核心观点 - 高蛋白低碳水饮食模式可能启动衰老加速机制 显著缩短寿命 颠覆传统认知 [4][5][14] - 蛋白质摄入与寿命关系呈现U型曲线 存在最佳摄入临界点 适度限制可延寿但过度限制或过量摄入均有害 [11][13] - 高蛋白低碳水饮食引发基因长度依赖性转录衰退(GLTD) 导致细胞修复功能失灵 加速衰老进程 [5][14] 实验设计 - 使用Er c c 1Δ/-基因缺陷小鼠作为研究对象 其衰老速度比人类快但生理变化高度相似 对饮食干预敏感且DNA修复功能受损 [7] - 蛋白质限制研究设置标准组(蛋白质19.3% 碳水64% 脂肪16.7%)及30% 50% 80%限制组 最高限制组达95%且不加葡萄糖 [7] - 营养素比例调整研究设置四组：高蛋白低碳水组(蛋白质+30% 碳水-30%) 低蛋白高碳水组(蛋白质-30% 碳水+30%) 低脂高碳水组(脂肪-30% 碳水+30%) 30%饮食限制组(总热量减30%但比例不变) [12] - 全程监测体重变化 进食量 存活率及衰老特征 并分析肝脏基因表达以探索分子机制 [9] 实验结果 - 蛋白质限制50%时雄性小鼠中位寿命延长19%(约3.5周) 但雌性效果不明显 [13] - 蛋白质限制80%-93%时小鼠神经系统症状出现时间延后 93%限制组寿命平均延长15%(约3周) [13] - 蛋白质限制达95%临界点时寿命缩短12%(约2.4周) [13] - 高蛋白低碳水组雄性小鼠中位寿命减少3周(降幅18%) 雌性减少7周(降幅18%) 而30%饮食限制组显示延寿效果 [14] 作用机制 - 高蛋白低碳水饮食引发代谢过载 显著增强有氧代谢 [14] - 降低过氧化物酶活性 破坏脂肪代谢平衡 [16] - 激活促炎因子通路 引发慢性炎症 [16] - 导致肝纤维化和功能障碍 [16] - 分析13426个基因发现高蛋白饮食特异性抑制长基因表达 这些长基因是维持生命活力的关键 同时激活TP53通路加速细胞老化 [14] - 该机制在小鼠下丘脑 大鼠肝脏和人类脂肪组织数据中得到一致验证 [14]

礼来终止bimagrumab部分临床试验 - 礼来因战略业务原因终止一项针对肥胖或超重并伴有2型糖尿病成年人的2b期临床试验 该试验在尚未招募任何参与者前即被叫停[4] - 该试验原计划招募180名参与者 评估bimagrumab作为单一疗法或与替尔泊肽联合使用的效果 共设计了九个分组[4] - bimagrumab是礼来以19亿美元收购Versanis获得的资产 是一种通过结合激活素II型A和B受体来阻断激活素和肌生成抑制素信号通路的抗体[4] 临床试验状态变更与公司声明 - 该试验在ClinicalTrialsgov上的状态从尚未招募变更为进行中但未招募 最终更新为撤回[6] - 礼来表示终止决定是基于业务层面的考虑 公司会常规性评估研发管线以最大化每一款产品的潜力[6] - 公司强调bimagrumab仍在另一项2期试验中被研究 评估其与替尔泊肽在肥胖人群中的疗效 结果预计2026年公布[6] bimagrumab联合用药的早期研究数据 - 一项2期研究测试了bimagrumab与诺和诺德司美格鲁肽的联合用药 结果显示联合用药在脂肪减重比例上存在显著差异[6] - 司美格鲁肽单药治疗患者减重中约72%来自脂肪 而联合治疗组这一比例超过90%[6] - 礼来后续研究将Versanis试验中的静脉注射剂型改为皮下注射 并将司美格鲁肽替换为自家研发的替尔泊肽[7]

素食减肥的认知误区 - 普遍认为素菜等于低卡路里，但事实是许多素菜在烹饪过程中会吸收大量油脂，导致实际摄入热量超标 [5][8] - 存在“素=低卡”的错误认知偏差，忽略了烹饪方式对食物最终脂肪含量的重大影响 [18] 蔬菜吸油机制分析 - 蔬菜的多孔组织在高温下水分蒸发后形成油脂通道，使其易于吸收油脂 [12] - 切配方式影响吸油率，切得越细吸油表面积越大 [12] - 烹饪方法至关重要，爆炒和油炸最易导致油脂渗透 [12] 高吸油率蔬菜品类 - 茄子是吸油王，油炸时吸油率高达37%，红烧茄子和鱼香茄子均为含油大户 [12] - 菌菇类因疏松的纤维结构成为油脂海绵，干煸做法尤其危险 [12] - 根茎类蔬菜切丝后吸油率可达28%，快炒时每根都裹满油脂 [12] 低脂烹饪技巧 - 优先选择蒸、煮、凉拌等低油烹饪方式，能保留食材原味且几乎不额外吸油 [12][14] - 对高吸油蔬菜进行预处理，如先蒸5分钟、微波加热或焯水后再炒，可减少50%以上吸油量 [14][19] - 炒菜时采用热锅凉油、大火快炒、后放调味油的方法，缩短油渗透时间 [17] 厨房工具与调味替代 - 使用不粘锅可使用油量减少一半，喷油壶能精准控制油量 [17] - 用蒜末加小米辣、柠檬汁加黑胡椒、花椒油加香醋等天然调味料代替部分油脂提味 [17] - 掌握这些技巧后每餐能减少1/3的油脂摄入 [15] 健康饮食核心原则 - 真正的健康饮食不在于荤素选择，而在于科学的烹饪方式和合理的营养搭配 [19] - 选对烹饪方法优先级为清蒸大于凉拌大于快炒大于油炸 [16] - 外食时可要求少油清炒，用热水涮去表面浮油，避免勾芡类菜品 [17]

查获非法减肥药事件 - 合肥海关在进境邮件中查获大量非法减肥药品，共计600粒 [2] - 被查药品无生产日期、无质量合格证明、无生产厂家，且色泽鲜艳、大小不一 [2] - 经检测药品含有违禁成分甲基安非他明，该成分是冰毒的有效成分，为第一类精神药品，具有成瘾性 [2][4] - 根据中国药品管理法，进口此类精神药品需持有国务院药品监督管理部门颁发的进口准许证 [4] - 海关已依法对该批药品予以暂扣 [4] GLP-1药物行业社群与平台 - GLP-1俱乐部覆盖数百位专业人士，构建了围绕GLP-1产业链上下游的专家库 [7] - 俱乐部拥有超过3万粉丝和数百位专家，提供专题讲座、资源链接、学术推广等服务 [8] - 每医健旗下拥有减重降糖新媒体矩阵，包括@肥胖世界ObesityWorld、@内分泌早知道、@GLP1减重宝典等公众号 [9] GLP-1药物基本信息 - GLP-1（胰高糖素样肽-1）是一种主要由肠道L细胞产生的激素，属于肠促胰素 [11] - GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌 [11] - 该类药物能延缓胃排空，并通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖和减肥的作用 [11] - 行业关注的GLP-1药物包括司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽、利拉鲁肽、艾塞那肽等 [11]

药物作用机制新发现 - 新研究表明司美格鲁肽和替尔泊肽等减肥药直接影响新陈代谢，而不仅仅是抑制食欲[4] - 传统观点认为GLP-1类似物通过让人感觉更饱、吃得更少来发挥作用[5] - 临床试验结果显示药物作用机制比单纯抑制食欲更为复杂[6] 临床试验关键发现 - 每天服用GLP-1药物24周的研究对象出现体重减轻和新陈代谢加快的现象[6] - 研究对象减重越多，其新陈代谢受到的影响就越大[7] - 研究开始时新陈代谢较慢的个体从治疗中获益最多[7] - 该随机对照试验涉及30人，由都柏林圣文森特大学医院的科学家领导[11] 新陈代谢机制分析 - 基础代谢率约占普通人每日能量消耗的70%[12] - 服用GLP-1类似物的个体新陈代谢活动增加，导致细胞消耗更多能量[12] - 新陈代谢更活跃的个体不费力气就能消耗更多能量，更难增重[12] 行业专家观点 - 研究负责人认为将新疗法简单理解为抑制食欲的观点过于片面[8] - 研究结果为肥胖治疗提供了科学依据，证明其复杂性远超"少吃多动"的预防措施[8] - 代谢活动增加是这些药物发挥作用的重要因素，尽管研究对象数量相对较少[14]

研究背景与方法 - 研究采用单核RNA测序和空间转录组学两项前沿技术，以创建脂肪组织的详细“地图”，实现对细胞类型、基因表达和空间位置的精确解析[6] - 研究设计涵盖三组人群：24名健康瘦体型者以及25名减肥手术前后的肥胖受试者，实现横向与纵向对比分析[7] - 研究共剖析70人、超过17万个细胞，识别出20余种不同的细胞状态[7] 肥胖对脂肪组织细胞构成的影响 - 肥胖导致脂肪组织细胞平衡被打破，免疫细胞尤其是巨噬细胞数量激增，占比从健康瘦人的14%飙升至31%[7][8] - 成熟脂肪细胞比例在肥胖状态下下降，表明肥胖压力下脂肪细胞大量死亡[7] - 巨噬细胞中的脂质相关巨噬细胞是主力，分为适应性LAMs和炎症性LAMs两类亚型[8] - 炎症性LAMs的数量与个体胰岛素抵抗水平正相关[8] 减肥手术后的细胞层面变化 - 减肥手术使肥胖者的体重指数从平均45.2降至35.2，空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数显著改善[7] - 减肥后巨噬细胞总数明显减少，但炎症性LAMs的“促炎印记”并未彻底改变，为肥胖反弹提供了解释[8] - 减肥后“压力型”脂肪细胞的比例从55%骤降至14%，同时脂肪细胞启动“无效循环”代谢机制[9] 细胞衰老与减肥的抗衰老效应 - 研究发现肥胖与细胞衰老直接关联，“压力型”脂肪细胞高表达关键衰老标志物p21，实为衰老细胞[9][10] - 减肥后p21阳性细胞几乎被清除，是一种高效的天然“清除衰老细胞疗法”[10] - 随着衰老细胞被消灭，SASP因子的表达显著下降，减肥被提升为细胞层面的“抗衰老”革命[10] 组织微环境与未来治疗启示 - 空间转录组学揭示肥胖脂肪组织中存在典型的“压力微环境”，由多种压力型细胞通过特定信号分子形成恶性循环[11] - 研究强调理解脂肪组织障碍必须从“生态系统”层面整体把握，减肥能重塑细胞构成并改变其交流信号[11] - 研究为未来治疗策略提供新靶点，未来肥胖干预有望突破“能量负平衡”模式，发展清除衰老细胞或“再教育”免疫细胞的新疗法[12]

核心观点 - 歌礼制药ASC47联合司美格鲁肽在肥胖患者中减重效果显著优于司美格鲁肽单药治疗 且胃肠道耐受性更优 [2][3] 临床研究结果 - ASC47联合司美格鲁肽治疗组减重效果相对安慰剂联合司美格鲁肽组提升56.2%（30毫克剂量组）和15.1%（60毫克剂量组） [3] - 联合治疗组总体减重效果比司美格鲁肽单药组高出31.6% [3] - 联合治疗呕吐发生率为6.7% 显著低于单药组的57.1% [5] - 停药4周后30毫克ASC47组减重效果相对提升157.1% 60毫克组提升110.4% [6] 药物特性与安全性 - ASC47具有超长效皮下储库型特性 表观半衰期达30天 [6] - 未观察到甲状腺相关不良事件 所有甲状腺功能检查结果正常 [7] - 心电监测未发现异常 安全性表现良好 [7] 研究设计 - 研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计（NCT06972992） [4] - 共纳入28名体重指数≥30 kg/m²的肥胖患者 [3][4] - 治疗期为4周 随访期为6周 [4] 行业背景 - GLP-1药物通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌并延缓胃排空 [17] - 主要作用包括降低血糖和减肥 通过中枢性食欲抑制减少进食量 [17]

研究设计与人群概况 - 研究结合单核RNA测序和空间转录组学两项前沿技术，对脂肪组织进行细胞层面的精准分析，相当于对城市居民进行"入户普查"并配备"高清卫星地图"[7] - 研究纳入三组人群：24名健康瘦体型者（LN组）以及25名减肥手术前后的肥胖受试者（OB组和WL组），实现横向比较肥胖与健康及纵向追踪减肥前后变化[8] - 减肥手术使肥胖者体重指数（BMI）从平均45.2降至35.2，空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数显著改善，共剖析70人、逾17万个细胞，识别出20余种不同细胞状态[8] 肥胖状态下脂肪组织细胞构成变化 - 健康瘦人脂肪组织中细胞分工明确，而肥胖人群免疫细胞尤其是巨噬细胞数量激增，占比从瘦人的14%飙升至31%，成熟脂肪细胞比例下降[8][9] - 巨噬细胞主力为脂质相关巨噬细胞（LAMs），分为适应性LAMs（LAM ST1）和炎症性LAMs（LAM ST2），后者数量与个体胰岛素抵抗水平正相关[9] - 对超过4.4万个成熟脂肪细胞分析显示，肥胖组织中"压力型"脂肪细胞（AD3）和"纤维化型"脂肪细胞（AD6）激增，是脂肪组织功能衰竭的直接证据[10] 减肥后脂肪组织细胞层面变化 - 减肥后巨噬细胞总数明显减少，但炎症性LAMs的"本性"未彻底改变，留下肥胖时期"记忆"，为肥胖反弹和代谢恶化提供细胞生物学解释[9] - "压力型"脂肪细胞比例从55%骤降至14，减肥后脂肪细胞同时启动脂解和脂肪合成两条代谢通路，形成"无效循环"的自我保护机制[10] - 减肥实现"僵尸大扫除"——p21阳性衰老细胞几乎被清除，SASP因子表达显著下降，是一场细胞层面的"抗衰老"革命[11] 脂肪组织微环境与空间结构 - 空间转录组学揭示肥胖脂肪组织中存在"压力微环境"，成员包括压力型脂肪细胞、衰老祖细胞、炎症性巨噬细胞和压力型血管细胞，通过THBS1、TGFβ等信号分子形成恶性循环[12] - 减肥重塑"居民"构成并改变"交流内容"，削弱压力和炎症信号，增强修复和稳态信号，必须从"生态系统"层面整体把握脂肪组织障碍[12] 研究启示与未来方向 - 减肥是深层次组织再生和抗衰老过程，系统性清除衰老细胞、恢复组织健康，未来干预有望突破"能量负平衡"模式[13] - 免疫细胞的"记忆"提醒预防远比治疗更重要，未来可能发展清除衰老细胞药物或"再教育"免疫细胞新疗法[13] - 研究为未来治疗策略提供"藏宝图"，标注脂肪组织功能障碍的关键细胞、信号通路和调控因子[13]

司美格鲁肽市场与产品概况 - 司美格鲁肽在中国市场受到肥胖患者青睐，销售额不断攀升 [4] - 司美格鲁肽是一种通过模拟人体天然激素GLP-1来调节血糖和辅助减重的新型降糖减重药物 [4] - 国产司美格鲁肽的仿制药研发正在加速，多家企业已进行布局 [4] GLP-1药物作用机制 - 胰高糖素样肽-1（GLP-1）是一种主要由肠道L细胞产生的激素，属于肠促胰素 [17] - GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌 [17] - 该类药物能够延缓胃排空，并通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖和减肥的作用 [17] 司美格鲁肽相关检查项目 - 甲状腺功能检查包括甲状腺彩超，用以评估甲状腺C细胞肿瘤风险 [4] - 需持续监测急性胰腺炎，检查项目包括肝胆脾胰彩超或上腹部CT以及血脂检测以了解胰腺情况和患胰腺炎风险 [7] - 高甘油三酯血症是急性胰腺炎的重要危险因素，尤其当血清甘油三酯水平超过11.3mmol/L时 [7] - 司美格鲁肽主要通过肾脏排泄，治疗前及治疗期间需进行肾功能检查，包括血肌酐和尿素氮等指标 [7] - 开始治疗前进行心脏功能检查非常重要，可能包括心电图、血液生化指标、超声心动图和动态心电图等 [8] 司美格鲁肽使用禁忌 - 有家族甲状腺疾病病史或既往病史的患者，以及胰腺炎高发患者通常不适宜使用司美格鲁肽 [4] - 甲状腺髓样癌（MTC）或甲状腺髓样癌家族史患者，以及多发性内分泌肿瘤综合征2型（MEN 2）患者禁用司美格鲁肽 [5] - 有胰腺炎病史的患者应禁用司美格鲁肽，治疗期间若怀疑胰腺炎应停用，确诊后不应再使用 [7]

文章核心观点 - 司美格鲁肽减重版在超重或肥胖合并心血管疾病的非糖尿病人群中展现出超越减重本身的多重获益，包括显著的心血管保护作用和肝脏健康改善，标志着代谢性疾病管理进入关注临床结局的新时代 [6][8][13][14] SELECT研究的心血管保护作用 - 司美格鲁肽减重版使主要不良心血管事件风险显著降低20% [8] - 药物展现出全面心血管保护效应，包括心血管死亡风险下降15%、心衰复合终点风险降低18%、全因死亡率减少19% [8] - 中国药监局已批准更新该药物说明书，明确其可用于超重/肥胖合并心血管疾病非糖尿病成人患者的主要不良心血管事件风险控制 [8] SELECT研究的肝脏保护作用 - 药物能显著改善肝酶指标，用药后丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶及γ-谷氨酰转肽酶迅速下降，20周达最低值 [11][12] - 治疗104周时，较安慰剂组脂肪肝指数显著降低16.1% [12] - 肝功改善与药物的显著减重效果密切相关，为超重/肥胖合并心血管疾病患者提供减重与护肝双重获益 [11] 司美格鲁肽的总体价值与行业影响 - SELECT研究证实药物带来三大突破性获益：显著降低20%主要心血管不良事件风险、持续改善肝酶指标、有效缓解脂肪肝程度达16.1% [13][14] - 现代肥胖治疗已超越单纯减重目标，更着眼于预防肥胖相关并发症和改善现有合并症 [14][19] - 该药物有望为超重/肥胖人群构建心血管-肝脏-代谢的全方位防护体系，开启代谢性疾病管理新篇章 [13][14]