胶质母细胞瘤代谢脆弱性研究 - 胶质母细胞瘤是成年人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤 标准治疗包括手术切除、放疗和替莫唑胺化疗 但肿瘤总是会复发 大多数患者在确诊后1-2年内死亡[3] - 治疗抵抗和肿瘤异质性限制了治疗效果 但通过靶向抑制促进治疗抵抗的代谢脆弱性可能解决治疗瓶颈[3] 代谢机制发现 - 胶质母细胞瘤会从周围环境中窃取丝氨酸来迅猛生长 而不是自行合成 这成为其代谢上的致命弱点[4] - 研究团队对8名胶质母细胞瘤患者和小鼠输入碳同位素标记的葡萄糖 通过追踪同位素发现肿瘤利用摄取的糖分合成DNA等基本成分 支持疯狂生长[6] - 健康脑组织将葡萄糖用于三羧酸循环和代谢为丝氨酸 而胶质母细胞瘤直接窃取丝氨酸 释放原本用于合成丝氨酸的葡萄糖 转而用于合成嘌呤核苷酸制造DNA、RNA和其他增殖分子[7] 饮食干预效果 - 给予胶质母细胞瘤小鼠喂食缺少丝氨酸的饮食 肿瘤因无法获取丝氨酸而减缓生长和扩散 延长存活时间[4] - 丝氨酸限制饮食下 小鼠会将葡萄糖转回丝氨酸合成 提高放化疗效果 显著抑制肿瘤生长 延长存活时间[8] - 丝氨酸限制饮食方案前景光明 耐受性良好 计划明年招募患者参加临床试验 虽然无法治愈但可为患者争取更多时间[8] 研究意义 - 研究提供了全面的测量数据 比较了胶质母细胞瘤和邻近大脑组织的代谢活动 揭示了肿瘤特异性代谢重组[8] - 依赖丝氨酸的代谢弱点可通过精准饮食干预进行选择性靶向[8]

研究背景与临床需求 - 肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因 其中非小细胞肺癌占肺癌病例总数约85% [2] - 非小细胞肺癌5年总生存率仍处于21%-31%的低水平区间 当前治疗手段存在显著未满足需求 [2] C19orf12基因功能发现 - C19orf12基因在非小细胞肺癌中表达上调 且高表达水平与预后不良及转移潜能增强直接相关 [5] - 该基因编码的跨膜蛋白在线粒体膜蛋白相关神经退行性疾病中发生突变 会导致线粒体缺陷和铁死亡 [4] - 在人类乳腺癌和卵巢癌中已观察到C19orf12存在扩增现象 但其在癌症中的完整功能尚未明确 [4] 作用机制研究 - C19orf12通过抑制线粒体呼吸作用 减少三羧酸循环的葡萄通量 调控线粒体功能 [5] - 基因与LRPPRC蛋白发生相互作用 抑制其生物学功能 进而下调线粒体电子传递链基因表达 [5] - 具体表现为下调线粒体电子传递链复合物I和IV的表达 驱动葡萄糖代谢重编程 [7] 治疗应用价值 - C19orf12通过协同抑制线粒体呼吸作用 显著增强非小细胞肺癌细胞对二甲双胍抗肿瘤效应的敏感性 [6] - 高表达水平可作为预测二甲双胍治疗反应改善的生物标志物 具有重要临床转化潜力 [10] 研究意义总结 - 研究首次揭示C19orf12在非小细胞肺癌中作为线粒体代谢调控因子的关键作用 [10] - 发现为代谢重编程靶向治疗提供新方向 线粒体代谢成为癌症治疗吸引力靶点 [4]

核心观点 - RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA抑制其翻译 激活戊糖磷酸通路促进肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药[4][9][11] - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺可下调RIOK1表达 破坏应激颗粒稳定性并逆转TKI耐药性[9][13] - RIOK1阳性应激颗粒与多纳非尼耐药患者不良预后相关 可作为预测TKI疗效的生物标志物[9][13] 分子机制 - RIOK1在肝细胞癌中高表达且由NRF2转录激活 通过液-液相分离招募IGF2BP1和G3BP1形成动态应激颗粒[9][11] - 应激颗粒选择性包裹PTEN mRNA 阻碍PTEN蛋白翻译导致PTEN/PI3K/AKT通路失活[9][11] - PTEN缺失激活戊糖磷酸途径 增加NADPH生成和抗氧化能力 清除TKI诱导的活性氧维持癌细胞生存[9][11] 临床意义 - 西达本胺联合TKI治疗方案可协同增强抗肿瘤效果[13] - RIOK1表达水平或应激颗粒动态可作为预测TKI疗效的指标指导个体化治疗[13] - 靶向RIOK1相分离界面或IGF2BP1-RNA相互作用的小分子药物可能特异性阻断应激颗粒形成[13]

肝细胞癌治疗耐药性研究 - 肝细胞癌（HCC）是肝癌主要亚型，全球癌症相关死亡主要原因之一，晚期确诊率高导致全身系统性治疗成为主要手段 [2] - 单细胞转录组学技术为探究耐药性相关细胞异质性提供新工具，可分析耐药细胞遗传特征 [2] AKR1B1的发现与作用机制 - AKR1B1被确定为肝细胞癌关键代谢重编程调控酶，可作为潜在生物标志物和治疗新靶点 [3] - 耐药性HCC细胞代谢活性增强，葡萄糖-脂质和谷胱甘肽代谢通路过度活跃，支持肿瘤增殖和存活 [5] - AKR1B1通过调节能量代谢和增强应激耐受性维持耐药性，其表达水平与患者耐药性和不良预后密切相关 [5] 临床治疗突破 - 依帕司他（Epalrestat）作为已获批AKR1B1抑制剂，与标准疗法仑伐替尼联用可显著减轻HCC耐药性 [7] - 该研究为开发新型预测生物标志物和克服耐药性的治疗策略奠定理论基础 [7]

肝细胞癌耐药机制研究 - 研究发现RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA降低其翻译水平从而促进肝细胞癌肿瘤生长[2][3][6] - RIOK1在肝细胞癌中高表达且与不良预后相关并在应激条件下由NRF2转录激活[6] - 应激颗粒通过激活戊糖磷酸通路缓解应激压力保护细胞免受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)损害[6][7] 潜在治疗策略 - 小分子西达本胺可下调RIOK1并增强酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效[6] - 在多纳非尼耐药肝细胞癌患者肿瘤中发现RIOK1阳性应激颗粒存在[6] 研究意义 - 揭示了应激颗粒动态变化与代谢重编程及肝细胞癌进展的联系[7] - 为提高酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效提供了潜在手段[7] - 阐明了应激颗粒通过代谢重编程影响癌症耐药性的机制[8]

代谢重编程与肿瘤免疫逃逸机制 - 代谢重编程是肿瘤进展的标志性特征之一，深入理解其与恶性表型的内在联系对开发靶向性抗肿瘤策略具有重要意义[2] - 目前关于代谢重编程驱动免疫逃逸和治疗抵抗的系统机制与直接证据仍较为匮乏[2] 肝细胞癌代谢特征研究 - 研究基于多队列肝癌样本，整合代谢组学、转录组学和单细胞测序数据，结合体内外实验发现肿瘤细胞通过代谢重编程产生并外排N1-乙酰亚精胺(N1-Ac-Spd)[3] - N1-Ac-Spd诱导免疫抑制性巨噬细胞和调节性T细胞，削弱肿瘤免疫治疗效果[3] - 肝细胞癌(HCC)对免疫检查点阻断(ICB)疗法反应不佳，其多胺代谢显著增强[4] N1-乙酰亚精胺的作用机制 - N1-Ac-Spd在肝细胞癌组织中积累，在配对血浆中升高，直接注射可促进肿瘤进展并削弱ICB疗效[4] - 炎症巨噬细胞通过上调SAT1表达，促使肝癌细胞通过SLC3A2转运蛋白增加N1-Ac-Spd外排[5] - 外排的N1-Ac-Spd以电荷依赖方式激活巨噬细胞SRC信号，诱导CCL1+巨噬细胞极化和CCR8+调节性T细胞募集[5] 潜在治疗靶点 - 阻断N1-Ac-Spd合成或靶向SLC3A2/SAT1/CCL1可显著增强ICB疗法的抗肿瘤效果[5] - 研究为靶向多胺代谢轴以增强肿瘤免疫治疗提供了理论基础和干预靶点[3] 核心研究发现 - 肝细胞癌中N1-Ac-Spd外排增强是降低ICB疗效的关键因素[6] - N1-Ac-Spd通过CCL1+巨噬细胞极化和调节性T细胞招募形成免疫抑制性微环境[6] - 该机制揭示了代谢重编程促进免疫抑制性肿瘤微环境形成的新路径[9]

CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的突破 - CAR-T细胞疗法在血液系统癌症中效果显著，但在实体瘤中效果有限且反应不持久，主要受限于肿瘤微环境(TME)的低氧、营养匮乏和抗原刺激导致的代谢损害[1] - 实体瘤微环境中Foxp3能赋予调节性T细胞(Treg)代谢优势，这为改善CAR-T细胞功能提供了新思路[1] Foxp3对CAR-T细胞代谢的重编程机制 - Foxp3通过非转录依赖的线粒体动态调控机制重塑CAR-T细胞代谢表型，使其获得突破实体瘤微环境限制的生存优势[2] - CAR-T Foxp3细胞表现出代谢重编程特征：有氧糖酵解和氧化磷酸化水平下降，脂质代谢上升，这种转变由Foxp3与Drp1相互作用驱动[5] - 代谢重编程后的CAR-T Foxp3细胞未获得Treg的免疫抑制功能，反而表现出更强的抗肿瘤效力和更低的耗竭标志物表达[5] CAR-T Foxp3细胞的治疗效果验证 - 人源化小鼠模型证实CAR-T Foxp3细胞具有强大抗肿瘤效果且无免疫抑制作用[6] - 该研究确立了通过代谢重编程增强CAR-T细胞在恶劣肿瘤微环境中适应性的新策略，同时保持治疗效果[9] T细胞亚群代谢差异的科学基础 - 初始T细胞(Tn)依赖氧化磷酸化，效应T细胞(Teff)转为有氧糖酵解，而Treg特征为脂质代谢增强且有氧糖酵解/氧化磷酸化减弱[4] - Treg独特的代谢模式使其能在肿瘤微环境中长期存活，Foxp3是调节Treg代谢的关键因子[4]