CRISPR-Cas9与RNA编辑技术发展 - CRISPR-Cas9系统高效编辑DNA但存在不可逆性和永久性脱靶风险，限制了临床应用 [3] - RNA编辑具有瞬时性和可逆性，是更安全的基因编辑替代方案，但主流工具CRISPR-Cas13存在“旁系切割”缺陷，可能引发细胞毒性 [3] IscB与Cas9的工程化改造 - 耶鲁大学团队通过删除IscB和Cas9的TID/PID结构域，将其从DNA编辑器转变为RNA编辑器（R-IscB），性能媲美甚至超越Cas13且更安全 [4][8] - IscB是Cas9的祖先，尺寸为Cas9的1/3至1/2，天然识别单链DNA/RNA但倾向切割双链DNA，工程化改造后失去DNA结合能力，对单链RNA亲和力远超Cas13 [7][8] R-IscB的四大应用场景 1. **RNA剪接调控**：靶向杜氏肌营养不良症致病基因，使致病mRNA水平降至1/8，效果媲美ASO药物且无高剂量脱靶风险 [10] 2. **反式剪接**：修复囊性纤维化等复杂突变，可纠正点突变、多点突变及外显子插入/缺失 [10] 3. **RNA碱基编辑**：融合ADAR2酶实现A-to-I单碱基替换，修复mRNA点突变 [11] 4. **RNA切割降解**：改造HNH结构域增强切割活性，显著降低目标mRNA水平 [11] R-IscB相比Cas13的颠覆性优势 - **零毒性**：处理组细胞无死亡或形态异常，而Cas13导致24小时内大量凋亡 [13] - **超高活性**：剪接调控和RNA切割效率碾压Cas13 [13] - **小型化**：尺寸仅Cas13一半，更易装载AAV病毒载体适合体内递送 [13] - **技术普适性**：相同策略成功改造4种Cas9变体（NmeCas9、SaCas9等）均获高效RNA编辑能力 [13] 研究亮点与行业意义 - 通过“做减法”突破RNA编辑技术瓶颈，提供高效安全的新工具，为RNA疗法、基因调控及基础研究开辟新路径 [14][16] - R-IscB具备稳健的剪接干扰、碱基编辑和反式剪接能力，且方法可推广至多种Cas9变体 [17]

植物发育生物学研究进展 - 过去40年植物发育生物学取得长足发展 得益于拟南芥和水稻的遗传学研究 初步建立植物分生组织建立与维持机制 重要器官分化轨迹及核心调控网络 [3] - 正向遗传学筛选日趋饱和 基因功能冗余性成为新基因挖掘障碍 导致新基因发现速率下降 [4] 维管植物整合细胞图谱研究突破 - 中国科学院团队在Cell发表研究 突破植物单细胞转录组测序技术难点 绘制世界首个维管植物整合细胞图谱 [5] - 研究跨6个代表性物种(蕨类/裸子/被子植物) 揭示植物关键细胞类型的基础基因框架 显著提升基因功能挖掘效率 [6] - 发现新型调控因子X8结构域蛋白和JULGI-LIKE蛋白 识别蕨类和裸子植物全新细胞类型——类伴胞细胞 [6] 研究方法与技术应用 - 通过跨物种单细胞转录组图谱比较 找到保守细胞类型的核心基因模块(如表皮/木质部/韧皮部相关基因) 实现精准靶向候选基因筛选 [6] - 开发维管植物自动化细胞分类算法工具 加速单细胞数据解析与应用 [7] 研究亮点总结 - 整合细胞图谱识别维管植物泛细胞群 - 揭示植物细胞类型的核心底层基因 - 通过底层基因加速韧皮部基因发现 - 开发自动化细胞类型注释工具 [10]

生命科学开放联盟成立 - 2025年8月12日，内地9所高水平大学和新型研究机构与港澳6所大学共同启动生命科学开放联盟，聚焦国际合作[3] - 联盟重点推动四大方向：合作培养人才、协同攻关创新、资源开放共享、多模式促进转化[3] - 复旦大学校长金力、西湖大学校长施一公、香港科技大学校长叶玉如担任首届理事会领导[3] Vita期刊创立 - 西湖大学牵头创立新刊《Vita》，采用主刊+子刊模式，施一公与李党生共同担任主编[3][6] - 《Vita》定位为开放获取(OA)国际顶尖期刊，旨在净化学术生态并服务生命科学创新[6] - 中国已成为论文发表数量全球第一的国家，但缺乏有国际影响力的本土期刊，《Vita》试图改变这一现状[6] Cell Research发展历程 - 创刊于1990年，2006年李党生回国担任常务副主编后迎来转折点，建立专业编辑团队和快速发表渠道[7][9] - 影响因子从2008年4分跃升至2020年20分，成为亚洲生命科学领域最高影响因子期刊[9] - 李党生团队2015年创办《Cell Discovery》，2025年5月其卸任后由李林和许琛琦接棒[9] 中国学术期刊国际化进展 - 《Cell Research》从创刊到首个影响因子耗时11年，初期发展缓慢但后期加速[6][9] - 国产期刊国际影响力提升，研究人员更多选择本土期刊发表成果，《Cell Research》成为标杆案例[6] - 新刊《Vita》的创立进一步填补中国在生命科学顶级期刊领域的空白[3][6]

韩春雨团队基因编辑技术研究进展 - 2016年5月韩春雨团队在Nature Biotechnology发表NgAgo基因编辑技术研究，宣称该技术可编辑真核生物基因组并引发全球关注[3] - 因实验结果无法被重复，该论文于2017年8月撤回，但调查显示无主观造假行为[3] 新技术研发动态 - 2022年1月在Nucleic Acids Research发表Cas6FC技术，实现活细胞内RNA高灵敏度荧光追踪[4][5] - 2024年4月在bioRxiv预印本发布Ago-PCR技术，突破性实现65°C恒温核酸扩增[7] Ago-PCR技术核心创新 - 筛选改造嗜热菌CalAgo蛋白，通过D552A/D622A双突变获得稳定结合DNA能力的dmCalAgo[8] - 三酶协同系统：Tte UvrD解旋酶解链、dmCalAgo靶向锚定、Bst聚合酶复制模板[9] - 用蛋白介导靶向结合替代传统PCR温度循环，首次实现全程恒温扩增[11] 技术性能优势 - 灵敏度达3拷贝/反应，检测速度较qPCR提升1倍（30分钟内完成）[13] - 支持环状/线状/质粒等各类DNA模板，在55-75℃宽温区保持活性[13] - 仅需普通恒温设备（如水浴锅）即可完成高精度检测[14] 商业化进展 - 技术专利已申请（CN116479095A），应用场景覆盖病原检测/基因分型/现场快检等领域[15] - 研究署名单位变更为杭州微编生物科技有限公司，显示产业化推进[7]

基因组学与蛋白质功能研究 - 基因组学快速发展带来大量新蛋白质探索机会 但传统生化实验方法存在耗时费力且难以规模化的问题 [3] - 蛋白质一级序列分析可识别功能基序和保守结构域 序列比对能揭示功能参考价值的同源蛋白质 [3] - AlphaFold2推动基于结构同源性的聚类方法应用 但仍无法全面评估多功能复杂蛋白质 [3] AlphaCD机器学习模型 - 中国农业科学院团队开发AlphaCD模型 可高精度预测21335个胞嘧啶脱氨酶的催化效率(0 92) 脱靶活性(0 84) 靶位点窗口(0 73)和催化基序(0 78) [4][6] - 模型基于1100个APOBEC样家族胞嘧啶脱氨酶的实验数据集 结合氨基酸序列 三维结构和8个附加特征构建 [6] - 对Uniprot数据库21335个胞嘧啶脱氨酶的预测验证显示 子抽样28个酶的预测精度达0 84-0 87 [6] 碱基编辑器应用 - 通过丙氨酸扫描诱变技术优化A0A2R2Z4E4脱靶位点 构建出兼具超高保真度与高效率的胞嘧啶碱基编辑器(CBE) [8] - 该案例证明AlphaCD在高通量蛋白质功能表征中的应用价值 为其他蛋白质功能解析提供策略范式 [8]

胶质母细胞瘤治疗挑战 - 胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的脑肿瘤，治疗难题在于患者之间及肿瘤内部的表型异质性[3] - 尽管有多模式治疗（手术切除、放疗、化疗、电场治疗和免疫治疗），胶质母细胞瘤仍具有高度致命性[6] - 实体瘤具有高度可塑性和异质性，缺乏广泛表达的靶抗原，免疫逃逸是CAR-T细胞疗法主要障碍[6] 氯毒素（CLTX）特性与应用 - CLTX是一种源自蝎毒的36个氨基酸多肽毒素，能选择性结合所有恶性级别的神经胶质瘤细胞，但不结合非恶性脑细胞或其他体细胞[7] - CLTX通过涉及表面基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的机制结合神经胶质瘤细胞，可作为胶质母细胞瘤的识别域开发CAR-T细胞疗法[3] - 临床前研究表明CLTX-CAR-T细胞能结合并杀死多种患者来源的神经胶质瘤细胞，且不对正常细胞产生脱靶识别[7] CLTX-CAR-T细胞疗法临床试验 - 希望之城研究人员开发了CLTX导向的CAR-T细胞疗法用于治疗复发性胶质母细胞瘤[4] - 1期临床试验中期数据显示疗法可行且安全，4名患者耐受性良好，未出现剂量限制性毒性[8] - 4名参与者中3人（75%）最佳响应为病情稳定，CLTX-CAR-T细胞在肿瘤腔积液中被检测到，血液中含量较低[8] 未来发展方向 - 研究团队正在探索提高CLTX-CAR-T细胞效力的途径，包括修饰多肽配体、调整CAR骨架及改造T细胞本身[10] - 考虑联合治疗策略如淋巴细胞耗竭或辐射预处理、添加检查点抑制剂、赋予CAR-T细胞TGF-β抗性以支持细胞持久性和有效性[10]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 所有通过有性生殖繁衍的物种都依赖 减数分裂 从二倍体生殖细胞中产生单倍体配子，例如，人类通过减数 分裂产生卵子和精子，二者结合为受精卵，进而发育成新个体。 迄今为止，关于减数分裂的最详尽研究主要在非人类生物中进行，这既是因为缺乏可靠的人类减数分裂体 外模型，也因获取人类减数分裂细胞存在技术障碍和伦理限制。若能在体外培养的人类细胞中建立诱导减 数分裂的方法，将极大推动对这一关键生殖过程的研究。此外，全世界约有六分之一的人不孕不育，而减 数分裂失败是其中的主要原因，因此，这也将为广大不孕不育患者提供具有变革意义的治疗方法。 2025 年 8 月 15 日，哈佛大学 乔治·丘奇 （ George Church ） 团队在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为： Initiation of meiosis from human iPSCs under defined conditions through identification of regulatory factors 的研究论文。 该研究建立了一种从男性或女性的人类 诱导多能干细胞 （i ...

LKB1缺陷型非小细胞肺癌的免疫治疗耐药机制 - LKB1突变导致非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂（ICI）产生原发性耐药 并与更具侵袭性的表型相关 [2] - LKB1缺陷型非小细胞肺癌被定义为"冷肿瘤"亚型 其特征是祖细胞耗竭CD8+T细胞（Tpex）浸润不足 [2] - Tpex细胞对PD-1/PD-L1阻断免疫疗法有显著响应 其转录因子TCF1（由TCF7基因编码）表达水平较高 [2] 高剂量抗坏血酸的作用机制 - 高剂量抗坏血酸通过GLUT1转运蛋白介导的积累 加剧LKB1缺陷型非小细胞肺癌细胞的氧化还原失衡 [6] - 抗坏血酸通过H₂O₂/活性氧（ROS）-半胱天冬酶-3（caspase-3）-GSDME信号轴 触发LKB1缺陷型非小细胞肺癌细胞的焦亡 [6] - GSDME被证实是焦亡驱动抗肿瘤免疫的关键调控因子 [7] 抗坏血酸对免疫微环境的影响 - 高剂量抗坏血酸逆转免疫检查点抑制剂耐药性 并重塑以TCF1+CD8+T细胞（Tpex）浸润为特征的免疫微环境 [7] - 焦亡驱动的免疫原性细胞死亡促进交叉呈递型树突状细胞（DC）的成熟 从而推动Tpex细胞的扩增 [7] - 在缺乏功能性CD103+树突状细胞的Batf3−/−小鼠中 Tpex扩增和治疗效果均被消除 证实该过程对树突状细胞的依赖性 [7] 治疗策略与临床意义 - 高剂量抗坏血酸能增强LKB1缺陷型非小细胞肺癌对PD-1抑制剂的响应 [8] - 该研究为联合使用免疫检查点抑制剂与高剂量抗坏血酸的临床试验提供了理论依据 [7] - 促进Tpex扩增可能对逆转LKB1缺陷型非小细胞肺癌的免疫治疗耐药性至关重要 [2]

核心观点 - 研究开发了一种无需骨髓消融预处理的大脑内限制性高效小胶质细胞替换疗法，有效治疗溶酶体贮积症小鼠模型，将其寿命几乎延长一倍并恢复运动协调能力 [4][7] - 该方法避免了传统骨髓移植的排斥风险和并发症，为神经系统疾病治疗提供了"现货型"疗法新方向 [4][7] 技术突破 - Sca1+定型祖细胞（非传统造血干细胞）经颅内注射可高效替换大脑小胶质细胞，完全绕过全身骨髓消融需求 [7] - 移植8个月后大脑中超过85%小胶质细胞被替换，治疗组小鼠存活时间从135天延长至250天 [7] - 人类iPSC来源髓系祖细胞在跨物种实验中显示类似植入潜能，验证方法转化可行性 [8] 疾病机制 - 小胶质细胞通过Hex酶降解神经元GM2神经节苷脂维持稳态，Hexb基因缺失导致GM2异常累积触发神经退行性病变 [11] - GM2通过GalNAc残基与小胶质细胞MGL2受体结合形成恶性循环，替换病变小胶质细胞可打破退行性循环 [11] 研究意义 - 克服传统造血干细胞移植需骨髓消融的局限性，为同种异体小胶质细胞疗法铺平道路 [8] - 两篇Nature背靠背论文分别从治疗方法和机制层面为Sandhoff病等神经退行疾病提供新策略 [8][11]

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 该研究开发了一种利用 铜取代的非血红素酶 进行光生物催化自由基苄位 C(sp 3 )-N 偶联的方法，有效拓展了非天然生物催化过渡金属催化的范围。 铜催化的自由基胺化反应是有机化学家的关键工具，但在生物催化领域尚未开发出类似的酶促反应。为解决这一问题，研究团队对非血红素铁酶进行改造：通过 将酶活性中心铁替换为铜，并对活性位点周围的氨基酸进行系统性筛选优化，构建了适配该反应的生物催化体系。 从而开发出了了一种利用 铜取代的非血红素酶 进行光生物催化自由基苄位 C(sp 3 )-N 偶联的方法。 以罗丹明 B （ Rhodamine B ） 作为光氧化还原催化剂，研究团队发现了一种 铜取代的苯丙氨酸羟化酶 ，它能促进 N-羟基苯甲酰亚胺酯与苯胺之间的对映体汇 聚脱羧胺化反应。定向进化重塑了活性位点，从而对大多数底物表现出高对映选择性。基于分子建模和机理研究，研究团队提出，该酶可容纳一个铜-苯胺基复合 物，其与苄基自由基发生反应。 在过去十年中，铜催化的自由基 C(sp 3 )-N 偶联已成为合成催化领域的一个主要研究方向。然而，利用酶实现这一反应途径，仍是一个未解决的难题。 2025 ...