gasdermin （GSDM） 家族包括人类的 GSDMA 至 GSDME 等成员，它们通过在细胞膜上打孔，引发细胞 焦亡 （ Pyroptosis ） 。在炎症性疾病中， GSDMD 介导的细胞焦亡通过其 N 端片段 （ GSDMD-NT ） 在细胞膜上形成 孔道，触发细胞裂解与细胞因子风暴，且可经细胞胞外囊泡传播至邻近细胞，加剧炎症扩 散。 GSDMD-NT 孔道形成过程中的主要结构变化，使得难以获得稳定的 GSDMD-NT 孔道蛋白，从而阻碍了传统高通量筛选方法识别用于孔道阻断的先导分子，且 其孔道直径达到了 21 纳米，这限制了小分子抑制剂的作用。此外，完全阻断 GSDMD 会 干扰其免疫稳态功能，因此，开发可逆、精准封堵成熟孔道的配体，是 当前的关键挑战。 2025 年 9 月 15 日， 大坪医院创伤与化学中毒全国重点实验室 （现就职于中国科学院成都生物研究所） 王淦 研究员，昆明市延安医院云南省心血管重点实验 室 孟平 副研究员和大坪医院创伤与化学中毒全国重点实验室 曾灵 研究员团队合作 （ 孙剑会 、 杨俊 为论文共同第一作者） ，在 Nature 子刊 Nature Immunology ...

研究背景与问题 - 肿瘤免疫疗法中基于PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断（ICB）疗法在晚期癌症中效果显著但免疫应答率低[2] - 细胞焦亡（Pyroptosis）可引发强烈免疫反应 不到15%肿瘤细胞发生焦亡即能消除整个肿瘤[2] - 光动力疗法（PDT）和化疗可诱导细胞焦亡 但存在光穿透性差、耐药性及依赖肿瘤微环境内源性物质导致疗效不佳的问题[5] 技术方案与机制 - 开发喜树碱增强型自发光纳米系统CC@PDC 由卟啉脂质、喜树碱衍生物和靶向材料自组装 封装过氧化钙及化学发光物质CPPO[6] - 在酸性肿瘤微环境中 CaO₂提供O₂和H₂O₂ 与CPPO反应使喜树碱在420纳米处发光 激发卟啉产生活性氧（ROS）[6] - 实现自发光无需外部光源 级联能量转移增强ROS生成 化疗与光动力疗法协同激活细胞焦亡[6][7] 治疗效果与应用 - 高效诱导肿瘤细胞焦亡 释放促炎细胞因子和警报素 显著增强肿瘤免疫原性[5][7] - 与抗PD-L1单抗联合使用展现出卓越抗肿瘤免疫效果 刺激抗肿瘤免疫反应[3][7]

LKB1缺陷型非小细胞肺癌的免疫治疗耐药机制 - LKB1突变导致非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂（ICI）产生原发性耐药 并与更具侵袭性的表型相关 [2] - LKB1缺陷型非小细胞肺癌被定义为"冷肿瘤"亚型 其特征是祖细胞耗竭CD8+T细胞（Tpex）浸润不足 [2] - Tpex细胞对PD-1/PD-L1阻断免疫疗法有显著响应 其转录因子TCF1（由TCF7基因编码）表达水平较高 [2] 高剂量抗坏血酸的作用机制 - 高剂量抗坏血酸通过GLUT1转运蛋白介导的积累 加剧LKB1缺陷型非小细胞肺癌细胞的氧化还原失衡 [6] - 抗坏血酸通过H₂O₂/活性氧（ROS）-半胱天冬酶-3（caspase-3）-GSDME信号轴 触发LKB1缺陷型非小细胞肺癌细胞的焦亡 [6] - GSDME被证实是焦亡驱动抗肿瘤免疫的关键调控因子 [7] 抗坏血酸对免疫微环境的影响 - 高剂量抗坏血酸逆转免疫检查点抑制剂耐药性 并重塑以TCF1+CD8+T细胞（Tpex）浸润为特征的免疫微环境 [7] - 焦亡驱动的免疫原性细胞死亡促进交叉呈递型树突状细胞（DC）的成熟 从而推动Tpex细胞的扩增 [7] - 在缺乏功能性CD103+树突状细胞的Batf3−/−小鼠中 Tpex扩增和治疗效果均被消除 证实该过程对树突状细胞的依赖性 [7] 治疗策略与临床意义 - 高剂量抗坏血酸能增强LKB1缺陷型非小细胞肺癌对PD-1抑制剂的响应 [8] - 该研究为联合使用免疫检查点抑制剂与高剂量抗坏血酸的临床试验提供了理论依据 [7] - 促进Tpex扩增可能对逆转LKB1缺陷型非小细胞肺癌的免疫治疗耐药性至关重要 [2]

北生所科研成就与机制 - 生命科学领域14位未来科学大奖获奖者中，4位（邵峰、柴继杰、周俭民、李文辉）的核心科研成果在北生所完成[1][3] - 邵峰2018年获奖因发现人体细胞内病原菌内毒素LPS炎症反应的受体和执行蛋白[3] - 李文辉2022年获奖因发现乙肝/丁肝病毒受体，推动相关药物开发[4] - 柴继杰和周俭民2023年获奖因发现抗病小体并阐明其抗植物病虫害机制[5] 北生所创新机制 - 无行政级别和事业编制的特殊体制，科学家可自主确定研究方向并获得充足经费支持[6] - 提供200万元科研经费+80万元安家费+30万元税后工资（2004年标准），远超同期高校待遇[35] - 建立PI Club机制，每周组织跨学科头脑风暴会议，鼓励尖锐的学术批评与碰撞[25][26] - 允许科学家试错，不要求成果保证，支持高风险探索性研究[17][36] 科学家典型案例 **邵峰研究路径** - 从细菌感染研究起步，逐步拓展至抗细菌免疫识别、细胞焦亡机制等前沿领域[11] - 2015年发现Gasdermin-D执行细胞焦亡的机制，入选免疫学领域20年标志性进展[12] - 基于研究成果创立炎明生物，开发原创药物[14] **李文辉研究历程** - 放弃美国HIV研究转向乙肝领域，2007年起专注寻找乙肝受体[18][21] - 研究关键期出现神经性干呕症状，反映高度专注状态[19][20] - 强调"实事求是"原则是该所成功关键[23][24] **柴继杰与周俭民合作** - 通过日常吸烟交流促成跨学科合作，结合结构生物学与植物免疫学研究[31] - 2007年解析首个弗洛尔抗病蛋白复合物结构，2019年完成抗病小体突破[32][33] - 合作模式被视为科学家互补共赢的典范[33]

未来科学大奖与北生所科研成就 - 未来科学大奖十周年特别活动于2025年7月举办 该奖项由杨振宁发起 是中国本土最重要的科学奖项[2] - 十年间生命科学领域共有14位获奖者 其中邵峰(2018年)、李文辉(2022年)、柴继杰和周俭民(2023年)4位获奖者的主要科学发现均在北京生命科学研究所完成[2][3] 北生所体制机制特点 - 北生所筹建于2003年 作为"中国科技体制改革试验田" 无行政级别和事业编制[3] - 科学家能自主确定研究方向 且无需为经费发愁[3] - 提供极具竞争力的薪酬待遇：200万元科研经费、80万元安家费、30万元税后工资(同期北京大学教授年薪不足10万元)[22] - 实行"实事求是"原则 建立允许试错的机制 支持科学家探索高风险研究方向[10][15] 科学家研究成果与转化 - 邵峰团队建成全球最前沿的病原细菌感染遗传研究体系 2015年发现细胞焦亡分子机制(20年来免疫学领域20项标志性进展之一)[6][7] - 李文辉团队2012年发现乙型和丁型肝炎病毒感染人的受体[3][14] - 柴继杰和周俭民合作完成抗病小体的发现和功能解析 成为植物先天免疫领域里程碑发现[22] - 邵峰2020年创立炎明生物 基于细胞焦亡机制开发原创药物[8] 科研合作与创新环境 - 每周二举办研究员讨论会(PI Club) 科学家直言不讳进行学术批评[17] - 多学科背景PI(独立实验室负责人)带来跨领域合作机会 柴继杰(结构生物学)与周俭民(植物免疫学)的合作即源于此[17][21] - 地理位置优势明显 位于北京中关村生命科学园 带动整个园区生物医药产业发展[8] 人才引进与培养成效 - 2004年首批引进柴继杰和周俭民 2005年引进邵峰 2007年引进李文辉[3] - 在人才培养方面 北生所学生进入科研岗位的比例被认为是中国第一[22] - 多位科学家放弃国外优厚待遇选择回国 包括柴继杰(普林斯顿博士后)和周俭民(美国终身教职)[18]