撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 KRAS 是一种小的膜结合 GTP 酶，它在活性 （GTP 结合） 状态和非活性 （GDP 结合） 状态之间循环。 KRAS 基因突变是人类恶性肿瘤 （尤其是 胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌 ） 中最常见的基因突变之 一，热点突变主要发生在其第 12、13 和 61 号密码子处。最常见的突变发生在 G12 位点，其中 G12D 是 主要的突变体，其次是 G12V 和 G12C。 这些 KRAS 错义突变会破坏鸟嘌呤核苷酸交换循环和/或损害内在的 GTP 酶活性，导致 GTP 结合的 KRAS 积累、持续的下游信号激活以及肿瘤发生。 目前只有几款靶向 KRAS G12C 突变体的抑制剂获批上 市，更多的 KRAS 基因突变的癌症患者难以受益，此外，这些抑制剂在治疗中易产生耐药性。因此，开发 出能够同时靶向多种 KRAS 突变体的 pan-KRAS 抑制剂，意义重大。 2025 年 8 月 7 日，华东师范大学 逄秀凤 教授团队联合上海交通大学 张翱 教授团队、湖北大学 郭瑞庭 教授团队 （ 冯娟娟 、 肖宣政 、 夏新婷 、 闵鉴 为共同第一作者 ） ，在 Cell 子刊 ...

结直肠癌免疫治疗现状 - 结直肠癌是第三常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因 [2] - 约85%的结直肠癌属于微卫星稳定（MSS）亚型，对免疫检查点阻断（ICB）疗法无响应 [2] - 微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌对ICB疗法响应较好 [2] 丁酸梭菌的发现与研究 - 香港中文大学于君教授团队发现丁酸梭菌可增强结直肠癌中抗PD-1疗效 [3][6] - 丁酸梭菌在MSI-H和MSS结直肠癌模型中均能增强抗PD-1的肿瘤抑制作用 [6] - 单细胞RNA测序显示丁酸梭菌激活CD8+ T细胞并抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM） [6] 丁酸梭菌的作用机制 - 丁酸梭菌表面蛋白secD与结直肠癌细胞受体GRP78结合，抑制PI3K-AKT-NF-κB通路 [7] - 该机制减少免疫抑制性细胞因子IL-6的分泌，从而提升抗PD-1疗效 [7] - 在人源化小鼠和患者来源的类器官-CTL共培养系统中验证了丁酸梭菌的效果 [7] 核心研究发现 - 结直肠癌患者体内丁酸梭菌含量较健康个体减少 [10] - 丁酸梭菌通过secD-GRP78相互作用定植于肿瘤中 [10] - 丁酸梭菌与ICB疗法协同抑制人类结直肠癌模型的肿瘤发生 [10]

骨转移瘤免疫治疗研究 - 研究首次系统揭示未成熟中性粒细胞在骨转移微环境中的关键作用，阐明了其介导免疫抑制并促进转移进展的调控机制[2][3] - 在两种小鼠模型和癌症患者的骨转移微环境中，未成熟中性粒细胞占主导地位，DKK1可诱导其呈现未成熟样功能状态并表现出强大免疫抑制能力[5] - 未成熟中性粒细胞通过DKK1-CKAP4-CHI3L3信号通路抑制CD8+T细胞的抗肿瘤反应[5] 治疗策略发现 - 阻断DKK1能够促进中性粒细胞成熟以改善免疫微环境，诱导肿瘤缩小，并增强免疫检查点阻断疗法的反应[3][5] - 该研究提出通过调控中性粒细胞来改善癌症免疫疗法的潜在治疗策略[7] - 研究团队发现DKK1-CKAP4-STAT6信号通路驱动CHI3L3表达是未成熟中性粒细胞介导免疫抑制所必需的[5] 研究团队与发表 - 研究由南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授、南京大学医学院模式动物研究所李颜教授、康奈尔大学医学院Taha Merghoub教授团队合作完成[2] - 研究成果发表在Cell子刊Cancer Cell上，施涛、刘威为共同第一作者[2] - 论文标题为"CHI3L3 immature neutrophils inhibit anti-tumor immunity and impede immune checkpoint blockade therapy in bone metastases"[2]

肠道微生物与胆汁酸代谢研究 - 肠道微生物群通过产生胆汁酸等活性代谢物对宿主健康和疾病有深远影响，其中胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)在肝脏中由胆固醇合成后进入肠道，被微生物酶转化为复杂衍生物[2] - 胆汁酸的不同修饰形式可作为微生物密码调控宿主功能，挖掘这些生物活性物质有助于破译微生物密码并改善人类健康[2] - 目前仅不到10种细菌胆汁酸相关酶被表征，与已鉴定的数百种微生物胆汁酸相比存在巨大差距，限制了工程菌发展和疾病干预[5] BEAUT人工智能平台突破 - 研究团队开发了AI辅助工作流程BEAUT，利用ESM-2蛋白质语言模型和密集神经网络从宏基因组数据中分类胆汁酸代谢酶，可预测超60万种候选酶[6] - BEAUT通过已知酶序列和相似底物结合口袋的增强序列学习，具备筛选胆汁酸修饰酶的能力[6] - 该平台发现40多种新型胆汁酸代谢酶，包括单酸3-酰化胆汁酸水解酶(MABH)和硫胺素二磷酸依赖型酶ADS[7] 新型胆汁酸3-acetoDCA的发现 - ADS酶催化产生首个骨架修饰型胆汁酸3-乙酰去氧胆酸(3-acetoDCA)，揭示了其碳碳连接反应的催化机制[7] - 3-acetoDCA在人类粪便中普遍存在，生理浓度下可通过增加乳酸杆菌丰度调控肠道菌群组成[8] - 该化合物可能介导细菌间相互作用，其广泛分布表明重要生理功能[12] 研究方法创新与行业影响 - BEAUT采用自上而下范式直接探索代谢酶，颠覆传统"先代谢物后酶"的研究模式，为微生物代谢物研究提供可扩展框架[10] - 该平台显著拓展了对微生物胆汁酸代谢和化学多样性的认知[10] - 相关技术可应用于其他微生物来源代谢物的酶挖掘，具有广泛行业应用潜力[6][10] 姜长涛团队系列研究成果 - 2025年团队在Cell发表论文揭示色氨酸胆酸(Trp-CA)通过新型受体MRGPRE调控血糖的新机制[13] - 在Science发表研究鉴定肠道共生真菌嗅镰刀菌及其代谢产物FF-C1对神经酰胺合成酶CerS6的抑制作用[15] - 发现脂肪细胞神经酰胺受体FPR2并阐明其调控产热机制[15] - 在Nature首次鉴定神经酰胺内源性受体CYSLTR2和P2RY6，解析其加重动脉粥样硬化的分子机制[17]

胚胎模型研究突破 - 研究团队使用化学小分子将小鼠胚胎干细胞诱导转化为新型类全能干细胞"胚胎始源细胞"(EFC)，首次实现从8-16细胞到早期器官发生的体外胚胎重构全过程[2][3] - EFC细胞在体内外均能确定所有囊胚谱系，包括胚胎谱系和额外胚层谱系，构建的胚胎模型能真实再现器官形成开始的发育过程[6] - 该模型形成6-14对体节、前脑/中脑/后脑、弯曲心管、眼泡、尿囊等早期器官雏形及结构清晰的肠道[6] 技术方法创新 - 仅使用CHIR-99021、E-616452、Lif、AM580四种化学小分子诱导产生EFC细胞[6] - 突破转基因依赖和多系混合的限制，实现直接、快速、高效且准确的体外胚胎发育模型构建[8] - 创新模型模拟小鼠胚胎早期多胚层协同发育的复杂过程[3] 研究应用价值 - 为器官发生发育、疾病机制及再生医学研究提供新方案和革命性工具[3] - 胚胎始源细胞系统(iEFC)能生成可扩展且忠实的胚胎模型(iEFC-EM)[9] - iEFC-EM在体外重现小鼠胚胎发育过程直至器官形成阶段[9]

华人学者在Nature期刊的研究成果 - 2025年8月6日Nature期刊上线22篇论文，其中6篇由华人学者主导（通讯作者或第一作者）[2] - 加州大学旧金山分校团队发现小胶质细胞通过胰岛素样生长因子-1调节人类胎儿大脑中的γ-氨基丁酸能神经发生[2] - 斯坦福大学团队开发NSD2抑制剂通过重塑染色质治疗肺癌和胰腺癌[4] - 美国国立卫生研究院团队揭示钾离子通道中快速N型失活的结构基础[7] - 利兹大学团队发现从V(D)J重组中切除的DNA环会促进白血病复发[9] - 北海道大学、深圳大学、苏州实验室联合团队实现数据驱动的超强粘性水凝胶从头设计[10] - 罗格斯大学团队提出具有横向水文流动的全球湿度指数模型[12] 论文链接 - 6篇论文的Nature官方链接均提供在文档中[14]

超强粘性水凝胶的AI驱动设计 - 研究团队通过AI模型辅助设计出能在水中保持粘性的超强粘性水凝胶 灵感来源于自然界黏附蛋白 该水凝胶可修补水管漏洞并实现水下物体粘附 [3][4] - 封面论文展示的R1-max水凝胶能将橡胶小黄鸭牢固粘附在海洋礁石上 经受海浪和潮汐冲击 [8] - R2-max水凝胶作为补丁成功封堵直径20毫米的注水管道漏洞 防漏效果持续5个月以上 [13] 技术突破与设计方法 - 采用数据驱动方法分析24707种天然黏附蛋白氨基酸序列 识别关键特征后指导设计180种水凝胶 [10] - 通过机器学习建立粘合剂强度数据库 优化后生成更强水下粘合剂 [10][13] - 克服传统水凝胶设计的复杂性：需同时调控化学基团多样性 二级结构 分子构象 流变学特性及溶胀行为 [9] 应用前景 - 生物医学领域潜力：假体涂层 可穿戴生物传感器 手术封合 伤口愈合等场景 [15] - 工业及环境领域：适用于潮湿条件下需稳定粘附的场景 如船舶维修 海上结构维护 [15] - 标志性意义：AI从试探性工具升级为材料设计的核心驱动力 改变科研范式 [15] 研究背景与挑战 - 传统水凝胶开发依赖试错法 成本高且周期长 限制临床及工业化应用 [2] - AI此前多用于刚性无机材料设计 水凝胶因多参数耦合导致预测难度显著提升 [8][9] - 关键瓶颈：缺乏涵盖水凝胶化学/物理参数的训练数据集 [9]

阿尔茨海默病现状与治疗挑战 - 阿尔茨海默病占痴呆症病例的60%-80%，65岁以上人群约10%受影响，发病前存在长达十年的轻度认知障碍期 [2] - FDA已批准两种抗体疗法靶向β-淀粉样蛋白沉积，但疗效有限且可能引发严重脑损伤副作用 [2] - 全球超过5500万痴呆症患者中多数为阿尔茨海默病，现有疗法仅能减缓认知下降，无法阻止病情或恢复功能 [9] 锂元素与阿尔茨海默病的关联性研究 - 哈佛大学团队首次证实大脑天然含锂，阿尔茨海默病患者病变区域锂含量显著低于正常区域 [6] - 淀粉样斑块通过带负电荷捕获锂离子，导致神经元锂缺乏并形成恶性循环：锂缺乏→斑块增多→锂进一步流失 [6][7] - 小鼠模型中锂缺乏与tau蛋白缠结积聚、基因活性改变等病理标志物直接相关 [6] 乳清酸锂的治疗潜力 - 乳清酸锂不易被淀粉样斑块捕获，低剂量补充可逆转小鼠记忆丧失并恢复脑组织年轻状态 [6][7] - 机制可能涉及恢复小胶质细胞清除Aβ能力，在阿尔茨海默病和正常衰老模型中均显示认知保护作用 [7] - 对比碳酸锂（易被斑块捕获且临床效果不稳定），乳清酸锂未观察到毒性反应，长期使用安全性更优 [6][9] 锂元素的跨疾病应用前景 - 流行病学显示饮用水含微量锂地区痴呆症发病率较低，双相障碍患者长期补锂可延缓大脑衰老 [5][9] - 无认知障碍人群中高锂含量者记忆测试表现更优，提示乳清酸锂或对双相障碍老年患者更安全有效 [9] - 研究团队认为锂的神经保护作用可能超越阿尔茨海默病范畴，需临床试验进一步验证 [9]

基因表达调控与二价染色质 - 基因表达的精确时空调控对发育和细胞命运转变至关重要，由非编码调控元件协调 [2] - 二价染色质同时带有激活性和抑制性组蛋白标记，如H3K27me3（抑制）和H3K4me3（激活） [2] - 二价启动子和增强子使谱系特异性基因处于抑制但可快速激活的状态，为胚胎发育准备染色质景观 [2] 复合型转座子SVA的调控机制 - 复合型转座子SVA由SINE、VNTR和Alu-like序列组成，其整体转录和转座机制此前未明确 [5][6] - SVA的5'端富集抑制性H3K9me3标记，3'端富集激活性H3K27ac标记，形成二价染色质结构 [6] - SVA转录本通过RNA依赖性顺式调控激活长程基因表达，尤其在红细胞生成中促进相关基因表达 [6] 研究核心发现 - 全基因组CRISPR-Cas9筛选鉴定出调控SVA二价染色质的关键基因 [6][9] - SVA子集在髓系造血过程中被特异性激活以增强不同基因集 [9] - SVA的RNA依赖性功能促进衰老相关的髓系偏倚性造血，提示其作为干预造血异常的潜在靶标 [6][9] 研究团队与发表 - 清华大学刘念团队与北京大学李湘盈团队合作完成 [3] - 成果发表于Cell期刊，标题为《Composite transposons with bivalent histone marks function as enhancers in cell fate regulation》 [3][10]

期刊背景 - 期刊《Immunity & Inflammation》由中国免疫学会主办，与国际出版商施普林格自然出版集团合作出版，采用完全开放获取（OA）模式 [2] - 期刊组建了由诺贝尔奖得主Jules A. Hoffmann教授和曹雪涛院士担任主编的专业编委团队，副主编包括Luke O'Neill等国际知名免疫学家，编委会由全球95名免疫与炎症领域专家组成 [4][5] 期刊定位 - 该期刊聚焦免疫与炎症领域重大科学问题和前沿进展，是一本经过同行评议的完全开放获取期刊 [6] - 期刊已于2024年11月入选"中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊"项目，计划于2025年8月上线第一期 [6] - 2025-2026年期间，中国免疫学会将全额资助所有文章处理费，作者无需支付费用 [6] 研究范围 - 期刊接收论文主题包括免疫与炎症中的介质和调控因子（如细胞因子、炎性小体等） [7] - 关注炎症疾病中的免疫反应（如肿瘤免疫学、自身免疫等） [7] - 涵盖细胞疗法和免疫疗法（如免疫检查点阻断、细胞因子疗法等） [7] - 包括免疫学中的先进技术（如组学、活细胞成像等） [7] 学术目标 - 旨在促进对炎症在免疫系统中作用的更深入理解，推动预防和治疗炎症相关疾病的创新方法 [6] - 特别鼓励提交探讨炎症反应动力学和动态变化的研究 [6] - 欢迎发表有关炎症介导疾病的研究、免疫调节的概念性突破、新型抗炎药物的开发等 [6]