文章核心观点 - 研究首次发现肥胖患者内脏脂肪组织来源的细胞外囊泡通过特定分子信号轴促进胰腺癌发展并导致其对免疫检查点阻断疗法耐药 [2][3][7] 研究背景与问题 - 肥胖与多种癌症发展相关 其中肥胖的胰腺导管腺癌患者预后极差且对免疫检查点阻断疗法耐药 但其分子机制此前不明确 [2] 核心发现与机制 - 肥胖患者内脏脂肪组织通过其细胞外囊泡与远端胰腺导管腺癌组织进行信息交流 [4] - 胰腺癌细胞吸收脂肪囊泡后 其携带的组织蛋白酶A稳定核糖核酸酶Rnaset2b 产生大量游离假尿苷 [4] - 假尿苷通过增加活性氧并降低基因启动子处H3K27me3修饰 从而激活肥大细胞 [4] - 活化的肥大细胞抑制CD8+ T细胞活性 形成免疫抑制性肿瘤微环境 促进癌症进展 [4] - 动物实验表明 敲低组织蛋白酶A能有效增强免疫检查点阻断疗法对胰腺癌的治疗效果 [4] 研究总结与意义 - 研究揭示了一个由“内脏脂肪组织-细胞外囊泡-组织蛋白酶A-假尿苷-肥大细胞”构成的信号轴 [5][7] - 该发现为开发肥胖相关癌症的新治疗策略带来了希望 [7]

免疫衰老的核心机制 - 免疫系统功能随年龄增长发生深刻变化，包括骨髓造血输出呈现髓系偏倚、记忆性T细胞与衰老T细胞累积、自身抗体产生增加以及系统性炎症细胞因子水平上升[6] - 线粒体功能衰退是免疫衰老和"炎性衰老"的核心环节，会削弱免疫反应并促进慢性炎症[7] - 衰老伴随T细胞群体向炎症性Th1表型偏倚，耗竭与衰老细胞比例增加，并出现功能下降、代谢改变与表观遗传漂变[15] 神经-免疫轴在衰老中的作用 - 免疫系统被视为脑-体通讯的关键枢纽，免疫细胞信号通过激活感觉神经元受体将信号传递至大脑，协调适应性反应[4] - 神经元线粒体是跨器官信号网络的核心枢纽，其应激能通过调控神经递质等方式影响外周免疫，而慢性免疫激活也会损害神经元线粒体完整性，形成神经-免疫衰老恶性循环[7] - 大规模蛋白质组学研究揭示免疫系统与大脑中的衰老特征均是健康寿命与长寿的有力预测指标[6] 疫苗与免疫应答的年龄差异 - 老年人接种疫苗后产生的抗体滴度较低，记忆B细胞数量较少，导致针对感染的保护性体液免疫应答受损[14] - 这种年龄相关的体液免疫反应减弱源于生发中心反应的变化，表现为启动更慢、规模更小、质量更差[14] - 生发中心反应的变化具有可塑性，老年人的生发中心反应可以被增强，为精准疫苗学新时代奠定基础[14] 衰老研究模型与新发现 - 太空飞行可诱发免疫系统出现多项与衰老相似的特征，包括炎症介质水平升高、髓系细胞数量提升以及T细胞功能受损[9] - 太空飞行与衰老所引起的免疫变化均会增加病毒重新激活的风险[9] - 通过模拟微重力与太空飞行研究发现了细胞骨架重构、离子通道功能等具有潜在衰老相关性的新机制[12] 免疫疗法与衰老的交互影响 - 衰老会影响免疫细胞群体的数量与功能，但衰老免疫细胞如何影响疾病易感性和免疫治疗效果仍不明确[19] - 年轻与老年来源的CAR-T细胞在表观遗传和代谢方面存在内在差异，会影响其表型与长期持续性[19] - 理解衰老如何调节免疫应答将推动针对不同年龄定制免疫治疗策略，包括优选免疫细胞群体与靶标蛋白[19] 细胞衰老的双重性及干预策略 - 细胞衰老是一个动态且异质的过程，对组织生物学可能同时产生有益和有害的双重效应[20] - 短暂的衰老状态有助于伤口修复或抑制肿瘤发生，但衰老细胞的持续存在则会助长纤维化、免疫抑制及促肿瘤微环境形成[20] - 单细胞与空间分析技术正在揭示一个在转录、表观遗传和功能上连续的衰老样状态谱系[20] 系统视角与未来研究方向 - 采用系统性的线粒体视角将改变对免疫衰老的理解与干预策略，推动研究焦点从孤立的细胞缺陷转向维持系统协调性与弹性的网络机制[8] - 免疫系统因其全身循环特性及与所有组织的交互能力，成为系统衰老的核心调控者甚至驱动者[24] - 人工智能能够从多层级生物数据中识别出关键调控节点，为靶向干预开启全新可能[24]

研究核心发现 - 槲皮素的肠道微生物代谢产物DOPAC通过增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫来抑制肿瘤生长[2][3][6] - DOPAC的作用机制是通过与KEAP1蛋白结合阻止其对NRF2的降解进而激活NRF2并促进BNIP3表达最终增强线粒体自噬和改善CD8⁺ T细胞功能[4][6] - DOPAC可与免疫检查点阻断疗法协同作用进一步抑制肿瘤生长[5][6] 机制通路总结 - 膳食摄入的槲皮素被肠道菌群代谢产生关键介质DOPAC[3][4] - DOPAC以CD8⁺ T细胞依赖的方式发挥抗肿瘤作用[4][6] - NRF2活性升高是促进线粒体自噬和改善CD8⁺ T细胞适应性的关键环节[4][6] 应用前景 - 研究强调了膳食营养素微生物代谢产物在调控抗肿瘤免疫中的重要作用[3][8] - DOPAC被表明是癌症免疫治疗的天然候选药物[3][8] - 该发现为槲皮素在癌症预防和治疗方面的应用前景提供了机制支持[2][3]

骨转移瘤免疫治疗研究 - 研究首次系统揭示未成熟中性粒细胞在骨转移微环境中的关键作用，阐明了其介导免疫抑制并促进转移进展的调控机制[2][3] - 在两种小鼠模型和癌症患者的骨转移微环境中，未成熟中性粒细胞占主导地位，DKK1可诱导其呈现未成熟样功能状态并表现出强大免疫抑制能力[5] - 未成熟中性粒细胞通过DKK1-CKAP4-CHI3L3信号通路抑制CD8+T细胞的抗肿瘤反应[5] 治疗策略发现 - 阻断DKK1能够促进中性粒细胞成熟以改善免疫微环境，诱导肿瘤缩小，并增强免疫检查点阻断疗法的反应[3][5] - 该研究提出通过调控中性粒细胞来改善癌症免疫疗法的潜在治疗策略[7] - 研究团队发现DKK1-CKAP4-STAT6信号通路驱动CHI3L3表达是未成熟中性粒细胞介导免疫抑制所必需的[5] 研究团队与发表 - 研究由南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授、南京大学医学院模式动物研究所李颜教授、康奈尔大学医学院Taha Merghoub教授团队合作完成[2] - 研究成果发表在Cell子刊Cancer Cell上，施涛、刘威为共同第一作者[2] - 论文标题为"CHI3L3 immature neutrophils inhibit anti-tumor immunity and impede immune checkpoint blockade therapy in bone metastases"[2]