-1受体激动剂的现状与局限 - 以诺和诺德开发的司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂，开启了安全有效减肥的新时代，最初用于治疗2型糖尿病，在减重方面效果显著[2] - 该类药物的主要减重机制在于减少热量摄入，通过激活中枢神经系统中的GLP-1受体介导，但存在恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应问题[2] - GLP-1受体激动剂的一个主要局限是停药后体重容易反弹，因为代谢适应会导致能量消耗降低，且临床上缺乏安全有效的增加能量消耗的药物替代品[2] 新型药物NN501的研究发现 - 2025年12月1日，相关研究成果发表在《Cell Metabolism》期刊上，NN501是一种催乳素释放肽类似物，作为GPR10和NPFFR2的激动剂[3] - NN501的减重效果与司美格鲁肽相当，但其作用机制不同，主要通过持续的脂肪酸氧化来增加能量消耗，而非主要通过减少食物摄入量[3][5] - 在临床前研究中，NN501不会产生明显的胃肠道不良反应或肌肉减少，且停药后体重反弹较为缓慢，没有出现代偿性暴食反应[3][5][7] - 该药物对食物摄入量的影响较小，但对脂肪酸氧化有显著影响，增加了能量消耗[5][7]

临床需求与市场痛点 - 白内障是全球排名首位的致盲性眼病，患者数量超过9500万[1] - 糖尿病性白内障的防治压力日益加剧，其患者手术并发症风险比普通患者高约30%[1] - 当前术前精准诊断面临两大难题：一是诊断滞后，依赖患者自述或单次血糖检测易漏诊；二是采样困难，传统分子诊断需采集眼内房水等侵入性样本，无法用于术前筛查[1] 技术突破与核心发现 - 研究团队开发了一种纳米颗粒增强的激光解吸/电离质谱平台，实现了基于痕量泪液代谢指纹的无创诊断[2][3] - 该技术仅需10纳升泪液，在30秒内就能精准区分糖尿病性白内障和年龄相关白内障，准确率高达92.3%[2] - 技术平台具备超高通量、超高灵敏度和微样本需求三大核心优势：30秒完成单个样本检测，支持384样本批量分析；信号强度比传统质谱提升100-1000倍；仅需10纳升泪液[5] - 通过对168名患者的泪液代谢指纹分析，机器学习模型筛选出三个关键代谢特征组合进行诊断，在验证队列中达到AUC 0.923，敏感性85.9%，特异性82.0%[8] - 在跨中心验证队列中，该诊断方法AUC仍达0.869，显示了强大的重现性[8] - 研究鉴定出1,5-脱水葡萄糖醇是糖尿病性白内障的生物标志物，该物质在患者中显著下调，并通过细胞和动物实验证实其可能通过抗氧化途径延缓白内障进展[2][13][15] 方法学创新 - 研究团队提出了R2DIFMS-TS策略以破解传统质谱仅凭质荷比匹配易误判的难题[10][11] - 该策略通过两步验证：首先使用混合样本LC-MS/MS分析，仅用140纳升泪液混合样同时获取高精度数据；其次进行双维度匹配，筛选出折叠变化趋势一致的代谢物，将误判率降至最低[11] - 建立了连接眼表泪液与眼内房水的代谢研究新策略，通过匹配的46例房水样本揭示了眼部代谢重编程[12] 应用前景与行业影响 - 该研究首次实现了基于痕量泪液代谢指纹的糖尿病性白内障无创诊断，有望成为术前筛查利器[17] - NELDI-MS与LC-MS/MS联用策略，可拓展至其他微量体液（如唾液、脑脊液）的生物标志物发现，技术扩展潜力巨大[17] - 研究揭示了眼表与眼内代谢紊乱的关联，为靶向治疗提供了新靶点[17] - 这项研究不仅革新了眼科分子诊断范式，更开启了代谢组学在痕量样本分析的新纪元[18]

研究背景与挑战 - 哺乳动物大脑由数十亿神经元通过万亿突触连接构成，神经元在形态和功能上具有显著异质性[2] - 生成单神经元分辨率的全面大规模脑图谱需要在标记准确度和成像效率方面进一步创新[2] LINCS技术核心创新 - 提出高亮的小鼠全脑/全身神经元快速化学荧光标记方法LINCS，兼容组织透明化与光片显微成像技术[3] - 利用溶解度增强型TurboID（seTurboID）在特定神经元中产生广泛生物素化标记，并通过荧光团偶联链霉亲和素实现超亮信号[6][7] - 开发基于CRISPR-Cas9介导Cre敲除的腺相关病毒策略，实现稳定的稀疏标记，支持大规模单神经元精细形态重建[8] 技术优势与应用 - LINCS技术克服了当前神经解剖学绘图方法在速度、信号稳健性和可扩展性方面的关键限制[6] - 该技术实现了对小鼠全脑及全身特定细胞类型的快速、超亮且光稳定的标记[7] - 技术流程可适配从全脑到全身的跨尺度样本，并兼容多模态技术，为神经元连接组学研究提供高效解决方案[10]

大会基本信息 - 第六届生物制造产业大会将于2025年12月2日在深圳光明科学城·光明文化艺术中心举行 [2] - 大会主题为“合成生物制造 重塑人类生活” [4][24][27] - 大会由中国生物工程学会和中国科学院深圳先进技术研究院主办，并联合多家国家级及地方产业创新中心共同承办 [2][15][29] 会议议程与内容 - 上午议程包括开幕仪式、领导致辞、特邀报告“生物制造‘大家说’”以及高端圆桌论坛“共绘生物制造商业新模式” [47][49] - 下午设有三个并行分论坛，分论坛一主题为“生物制造+粤港澳大湾区”、“生物制造+医药”、“生物制造+农业” [49] - 分论坛二主题为“AI For 生物制造”、“生物制造+工业”、“生物制造+自动化” [49] - 分论坛三为圆桌对话，主题涵盖“生物制造+医药”、“生物制造+农业”、“生物制造+自动化” [49] - 晚上设有“AI+生物制造”、“生物制造+工业”、“生物制造+金融资本”主题环节及项目路演“生物制造产业的新兴力量” [50] 参会嘉宾与机构 - 大会嘉宾阵容汇聚来自产、学、研、资各领域的核心力量 [3] - 参与机构包括国家生物制造产业创新中心、深圳国家高技术产业创新中心、中国农业科学院深圳农业基因组研究所等 [2][23][36] - 涉及企业包括瑞德林生物技术有限公司、机臻合智造生物科技有限公司等 [35][38]

文章核心观点 - 武汉大学研究团队在《自然·细胞生物学》发表研究 表明 WDR4是调控肿瘤相关巨噬细胞极化的关键因子 通过选择性翻译和膜胆固醇外流驱动巨噬细胞重编程及肝细胞癌进展 靶向沉默WDR4可增强抗肿瘤免疫并提高抗PD-1治疗效果 是增强免疫治疗效果的有前景的新靶点 [3][4][6] 研究背景与发现 - 肝细胞癌是肝癌主要亚型 也是全球癌症相关死亡的主要原因之一 肿瘤相关巨噬细胞在塑造其免疫微环境中发挥关键作用 [3] - WDR4是m7G甲基转移酶复合物中的tRNA结合辅助因子 但其独立功能此前知之甚少 [3] - 研究发现 WDR4在肝细胞癌相关的肿瘤相关巨噬细胞中表达显著上调 并与不良预后相关 [6] 核心机制 - 单核细胞来源的巨噬细胞中WDR4缺失 而非驻留Kupffer细胞中的WDR4缺失 会将肿瘤相关巨噬细胞编程为抗肿瘤表型 从而抑制肝细胞癌进展 [6] - 细胞质中的WDR4通过直接与eIF4E2相互作用 独立于m7G修饰来增强eIF4E介导的ABCA1的选择性翻译 从而促进膜胆固醇外流并维持促肿瘤极化 [6] 治疗潜力与应用 - 利用CpG-siRNA递送系统在肿瘤相关巨噬细胞中靶向沉默WDR4 可增强抗肿瘤免疫 抑制肿瘤进展 并提高抗PD-1治疗的治疗效果 [4][6] - 研究表明 WDR4是调控肿瘤相关巨噬细胞极化的关键因子 是增强免疫治疗效果的有前景的新靶点 [6]

研究背景与核心问题 - 冷肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）响应不佳，主要原因是缺乏足够的T细胞浸润[2] - MHC-II限制性新抗原疫苗通过将肿瘤特异性突变产生的新抗原递呈给CD4+ T细胞，旨在增强抗肿瘤免疫应答，但其能否重塑免疫抑制性肿瘤微环境并克服ICI耐药性尚不明确[4] 研究核心发现 - MHC-II限制性新抗原疫苗接种后，成功促进了冷肿瘤中CD4+和CD8+ T细胞的浸润，并增强了干扰素-γ的产生[5] - 疫苗接种诱导了抑制性免疫检查点信号轴PVR-TIGIT的富集[5][8] - 将疫苗与TIGIT阻断剂联合使用，显示出协同抗肿瘤功效，该组合增强了抗原特异性T细胞的细胞因子产生，促进了效应记忆分化[5] - 疫苗与TIGIT阻断联用可延缓CD8+ T细胞的耗竭，从而抑制肿瘤生长[5][8] 研究意义与应用前景 - 该研究为增强冷肿瘤对免疫检查点阻断的敏感性提供了一种有前景的联合治疗新方法[3] - 研究成果发表于Cell子刊Med，表明其具有较高的学术价值和潜在转化前景[3]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肝细胞癌 （HCC） 是 肝癌 的主要亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率一直 居高不下。 尽管靶向肿瘤特异性抗原已成为癌症免疫治疗的基石，但当前的方法主要聚焦于基因突变产生的新抗原， 其人群覆盖率有限。 2025 年 11 月 28 日，复旦大学附属中山医院 樊嘉 院士、 高强 教授团队在 Cell Research 期刊发表了题 为： Harnessing alternative splicing for off-the-shelf mRNA neoantigen vaccines in hepatocellular carcinoma 的研究论文。 该研究发现， 肝细胞癌 （HCC） 中 mRNA 异常剪接 事件的发生频率远高于体细胞突变，并能产生数量 更多、免疫原性更强且患者适用性更广的 免疫原性多肽 。基于这一发现，研究团队开发了利用 mRNA 异 常剪接的现货型 mRNA 疫苗，用于肝细胞癌治疗。 在这项最新研究中，研究团队通过对 279 例 肝细胞癌 （HCC） 患者的多组学数据进行整合分析，发现 mRNA 异常剪接 事件的发生频率比 ...

跨物种嵌合体研究的主要障碍与现有策略 - 利用人类多能干细胞创建跨物种嵌合体，为模拟人类发育和生成供体器官提供了前景广阔的策略 [2] - 人类细胞在其他物种中的整合效率低下，是创建跨物种嵌合体面临的主要障碍 [2] - 目前改善人源细胞嵌合率的努力，多集中于对供体人类多能干细胞进行基因改造，而对宿主进行调控的研究仍然不足 [3] 最新研究核心发现 - 研究首次发现，在人类和小鼠多能干细胞共培养中，通过“隧道纳米管”结构进行的跨物种RNA交换，可激活小鼠细胞的RNA先天免疫通路，进而通过“细胞竞争”清除人类细胞 [3] - 敲除通路关键蛋白MAVS能够削弱小鼠细胞竞争力，在不修饰人类细胞的情况下，显著提升人类多能干细胞在小鼠胚胎中的存活率和嵌合率 [4] - 该研究揭示了物种间屏障和细胞竞争的新机制，证明了靶向抑制宿主免疫通路是提高动物体内人类细胞嵌合率的有效策略 [4] 研究的具体机制与数据 - 建立跨物种干细胞共培养系统后，发现人类细胞很快被小鼠细胞通过“细胞竞争”淘汰 [11] - 共培养的小鼠细胞中有422个基因表达异常活跃，其中最突出的是RLR通路相关基因，该通路是细胞抵御RNA病毒入侵的重要免疫机制 [11] - 小鼠细胞通过“隧道纳米管”直接从人类细胞中“窃取”RNA，实现了直接的、接触依赖的水平RNA转移 [13] - 与正常小鼠胚胎相比，Mavs基因敲除的小鼠胚胎中的人类干细胞的存活率提高了近4倍 [17] - 在Mavs缺陷型胚胎中，人类干细胞成功整合到了小鼠胚胎的外胚层、中胚层和内胚层三个胚层中 [17] - 通过抑制“隧道纳米管”形成的药物处理，也观察到了类似效果，进一步验证了该机制的可靠性 [17] 研究的应用前景与行业意义 - 该研究提出了一种创新策略：通过改造宿主胚胎而非人类供体细胞来提高嵌合效率 [20] - 传统方法需要对人类干细胞进行基因改造，可能带来安全风险，而改造动物胚胎为再生医学应用提供了更安全的路径 [20] - 这一策略有望实现在动物体内培育人类器官的最终目标，为解决器官移植短缺这一全球性难题带来新希望 [20]

文章核心观点 - 功能性核酸（FNA）通过单链核酸的自我折叠形成特定三维结构，从而获得识别、催化等超越遗传信息载体的生物功能，是推进分子生物学和精准医学的变革性工具[1][2][3] - FNA主要包括适配体（Aptamer）和脱氧核酶（DNAzyme），具有高特异性、可编程性和结构多样性，在靶向治疗、精准诊断等生物医学应用方面前景广阔[3][7][8] - 通过理性设计、化学修饰等工程策略可优化FNA的稳定性、亲和力和催化效率，目前已有两款适配体药物获批上市，多个FNA候选药物处于不同临床试验阶段[9][10][18] 功能性核酸（FNA）的定义与特性 - FNA是结构明确的单链DNA或RNA，通过内部沃森-克里克碱基配对形成发夹、茎环等二级结构，并进一步折叠成具有特定结合口袋或催化位点的三维构象[6] - 与传统小分子或蛋白质不同，FNA具有线性可编程性，其功能和结构由核苷酸精确序列决定，便于人工合成及整合化学修饰或人工碱基[7] - FNA具备特异性、可编程性和结构多样性，适配体可高特异性结合预定目标，脱氧核酶可催化RNA/DNA切割等生化反应，打破只有蛋白质和RNA有催化功能的传统认知[7][8] 功能性核酸的生物医学应用 - 在治疗应用上，适配体可直接作为激动剂/拮抗剂调节受体功能，或作为智能载体实现药物、纳米颗粒的靶向递送；脱氧核酶通过RNA切割活性实现基因特异性调控[8] - 在诊断应用上，适配体凭借高亲和力成为疾病生物标志物检测、体外诊断和体内成像的理想工具；脱氧核酶则用于金属离子、核酸生物标志物等检测[8] - 融合AI分子设计、智能纳米技术等跨学科技术，FNA在个性化医疗、智能药物递送、精准基因编辑和超灵敏诊断等方面具有巨大潜在应用前景[8] FNA的工程策略与临床进展 - FNA的工程策略包括结构优化（如截断、多价化、环化）、碱基修饰、糖环修饰（如2'-氟、2'-O-甲基、LNA）、磷酸骨架修饰（如硫代磷酸酯）和末端修饰（如3'-倒置dT、5'-PEG化），以增强其核酸酶抗性、结合亲和力和催化活性[16][17] - 目前已有两款适配体药物获批：Macugen（2004年获批，治疗湿性年龄相关性黄斑变性）和Izervay（2023年获批，治疗年龄相关性黄斑变性继发地图样萎缩）[10][18] - 临床试验管线丰富，涉及多种疾病领域：例如E10030（靶向PDGF，治疗年龄相关性黄斑变性，Phase III）、REG1（靶向Factor IXa，治疗急性冠脉综合征，Phase III）、SB010（DNAzyme，靶向GATA3，治疗过敏性哮喘，Phase II）等[18]