铜死亡（Cuprotosis）作为一种新型细胞死亡途径的发现 - 2022年3月17日，哈佛-MIT博德研究所团队在Science发表论文，首次揭示铜依赖的受控细胞死亡方式——铜死亡（Cuprotosis）[2] - 铜死亡机制是铜离子与线粒体呼吸中的三羧酸循环（TCA）的硫辛酰化成分直接结合，导致硫辛酰化蛋白质聚集和铁硫簇蛋白下调，引发蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡[2] 铜死亡在急性髓系白血病（AML）治疗中的突破性研究 - 2025年11月19日，墨尔本大学团队在Cell发表研究，首次证实抑制血红素生物合成可触发AML细胞的铜死亡[3] - 该研究确定血红素生物合成酶（HBE）是AML的潜在药物靶点，抑制HBE可通过激活铜死亡杀伤白血病细胞[4] - 研究发现血红素生物合成是AML的选择性生存依赖，抑制HBE会导致线粒体复合体IV崩溃和铜积累[9] 急性髓系白血病（AML）的疾病特征与治疗挑战 - AML是一种侵袭性强且致命的癌症，总体5年生存率低于30%[6] - 代谢失调是AML发病机制的关键特征，现有代谢靶向疗法（如阿糖胞苷、维奈克拉）常出现耐药性和复发[6] 血红素生物合成与铜死亡的机制关联 - 血红素是必需代谢物，其水平可调节细胞分化和凋亡性细胞死亡[7] - AML细胞倾向于下调HBE表达以促进自我更新能力，而抑制HBE会破坏铜伴侣蛋白系统，诱导铜离子稳态失衡和铜死亡[9] - 研究还发现与血红素生物合成具有合成致死关系的通路（如糖酵解），为联合治疗提供潜在靶点[9] 铜死亡机制的生物学意义与治疗前景 - 铜死亡被证实是一种真正的细胞死亡途径，可能在多种生理和病理环境中发挥作用[12] - 铜离子载体Elesclomol在体外对某些预后不良的AML亚型表现出高度活性，但因对铜毒性机制认识不足而未在临床试验中成功[8]