文章核心观点 - 线粒体基因编辑是治疗原发性线粒体疾病（PMD）的前沿方向，但面临编辑效率、脱靶效应和递送技术等关键挑战，开发高效安全的工具与递送系统是推动该领域临床转化的核心[1][2][7][19] 线粒体功能与疾病基础 - 线粒体是细胞的“能量工厂”，通过氧化磷酸化（OXPHOS）系统生成ATP，该系统由核基因编码的至少70种蛋白质和线粒体DNA（mtDNA）编码的13种蛋白质共同组成[1] - mtDNA为环状基因组，编码22种tRNA、2种rRNA和13种蛋白质，其多拷贝特性导致突变与表型关联复杂且个体差异显著[1][2] - 核基因或mtDNA的紊乱会破坏线粒体呼吸链，导致ATP生成受损，引发难以治疗、多器官受累的原发性线粒体疾病（PMD）[1][6] 线粒体基因编辑工具现状与挑战 - 近年来，通过线粒体靶向肽可将细胞质中表达的基因编辑蛋白递送至线粒体，已在体外和体内模型中实现mtDNA突变的靶向建立和校正[2] - 当前工具开发的关键挑战在于提高编辑效率和减少脱靶效应[2] - 工具类型主要包括线粒体靶向的核酸酶和线粒体靶向的碱基编辑器[11][13] 递送技术进展与瓶颈 - 当前递送策略主要依赖细胞质靶向递送技术，即通过线粒体蛋白质导入机制将编辑工具送入线粒体，但该策略对大型编辑蛋白的导入效率较低[3][14][16] - 一种潜在的替代方案是线粒体靶向递送技术，旨在绕过线粒体膜直接将转基因/蛋白质递送至线粒体基质[3][17] - 线粒体靶向的纳米载体是递送技术的重要组成部分[18] - 开发能够靶向多个组织的递送系统将增强线粒体基因编辑的临床适用性[2] 领域发展前景与方向 - 持续开发高效安全的线粒体基因编辑工具，并结合针对患者个体的递送载体，对于推进该领域发展至关重要[19] - 创新的线粒体靶向递送技术有显著潜力提高mtDNA的可及性，推动线粒体遗传学研究，并最终解锁其治疗应用[19] - 该领域展望包括在线粒体基因治疗中的应用以及实现原位mtDNA编辑的潜力[7]

研究核心发现 - 研究团队通过多祖先荟萃分析绘制了全球多囊卵巢综合征精细遗传图谱鉴定出94个独立遗传位点其中73个为首次报道[2][5] - 研究发现尽管存在进化压力差异但中国和欧洲血统人群在多囊卵巢综合征上显示出大量的遗传重叠[5] - 功能注释发现AMH基因上的错义突变rs10407022在东亚人群中效应更强可能与患者卵泡数量增多和雄激素水平升高相关[5] 病理机制与通路 - 基因富集分析提示多囊卵巢综合征相关基因显著富集于PPARG信号通路等过程[5] - 单细胞RNA测序数据表明这些相关基因在卵巢颗粒细胞中活跃表达确定了颗粒细胞在疾病发展中的特别重要性[5] 药物发现与治疗前景 - 研究通过遗传学驱动的药物发现方法揭示了多个潜在药物靶点包括GATA4和HOXD3等[5] - 研究同时指出了药物再利用机会如甜菜碱替米沙坦和阿塔西普为制定个性化治疗策略提供了可能[5] - 这些发现为后续功能实验临床转化及个体化治疗提供了重要依据未来结合更多人群数据和临床验证有望实现精准预防与治疗[6]

多发性硬化症疾病机制与当前疗法局限 - 多发性硬化症是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，其发病和进展涉及外周和中枢神经系统的协调作用，导致神经炎症波动和持续的神经退行性病变 [2] - 尽管当前疾病修正疗法能抑制脑部新病灶出现和疾病复发频率，但对局限性脑部炎症和退化作用有限，导致疾病持续进展 [2] FPR1信号通路在多发性硬化症中的关键作用 - 研究确定甲酰肽受体-1是多发性硬化症进展的潜在机制，可作为治疗新靶点 [3] - 在多发性硬化症慢性阶段，中枢神经系统死亡细胞释放的危险相关分子模式被FPR1识别，FPR1是一种主要在小胶质细胞和巨噬细胞中表达的G蛋白偶联受体 [5] - 在多发性硬化症患者存在脱髓鞘病变的活跃区域，FPR1在中枢神经系统驻留的小胶质细胞和单核细胞来源的中枢神经系统浸润巨噬细胞中均有显著表达 [5] - 源自受损线粒体的内源性N-甲酰化肽的循环水平与多发性硬化症患者病情进展阶段呈动态相关 [5] - 在实验性多发性硬化症小鼠模型中，FPR1激活会启动PKC依赖的信号级联反应，促使反应性小胶质细胞和巨噬细胞持续释放活性氧及炎性细胞因子 [6] - 表达FPR1的小胶质细胞分泌CCL5以建立炎症微环境，促进中枢神经系统浸润的髓鞘反应性CD4+ T细胞的募集和克隆性扩增 [6] FPR1拮抗剂T0080的治疗潜力 - 研究团队开发了FPR1小分子拮抗剂T0080，其能够减轻大脑炎症和神经退行性病变，从而缓解多发性硬化症的进展 [3] - T0080是使用计算机辅助药物设计等技术，从数百万小分子中筛选并优化出的可穿越血脑屏障的FPR1小分子拮抗剂 [6] - 在三种不同的多发性硬化症小鼠模型中，T0080均减轻了外周和中枢神经系统的自身免疫反应，并抑制了小胶质细胞介导的轴突退变 [6] - 基于机制的FPR1及其拮抗剂T0080的发现，有望减缓多发性硬化症的进展 [8]

研究核心发现 - 母亲妊娠期胆固醇水平低会通过抑制Hh信号转导增加子代患先天性心脏病（CHD）的风险[3] - 妊娠期补充胆固醇可能是降低子代先天性心脏病患病风险的有效策略[3][10] 人群队列研究数据 - 在一项包含5041个家系三元组的出生队列研究中发现母体低胆固醇水平与子代先天性心脏病风险显著相关[6] - 妊娠中期和晚期的低胆固醇水平与子代先天性心脏病的关联性尤为显著[6] 动物模型验证 - 使用降胆固醇药物依折麦布或阿托伐他汀处理孕鼠均导致子代先天性心脏病发生率显著升高[8] - 构建Cyp51 I383V基因敲入小鼠模型证实该突变通过破坏胆固醇合成导致Hedgehog信号转导受损进而引发先天性心脏病[8] - 通过饮食干预增加胆固醇摄入可显著降低Cyp51 I383V突变母鼠的子代患先天性心脏病的风险[8] 基因突变发现 - 对103例先天性心脏病患儿进行全基因组测序发现CYP51A1基因中的一处功能突变CYP51A1（c.1147 A>G）[8] - 该突变导致蛋白第383位氨基酸从异亮氨酸变为缬氨酸[8]

暴露组学技术突破 - 暴露组学是研究生物体在整个生命周期中接触的所有环境暴露因素及其与健康关联的学科 其核心是理解外源性暴露如何通过分子机制影响疾病发生 [2] - 将质谱图转化为化学结构是暴露组学的核心难题 这使得快速追踪人体和环境中存在的数百万种化学物质变得尤为困难 [3] MSGo分子结构生成器 - 南京大学韦斯教授团队开发了一种分子结构生成器（MSGo） 能够直接从质谱生成化学结构 并在暴露组中发现未知的多氟化合物 [3][6] - MSGo仅使用Transformer神经网络对虚拟谱数据进行训练 在验证集中正确识别了48%的结构 且在检测废水样本中的新型多氟化合物时优于专家水平 [6] - 对虚拟谱数据应用概率导向的掩码技术是MSGo性能提升的关键 [6] 应用前景与行业影响 - 使用MSGo等自动化工具在实验性质谱数据有限的情况下实现化学品快速发现 是应对当前未知多氟化合物危机的核心策略 [3][7]

文章核心观点 - 研究团队通过对8105份大豆种质资源的系统性基因组分析，揭示了大豆逐步驯化、全球传播及改良的基因选择轨迹，为未来分子设计育种提供了关键理论基础和资源 [3][4][7] 研究背景与意义 - 大豆约在5000-6000年前于中国由野生祖先驯化，随后传播至全球，成为人类食用和动物饲料的主要蛋白质及油脂来源 [3] - 探究大豆如何适应多样种植环境和育种目标，将有助于未来育种工作的推进 [3] 主要研究发现 - 黑豆被确认为大豆驯化过程中的关键进化中间体，大豆驯化性状是逐步被选择的 [7] - 研究首次提出存在两个独立的大豆驯化中心：中国黄淮海地区和中国西北地区（山西、陕西），为长期存在的驯化中心争议提供了新证据 [7] - 研究发现了许多在大豆全球传播过程中促进性状改良和环境适应的受选择基因，为未来大豆品质改良提供了新的分子靶点 [8] - 揭示了中国大豆改良过程中育种重点的时序变化：建国初期以培育高蛋白大豆为重点，而近年来更强调高产、高油和抗逆性大豆 [8] 研究成果与资源 - 研究团队构建了高密度大豆全基因组变异图谱和数量性状核苷酸库，并建立了面向全球科研群体的在线数据库 [8] - 该研究为理解大豆驯化和指导育种策略提供了宝贵的新见解和关键资源 [11]

ADAR家族技术概述 - ADAR家族是催化RNA A-to-I编辑的关键酶类，在调控RNA多样性、维持免疫稳态及神经系统功能中发挥核心作用[2] - 基于ADAR的RNA编辑技术无需引入外源编辑酶或效应蛋白，避免了递送难题及相关免疫原性问题[2] - 该技术能够精准编辑RNA而不引起基因组序列改变，具有更高安全性[2] ADAR技术应用潜力 - 基于ADAR的RNA编辑疗法在遗传疾病和癌症治疗领域展现巨大潜力[2] - 已有基于ADAR的RNA编辑疗法获批开展临床试验，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症和Stargardt病等遗传疾病[2] - 此类疗法可通过精准编辑致癌基因mRNA中的单个碱基来抑制肿瘤生长[2] ADAR1作为药物靶点 - ADAR1被证实与I型干扰素病、癌症、病毒感染等多种疾病密切相关，已成为重要药物靶点[3] - 靶向ADAR1的抑制剂开发策略多样，包括靶向其催化结构域、调控上下游信号通路以及应用PROTAC降解技术等[3] - 在癌症与自身免疫疾病治疗中显示出广阔前景[3] 直播讲座核心内容 - 讲座将系统阐述ADAR介导的RNA编辑在癌症治疗中的作用及ADAR1作为药物靶点的重要性[3] - 介绍ADAR1靶向抑制剂的开发与筛选策略，重点展示SignalChem的ADAR抑制剂筛选服务[3] - 讲座涵盖ADAR家族结构特征、生物学功能、癌症疗法应用及抑制剂开发策略等关键主题[8][9][12] 公司技术能力 - SignalChem Biotech专注于开发酶活的生化检测方法，以验证重组蛋白功能、识别药物靶点及建立HTS平台[11] - 公司团队建立和完善了多个酶家族的测活系统并成功推出相关产品线[11] - 产品线包含泛素化/去泛素化酶、组蛋白修饰酶、新冠病毒相关酶及CRISPR-Cas系统工具酶等各种高品质酶产品[11]

研究背景与核心发现 - 研究提供了明确证据表明家犬和人类群体在时间与空间上存在共同迁移，揭示了家犬在人类社会中长期且不可或缺的作用[2][3][8] - 该研究分析了来自更新世晚期至全新世早期欧亚大陆的73个古代家犬基因组，时间跨度近1万年[3][6] 研究方法与数据 - 研究团队完成了17个新测序的古代家犬基因组，样本来自东亚到西欧亚大陆草原，时间跨度近1万年[6] - 研究首次获得了14个来自河西走廊、新疆和内蒙古的中国古代家犬基因组[6] - 研究共包括了73个古代家犬基因组，用以构建从东亚到西欧亚草原的家犬血统演变图谱[6] 研究结果与关联性 - 研究结果表明家犬血统与从东欧到东西伯利亚的特定古代人类群体（如古西伯利亚人、东部狩猎采集者、东亚人及草原牧民）之间存在关联[6] - 研究发现家犬祖先的多次变化与特定的狩猎采集者、农民和牧民的迁徙相吻合[6]

文章核心观点 - 研究首次提供了逆转猪器官人体移植后排斥反应的证据 成功将猪肾脏在脑死亡患者体内存活时间延长至61天[3][9] - 研究表明仅敲除一处基因（GGTA1）的猪肾脏同样能在人体内支持长期维持生命的生理功能 挑战了此前需要多重基因编辑的主流观点[7][9] - 研究识别出T细胞在排斥反应中发挥的作用比之前认为的更显著 并验证了联合移植猪胸腺可能延长器官存活的假说[4][7][8] 研究背景与现状 - 过去三年约有十几名在世者接受基因编辑猪器官移植（心脏、肾脏、肝脏、胸腺）但移植器官大多因功能衰竭或免疫抑制副作用被移除 活体患者最长存活时间约半年[2] - 此次研究由纽约大学Robert Montgomery团队领导 该团队于2021年10月完成首次猪器官人体移植手术[4] 实验设计与关键发现 - 2023年7月14日对57岁脑死亡男子同时移植基因编辑猪肾脏和猪胸腺 猪器官来源为United Therapeutics子公司Revivicor[4][7] - 术后33天出现抗体排斥导致功能下降 研究团队通过更换血浆、使用类固醇和补体C3抑制剂Pegcetacoplan进行治疗[8] - 第49天出现炎症细胞渗透 使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG）抑制T细胞后 肾脏功能完全恢复[8] - 血液分析显示排斥反应相关基因（CXCL9、CXCL10、CXCL11）表达量在排斥期增加 缓解后下降 第33天观察到高水平巨噬细胞、自然杀伤细胞和供体反应性T细胞[8] 研究意义与行业影响 - 研究首次对猪-人肾脏异种移植进行长期生理、免疫和感染疾病监测及多组学分析[9] - 发现患者体内预先存在的异种反应性T细胞和靶向未知表位诱导产生的抗体仍是重大挑战[9] - 为改善接受人类或动物器官移植的活体患者结局提供了关键证据[4][9]

系统性红斑狼疮治疗格局演变 - 过去十年系统性红斑狼疮治疗取得重大进展，贝利尤单抗、阿尼鲁单抗、泰它西普等药物获批上市，但仍有相当一部分患者对现有药物响应不佳，难以获得持续缓解 [3] - 最近两年靶向致病性B细胞的细胞免疫疗法出现，使治疗格局发生巨大变化，其中自体CD19 CAR-T细胞疗法在难治性重症患者疾病缓解方面展现出良好前景 [3] - 然而，自体CAR-T细胞疗法存在生产制备复杂、价格高昂、细胞因子风暴及感染并发症等潜在风险，阻碍了其在自身免疫疾病中的广泛应用 [3] 同种异体CAR-NK细胞疗法的优势 - 自然杀伤细胞作为先天免疫效应细胞，缺乏T细胞受体，使其在异体应用中不会引发移植物抗宿主病，无需基因编辑即可直接输注，规避了基因组不稳定性风险 [4] - 这些特性使得NK细胞成为极具前景的"现货型"异体细胞治疗候选策略，兼具安全性提升和大规模生产潜力 [4] - 同种异体CAR-NK细胞疗法可能解决当前自体CAR-T细胞疗法存在的局限性，包括生产规模和时间、可及性、安全性以及成本等 [6][12] 首个人体临床研究设计与结果 - 研究团队使用健康供者来源的NK细胞，经基因工程改造制备现货型CD19靶向的CAR-NK细胞，该疗法由恩瑞恺诺公司开发 [8] - 这项开放标签、单臂、前瞻性、首次人体研究评估了同种异体CD19 CAR-NK细胞疗法在18-65岁成人复发或难治性系统性红斑狼疮患者中的安全性、耐受性和疗效 [8] - 研究共完成18例患者入组，中位随访超过12个月，最长随访时间达到18个月，超过1年随访的9名患者中有6名患者实现完全DORIS缓解和达到狼疮低级别活动状态，缓解率达67%，且无一例患者出现复发 [9] - 在安全性方面，18名患者中仅有1人出现1级细胞因子释放综合征，发生率为6%，未观察到神经毒性及其他CAR-NK细胞治疗相关的严重不良事件，也未出现剂量限制性毒性 [9] 临床疗效数据 - 治疗6个月时，SRI-4应答率为100%，SRI-6应答率为94%，SRI-8应答率为71%，狼疮低级别活动状态应答率为77% [11] - 治疗12个月时，SRI-4应答率维持100%，SRI-6应答率提升至100%，SRI-8应答率提升至78%，狼疮低级别活动状态应答率为67% [11] iPSC来源CAR-NK疗法的突破 - 海军军医大学长征医院徐沪济教授团队联合杭州启函基因生物有限公司在Cell期刊发表研究，采用启函生物开发的基于诱导多能干细胞的工程化CD19/BCMA双靶点CAR-NK细胞疗法QN-139b [14][17] - 该研究在重症难治性弥漫性皮肤系统性硬化症患者中实现了首例成功临床转化，是全球首个iPSC来源的CAR-NK细胞在自身免疫疾病治疗上的重要突破 [17][18] - 该研究为"现货型、低毒性、广谱靶向"的自身免疫疾病精准治疗建立了新范式 [18]