研究设计与方案 - 研究评估siRNA药物elebsiran联合聚乙二醇干扰素α治疗方案的有效性和安全性 并以PEG-IFNα单药治疗方案作为对照组 [1] - 研究还探讨了乙型肝炎病毒治疗性疫苗BRII-179在识别免疫应答患者及提高乙肝表面抗原清除率方面的潜在作用 [1] - 研究在病毒抑制的慢性HBV患者中分两部分进行 第一部分队列1-3中未接受过BRII-179给药的参与者被随机接受48周PEG-IFNα单药治疗或联合elebsiran治疗 elebsiran每4周给药一次剂量为200mg或100mg [2] - 第二部分队列4中在先前已完成的研究中接受过9剂elebsiran联合BRII-179给药的参与者根据乙肝表面抗体滴度峰值水平被分类为应答者或无应答者 随后接受48周的elebsiran联合每周一次的PEG-IFNα治疗 [2] 研究结果与意义 - 24周随访数据与治疗结束时的结果趋势一致 为elebsiran的额外临床获益提供了进一步支持 [3] - 研究结果提示了BRII-179在激活慢性乙肝患者免疫并富集该人群以实现更高功能性治愈率方面的潜在新作用 [3] - 研究旨在为慢性乙型肝炎的治愈性疗法提供亟需的科学依据并回答关键科学问题 [3] - 研究牵头主要研究者表示期待在验证性研究中进一步确认这些发现 [3] 学术发表 - ENSURE II期研究结果已发表于同行评审期刊《自然·医学》 [1] - 标题为《elebsiran和PEG-IFNα治疗慢性乙型肝炎感染：一项部分随机、开放标签的II期临床试验》的文章现已上线 [1]

核心观点 - 公司宣布其乙型肝炎联合疗法的II期临床研究结果在顶级学术期刊《自然·医学》上发表 该研究评估了siRNA药物elebsiran与聚乙二醇干扰素α的联合方案以及乙肝治疗性疫苗BRII-179的潜在作用 [1] 研究设计与方案 - ENSURE研究在病毒抑制的慢性乙型肝炎患者中分两部分进行 [2] - 研究第一部分将未接受过BRII-179的参与者随机分配至48周的聚乙二醇干扰素α单药治疗组 或与每4周给药一次剂量为200mg或100mg的elebsiran联合治疗组 [2] - 研究第二部分中 曾在早期研究中接受过9剂elebsiran联合BRII-179的参与者 根据其乙肝表面抗体滴度峰值水平被分类为应答者或无应答者 随后接受48周的elebsiran(100mg 每4周一次)联合每周一次的聚乙二醇干扰素α治疗 [2] 研究重点与目标 - 研究主要评估elebsiran联合聚乙二醇干扰素α治疗方案的有效性和安全性 并以聚乙二醇干扰素α单药治疗作为对照组 [1] - 研究同时探讨了乙肝治疗性疫苗BRII-179在识别免疫应答患者及提高乙肝表面抗原清除率方面的潜在作用 [1]

乙型肝炎免疫治疗机制研究 - CD8⁺ T细胞功能失调是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的核心特征 恢复其效应活性是主要治疗目标[8] - CD4⁺ T细胞通过激活库普弗细胞（肝脏巨噬细胞）逆转肝细胞抗原诱导的CD8⁺ T细胞功能耗竭[4][10] - IL-27被证明对CD8⁺ T细胞功能恢复至关重要 外源性IL-27可恢复HBV特异性CD8⁺ T细胞功能[4][10][11] 免疫细胞相互作用机制 - CD4⁺ T细胞辅助作用直接在肝脏内发生 不依赖次级淋巴器官 且需要局部抗原识别[10] - 库普弗细胞（非树突状细胞）是关键抗原呈递平台 CD4⁺ T细胞通过CD40-CD40L相互作用激活库普弗细胞[10] - 激活的库普弗细胞触发IL-12和IL-27生成 IL-12扩大CD4⁺ T细胞群 IL-27直接作用于CD8⁺ T细胞[10] 治疗靶点与临床意义 - IL-27被确定为慢性HBV感染中可操作的免疫治疗靶点[4][11] - 研究使用HBV特异性CD4⁺ T细胞受体转基因小鼠证明该机制可抑制HBV复制[10] - 外源性IL-27对慢性感染患者分离的T细胞同样有效 具临床转化潜力[10]

文章核心观点 - 翰森制药自主研发的恒沐在第34届亚太肝病学会年会发布20余项学术成果，从不同角度证实其具有显著抗病毒疗效和安全性优势，为慢性乙型肝炎患者临床优化治疗提供循证依据 [1][2] 恒沐研究成果入选情况 - 2项研究成果入选口头报告，分别为恒沐Ⅳ期研究5年随访结果及抗病毒治疗免疫学机制研究结果 [1] - 其他20余项恒沐相关研究以壁报或电子壁报形式发布 [2] 恒沐Ⅳ期研究5年随访结果 - 治疗慢性乙型肝炎患者在多个疗效终点持续带来获益，治疗5年累积HBV DNA抑制率高达95%，HBeAg转阴率达68%，在目前NAs类药物中最高 [1] - 使63%的患者成为功能性治愈优势人群，5年治疗累积病毒学耐药发生率为0 [1] - 研究期间未发现新的药物相关不良事件，骨、肾和脂质安全性参数均保持稳定 [1] 抗病毒治疗免疫学机制研究结果 - 恒沐在慢性HBV感染和复制小鼠模型中均具有明显的抗病毒活性和免疫调节作用 [1] - 有可能通过调节T细胞反应和降低病毒载量治疗慢性HBV感染，揭示发挥显著抗病毒疗效的潜在分子免疫学机制 [1] 其他恒沐相关研究结果 - 系统综述与网络Meta分析显示，在四种新一代NAs类药物中，恒沐在ALT复常、延缓肝纤维化进展方面更具优势，且骨骼、肾脏安全性最佳 [2] - 回顾性研究证明恒沐治疗慢乙肝孕妇具有良好的母婴安全性和疗效，结合标准乙肝免疫接种，可成功预防HBV母婴传播 [2] - 回顾性真实世界研究证实恒沐治疗HBV相关肝细胞癌患者具有良好的有效性和安全性，且相比ETV具有更高的ALT复常率和更佳的血脂状况 [2] - 针对HBV相关慢加急性肝衰竭患者的研究显示，恒沐的疗效与ETV、TAF相当 [2] - 多项研究显示，恒沐并不影响患者的糖脂代谢 [2]