研究背景与核心发现 - 当前病原体监测体系主要关注家畜和伴侣动物 但忽视了非传统养殖和野生哺乳动物的病原体交互[2] - 研究在973只无症状哺乳动物中检测到大量未被记录的病原体 包括128种病毒(30种新发现) 10255种细菌(超7000种未描述) 201种真菌和7种寄生虫[4] - 发现养殖与野生哺乳动物共存13.3%的病毒种类 包括在亚洲黑熊体内发现的犬冠状病毒及兔子体内的盖塔病毒[4] 跨物种传播证据 - 发现养殖与野生哺乳动物间存在潜在细菌病原体传播 包括与人类菌株高度相似的细菌菌株[4] - 在野生豹猫体内检测到H5N1禽流感病毒2.3.4.4b分支[4] - 鉴定出一个新的冠状病毒属[4][7] 抗生素抗性基因传播 - 在动物微生物组中发现157种临床重点抗生素抗性基因 与人类微生物组中ARG同源性超过99%[4] - 这些抗性基因常与可移动遗传元件共同出现[4] - 动物微生物组可能是人类抗生素抗性基因的天然储库 抗生素滥用可能加速跨物种传播[6] 公共卫生监测漏洞 - 研究凸显公共卫生监测忽视了哺乳动物中病原体和抗生素抗性基因的广泛跨物种传播[3] - 无症状动物可能成为新型人畜共患病病毒的潜在宿主[6] - 病原体与抗生素抗性基因在"动物-环境-人类"界面的流动需系统性监测[6] 其他重要发现 - 在4种不同哺乳动物体内发现高度多样化的甲型流感病毒[7] - 细菌(包括病原体)在不同地区 宿主类别和生活方式之间都存在共享[7] - 养殖和野生哺乳动物与人类共享可移动的抗生素抗性基因[7]

核心观点 - RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA抑制其翻译 激活戊糖磷酸通路促进肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药[4][9][11] - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺可下调RIOK1表达 破坏应激颗粒稳定性并逆转TKI耐药性[9][13] - RIOK1阳性应激颗粒与多纳非尼耐药患者不良预后相关 可作为预测TKI疗效的生物标志物[9][13] 分子机制 - RIOK1在肝细胞癌中高表达且由NRF2转录激活 通过液-液相分离招募IGF2BP1和G3BP1形成动态应激颗粒[9][11] - 应激颗粒选择性包裹PTEN mRNA 阻碍PTEN蛋白翻译导致PTEN/PI3K/AKT通路失活[9][11] - PTEN缺失激活戊糖磷酸途径 增加NADPH生成和抗氧化能力 清除TKI诱导的活性氧维持癌细胞生存[9][11] 临床意义 - 西达本胺联合TKI治疗方案可协同增强抗肿瘤效果[13] - RIOK1表达水平或应激颗粒动态可作为预测TKI疗效的指标指导个体化治疗[13] - 靶向RIOK1相分离界面或IGF2BP1-RNA相互作用的小分子药物可能特异性阻断应激颗粒形成[13]

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 生物钟 控制着 24 小时的节律性过程。然而，经典生物钟基因以外的遗传变异如何影响外周昼夜节律，目前仍知之甚少。 2025 年 8 月 25 日，厦门大学 张永有 教授团队与贝勒医学院 Dongying Guan 团队合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为： Genetics-nutrition interactions control diurnal enhancer-promoter dynamics and liver lipid metabolism 的研究论文。 该研究表明，遗传-营养相互作用控制着昼夜节律增强子-启动子动态变化及肝脏脂质代谢。 论文链接 ： https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00356-0 在这项最新研究中，研究团队发现，基因变异导致了人类和小鼠肝脏基因表达的昼夜模式存在差异。 营养挑战会以品系特异性的方式改变小鼠肝脏中基因表达的节律性。值得注意的是，遗传学和营养学相互依存地控制着超过 80% 的节律基因和增强子-启动子相 互作用 （E- ...

研究背景与意义 - 癌症发展是多步骤过程，涉及癌细胞克服复制限制和逃避免疫系统破坏，同时非癌细胞被重编程以支持肿瘤生长[3] - 肿瘤发生器官的独特驻留细胞类型导致肿瘤微环境（TME）显著差异，影响分子亚型、侵袭能力和治疗反应[3] - 单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）是探索肿瘤微环境多样性的强大工具[3] - 从泛癌角度探究TME成分动态变化和细胞间相互作用对阐明癌症发病机制至关重要[3] 研究数据与方法 - 研究集成公共数据集中36种癌症类型、746个样本的超过400万个单细胞数据，以及6种癌症类型62个样本的空间转录组学数据[4] - 数据涵盖癌旁正常组织、癌前病变组织、肿瘤组织和转移性肿瘤样本[5] - 建立系统描绘肿瘤微环境异质性的泛癌图谱TabulaTIME（http://wanglab-compbio.cn/TabulaTIME/）[5] - 对泛癌尺度TME内多个细胞谱系进行详细注释，分为杀伤型淋巴细胞、调控型淋巴细胞、B淋巴细胞、髓系细胞、成纤维细胞及内皮细胞六大主要谱系[5] 研究发现与成果 - 构建涵盖36种不同癌症类型的TME细胞综合图谱，定义六大主要细胞谱系和56种细胞亚型[7] - CTHRC1是细胞外基质相关癌症相关成纤维细胞（CAF）的标志物，在不同癌症类型中富集[9] - CTHRC1+ CAF位于恶性区域和正常区域之间的前沿，可能阻止免疫细胞浸润[9] - SLPI+ 巨噬细胞表现出促纤维化相关表型，并与CTHRC1+ CAF共定位形成独特空间生态型[9] - TabulaTIME可用于分析肿瘤生态型组成，并作为细胞类型注释的参考[9] 研究应用与价值 - 全面TME蓝图为理解肿瘤微环境复杂性、识别表型相关细胞类型提供宝贵路线图[7] - 研究为癌症治疗中靶向促纤维化生态型提供潜在治疗策略[9] - 识别在肿瘤发生和进展过程中起重要作用的细胞亚型，探讨其与预后的关系[5] - 对肿瘤特异细胞类型和多细胞互作进行深度分析[5]

迁移体发现与定义 - 2015年清华大学俞立教授团队首次发现新型细胞器迁移体 形似石榴 依赖细胞迁移形成[2] - 迁移体具有独特结构 膜包被内含大量腔内囊泡 通过回缩纤维连接细胞 富含四跨膜蛋白Tspan4及鞘磷脂[5] - 迁移体兼具细胞外囊泡特性（脱落释放至血液）和局部胞吐平台功能 被重新定义为参与细胞间通讯的特化细胞器[5][6] 生物发生机制 - 迁移体生物发生分为三阶段：SMS2斑点组装触发的成核阶段 PIP5K1α-Rab35-整合素信号轴协调的成熟阶段 TEM形成促进的扩展阶段[13] 内容物组成 - 迁移体内含五类内容物：分泌囊泡 受损线粒体 mRNA 病毒以及凝血因子[15] 生理功能 - 通过局部分泌信号分子 靶向传递信号线索 转移蛋白质/RNA 排出受损细胞器 递送凝血因子五种机制参与生理过程[18] - 功能覆盖胚胎发育 血管生成 免疫反应 细胞间通讯 细胞内稳态维持及凝血促进[18] 研究挑战与方法局限 - 当前活体显微镜观测存在深度/视野限制 标记方法依赖抗体存在假象风险 需开发荧光标签敲入动物模型[19] - 缺乏迁移体特异性表面标志物 无法实现高纯度分离 实体组织分离操作流程不完善[20] - 迁移体在体内的细胞起源 丰度 分布 动态变化 命运和半衰期等基本参数尚未系统绘制[21] 调控机制与疾病关联 - 迁移体生成调控机制研究不足 需明确触发形成的内外因素及信号传导路径[23] - 证据表明迁移体在自身免疫疾病 免疫缺陷 癌症及传染病等病理状况中发挥重要作用[23] 治疗应用潜力 - 迁移体可作为疾病诊断工具 通过纠正生成异常治疗相关疾病[24] - 具备作为治疗药物递送载体的重新应用潜力[24]

核心观点 - 公司联合学术团队开发的基因编辑与细胞治疗关键技术项目荣获2024年度上海市科技进步奖一等奖 标志着公司在基因编辑与细胞治疗领域的创新能力和转化成果获得政府与学术界双重认可 [2][5][6] 技术突破与临床转化 - 公司作为国内最早开展CRISPR-Cas9基因编辑技术的团队 于2013年全球首次将CRISPR-Cas9成功应用于哺乳动物基因编辑 [8] - 项目实现三大核心技术原创性突破与临床转化 包括地贫基因疗法、非病毒定点整合PD1-CAR-T和异体通用型CAR-T [6][8][11][16] 地贫基因疗法 - 开发首款β-地中海贫血基因疗法 2020年全球率先完成首例β0/β0型重度地贫患者基因编辑治疗 [8][10] - 截至当前已帮助15例地贫患者彻底摆脱输血依赖 实现"一次治疗 终身治愈" [10] - 相关研究成果于2019年和2022年发表在Nature Medicine期刊 并被写入国家行业报告 [10] 非病毒定点整合PD1-CAR-T - 全球首创非病毒定点整合PD1-CAR-T技术 彻底摆脱病毒载体依赖 显著降低生产成本与致癌风险 [11] - 临床治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者客观缓解率(ORR)达100% 完全缓解率(CR)达85.7% 中位无进展生存期(mPFS)超过20个月 [12] - 研究成果发表于Nature(2022)和eClinicalMedicine(2023) 获评"2022年中国血液学十大研究进展"等荣誉 [12][14] - 目前针对R/R B-NHL和系统性红斑狼疮开展2项注册临床研究 [15] 异体通用型CAR-T - 开发全球首创靶向CD19的异体通用型CAR-T细胞(TyU19) 通过多重基因编辑解决宿主排斥与移植物抗宿主病风险 [16] - 实现"即取即用" 单批次可满足200例以上治疗需求 显著降低生产成本与等待时间 [16] - 2024年全球首个在国际顶尖期刊Cell发表异体UCAR-T成功治疗3例难治性自身免疫疾病患者的成果 [17] - 获评"2024年中国十大科技进展新闻"等荣誉 获CAR-T之父Carl June教授高度评价 [17] - 目前针对R/R B-ALL和R/R B-NHL双适应症开展2项注册临床研究 并拓展至实体瘤和自身免疫疾病领域 [22] 公司研发实力 - 公司已产生100多项专利成果 19个项目在20余家知名医院开展临床试验 5个项目获批IND进入注册临床试验阶段 [25] - 搭建五大自主知识产权技术平台：基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台 [25] - 拥有7000平米GMP中试基地及近100人运营团队 保障研究成果快速转化与应用 [25]

当前免疫疗法和新辅助治疗策略面临的一个重大挑战在于，我们对高度动态且异质性的 肿瘤免疫微环境 （TIME） 的认识有限，而这会影响治疗效果。T 细胞是 肿瘤免疫的主要参与者。尽管肿瘤反应性 T 细胞存在于 TIME 中，但不同肿瘤中 T 细胞的表型异质性及其不同的分化命运仍十分显著。T 细胞耗竭仍然对其抗肿 瘤潜力构成重大限制。 免疫衰老 （ Immunosenescence ） 是 伴随年龄增长的免疫系统功能退化现象，已被证明 会促进多种疾病 （包括感染、癌症） 的发展和进展，然而，其在实体 瘤中的具体作用尚未完全阐明 ，也 不清楚免疫衰老的个体差异是否会影响免疫治疗效果。 撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 癌症免疫疗法 （ Cancer Immunotherapy ） 的最新进展改善了癌症患者的预后 ，但癌症患者对免疫疗法的响应仍然不足，通常只有不到 20% 的癌症患者对免 疫治疗产生持久响应。 近期的研究揭示了免疫衰老在肿瘤中的复杂作用，表明了肿瘤免疫微环境 （TIME） 内的因素会诱导 T 细胞、巨噬细胞、NK 细胞和树突状细胞衰老，从而削弱 它们对肿瘤的细胞毒性免疫功能。 2025 年 8 月 ...

（DC）能高效呈递抗原，并且这些细胞能最佳地定位到淋巴组织。尽管直接靶向树突状细胞显著提高了疫 苗的效果，但在体内疫苗递送过程中， 巨噬细胞 的非特异性摄取仍是一个重大挑战。尽管巨噬细胞具有吞 噬作用，但它们将抗原从外周组织运输到淋巴组织以有效刺激初始 T 细胞的能力有限。因此，减少巨噬细 胞介导的纳米疫苗摄取，对于促进淋巴结 （LN） 运输并最终提高疫苗效力至关重要。 2025 年 8 月 18 日，四川大学 宋相容 团队、 刘继彦 团队合作 ，在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上发表 了题为： A precision-engineered dendritic cell-targeted mRNA nanovaccine for enhanced antiviral immunity 的研究论文。 在此，我们开发了一种树突状细胞 （DC） 靶向的 类脂质纳米颗粒 （LLN） 平台 撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 mRNA 疫苗 在疫苗学领域实现了变革性的进步，其生产速度快，且在多种疾病条件下具有强大的免疫原 性。合成的 类脂质纳米颗粒 （LLN） 已成为一种用途广泛且高效的递送 ...

研究背景与意义 - 结直肠癌是全球发病率第三的癌症 年发病人数近200万 仅次于肺癌和乳腺癌 [2] - 结直肠癌是全球死亡率第二的癌症 年死亡人数近100万 仅次于肺癌 [2] - 结直肠癌相关基因突变主要位于非编码区的顺式调控元件中 其机制此前尚不明确 [2] 研究方法与数据 - 研究团队利用533个结直肠组织样本的多组学数据 涵盖正常组织到早期腺瘤再到癌症的全过程 [5] - 建立了动态表观遗传图谱 鉴定出7492个差异顺式调控元件 这些元件与5490个靶基因相关联 [5] - 采用高通量CRISPR干扰筛选技术 识别出265个与结直肠癌细胞增殖相关的功能性CRE [5] 核心发现 - 发现功能突变体rs10871066与癌前病变和结直肠癌风险增加显著相关 [5] - 基于功能性CRE突变构建多基因风险评分模型 在476770名个体中有效预测结直肠癌及癌前病变 [5] - 从机制上揭示rs10871066通过FOXP1和TCF7L2介导的沉默子向增强子转换 远端上调KLF5激活致癌通路 [5] - rs10871066同时上调PIBF1 抑制自然杀伤细胞的细胞毒性功能 [5] 研究价值 - 构建了全面的动态表观基因组图谱 揭示结直肠癌发生发展的表观遗传调控机制 [5] - 开发了基于功能研究的多基因风险评分模型用于疾病风险预测 [5] - 研究成果于2025年8月25日发表在Nature子刊Nature Cancer上 [2]

异种移植技术突破 - 世界首例基因编辑猪肺移植到脑死亡人类患者体内 移植肺存活9天并发挥功能 未出现超急性排斥反应或感染迹象[4][5] - 供体猪经过六基因编辑改造：删除GTKO、CMAH和B4GALNT2三个猪抗原基因 加入hCD46、hCD55和hTBM三个人类保护基因[7] - 移植后24小时出现严重水肿 第3天和第6天出现抗体介导排斥反应 第9天部分恢复[9] 肺移植特殊挑战 - 肺移植因解剖学和生理学复杂性面临更大障碍 包括强烈免疫排斥 缺血再灌注损伤高敏感性 器官相容性问题及感染风险[10] - 肺部毛细血管网络易发生微血管血栓和凝血功能障碍 需进一步基因改造改善[11] - 肺部大量常驻巨噬细胞在免疫识别中起重要作用 需引入人类CD47减轻吞噬清除[11] 技术改进方向 - 需引入额外人类转基因如EPCR和vWF改善凝血失调 提高移植物存活率[11] - 针对免疫检查点通路或过表达抗炎分子如HO-1 可调节强烈炎症反应[11] - 需优化免疫抑制方案和改进供体猪基因编辑 预防免疫介导排异[9] 行业发展现状 - 中国科学家完成世界首例基因编辑猪肝脏人体移植(存活10天)和首例基因编辑猪肺人体移植[4][12] - 基因编辑猪肾脏移植患者已长期存活近6个月且状态良好[12] - 异种肺移植临床应用道路比其他器官(如肾脏)更艰难[10]