研究核心发现 - 研究揭示了一条全新的“脑-肠轴”生理通路，即大脑中枢（脑干迷走神经运动背核，DMV）可以直接调控肠道（空肠）对油脂的吸收能力 [6][9] - 通过抑制DMV中Phox2b神经元的活性，可以显著减少高脂饮食肥胖小鼠的肠道油脂吸收，导致其粪便油脂排泄增多、血脂和体重显著下降 [7] - 中药单体葛根素被证实是上述通路的关键干预小分子，它能穿越血脑屏障，通过抑制DMV神经元的电活动频率来发挥促进排油和减重的作用 [7] - 研究明确了葛根素的作用靶点为GABA A型受体的α1亚基（GABRA1），其作为正向变构调节剂增强GABA的抑制效应，从而抑制DMV神经元活性 [8] - 迷走神经特异性敲除GABRA1的小鼠模型证实，该受体是葛根素实现排油减肥功能的必要介质 [9] - 研究确定了DMV到空肠的迷走神经分支是直接调控通路，抑制该通路或使用葛根素会导致空肠微绒毛长度明显缩短，这是油脂吸收能力降低的关键结构原因 [9] 研究技术与方法 - 研究整合了药物遗传学、神经电生理、光交联化学、冷冻电镜结构生物学及基因工程小鼠模型等一系列前沿技术 [10] - 利用Phox2b-cre和Chat-cre转基因小鼠进行神经元活性抑制实验，验证了大脑中枢对肠道吸收的调控作用 [7] - 采用生物素标记的葛根素探针结合“点击化学（光交联）”技术和蛋白质质谱筛选，从500多个潜在结合蛋白中锁定了关键靶点GABRA1 [8] - 通过结构生物学手段解析了葛根素与GABAAR复合物2.4 Å分辨率的结构图像，揭示了其分子作用机制 [8] - 利用WGA-cre病毒逆行追踪和化学遗传学技术，明确了从DMV投射至空肠的直接神经通路 [9] 研究的潜在影响与意义 - 该发现横跨神经科学、消化和代谢领域，开拓了基础与临床研究的新方向，为理解营养吸收调控提供了全新视角 [10] - 锁定了关键作用靶点（GABAAR）及干预小分子（葛根素），为肥胖与代谢疾病的药物开发带来了新的创新路径 [10] - 权威专家评价认为，该研究揭示了一条前所未见的脑-肠信号通路，为未来相关研究开辟了广阔空间 [10] 研究背景与人员 - 研究旨在探索迷走神经除了调控肠道运动、感觉和分泌外，是否还能直接影响营养物质的吸收 [6] - 研究得到了中外多个科研团队的合作支持，共同第一作者和通讯作者来自上海交通大学医学院附属瑞金医院、英国剑桥MRC及上海科技大学等单位 [10][11]

脑肠轴调控肠道脂肪吸收的新机制 - 研究发现脑干迷走神经运动背核（DMV）是大脑与肠道之间的关键枢纽，能够直接影响肠道对营养物质的吸收[6] - 抑制Phox2bDMV神经元活性后，高脂饮食肥胖小鼠出现血脂和体重显著下降，原因是肠道油脂吸收减少且粪便油脂排泄增多[7] - 通过DMV高表达的Chat-cre小鼠验证，确认大脑中枢调控肠道油脂吸收这一全新生理现象[7] 葛根素的作用机制与靶点发现 - 中药单体葛根素能显著降低Phox2bDMV神经元的电活动频率，从而抑制神经元活性[7] - 腹腔注射葛根素可促进油脂排出并帮助减重，脑室注射实验证实其中枢作用部位[7] - 利用生物素标记的葛根素探针和蛋白质质谱技术筛选出GABRA1蛋白为关键结合靶点，该蛋白在DMV核团的Phox2b神经元中特异表达[8] - 葛根素是GABAAR的正向变构调节剂，通过增强氯离子流入抑制神经元活动，冷冻电镜结构图像解析了结合位点[8] 靶点验证与神经通路确认 - 迷走神经特异性敲除GABRA1α1亚基的小鼠在高脂饮食下体重明显增加，且对葛根素不再产生排油减肥反应[9] - 通过空肠局部注射WGA-cre病毒追踪神经通路，发现仅调控投射至空肠的DMV神经元即可抑制小肠油脂吸收[9] - DMV抑制或葛根素干预后，空肠微绒毛长度明显缩短，这是小肠油脂吸收能力降低的关键结构原因[9] 研究意义与学术价值 - 该研究横跨神经科学、消化学与代谢领域，整合药物遗传学、神经电生理、光交联、冷冻电镜等前沿技术[10] - 揭示了"中枢调控肠道营养吸收"的全新生理现象，为肥胖与代谢疾病药物开发带来创新路径[10] - 研究得到中外多个科研团队合作支持，论文共同第一作者包括上海交通大学医学院附属瑞金医院和英国剑桥MRC的研究人员[11]

脑肠轴调控机制研究 - 脑干迷走神经运动背核（DMV）是大脑与肠道间的关键枢纽 可直接调控肠道营养物质吸收 [6] - 抑制Phox2bDMV神经元活性可使高脂饮食肥胖小鼠血脂和体重显著下降 肠道油脂吸收减少且粪便油脂排泄增多 [7] - 通过Chat-cre小鼠实验排除Phox2bNTS神经元干扰 确认大脑中枢调控肠道油脂吸收的全新生理现象 [7] 葛根素作用机制 - 中药单体葛根素可显著降低Phox2bDMV神经元电活动频率 经腹腔注射能穿越血脑屏障并促进油脂排出 [7] - 利用生物素标记探针与光交联技术筛选出500多个潜在结合蛋白 最终锁定GABRA1为葛根素关键结合靶点 [8] - 葛根素作为GABAAR正向变构调节剂 通过增强氯离子流入抑制神经元活动 2.4 Å分辨率结构图像揭示其结合位点 [8] 靶点验证与通路确认 - 迷走神经特异性敲除α1亚基（Phox2b-cre;Gabra1f/f）小鼠对葛根素排油减肥效果无反应 证实GABAAR介导功能 [9] - 空肠局部注射WGA-cre病毒追踪神经通路 证实DMV至空肠的迷走神经分支直接调控小肠油脂吸收 [9] - 形态学分析显示DMV抑制或葛根素干预后空肠微绒毛长度明显缩短 直接导致小肠油脂吸收能力降低 [9] 研究意义与协作 - 研究整合药物遗传学、神经电生理、冷冻电镜等前沿技术 揭示中枢调控肠道营养吸收新生理现象 [10] - 发现为肥胖与代谢疾病药物开发提供新创新路径 被评价为"开辟脑—肠信号通路研究新空间" [10] - 研究由上海瑞金医院、剑桥MRC、上海科技大学等多机构合作完成 共同第一作者包括吕茜茜等6人 [11]