核心观点 - 研究开发了一种无需骨髓消融预处理的大脑内限制性高效小胶质细胞替换疗法，有效治疗溶酶体贮积症小鼠模型，将其寿命几乎延长一倍并恢复运动协调能力 [4][7] - 该方法避免了传统骨髓移植的排斥风险和并发症，为神经系统疾病治疗提供了"现货型"疗法新方向 [4][7] 技术突破 - Sca1+定型祖细胞（非传统造血干细胞）经颅内注射可高效替换大脑小胶质细胞，完全绕过全身骨髓消融需求 [7] - 移植8个月后大脑中超过85%小胶质细胞被替换，治疗组小鼠存活时间从135天延长至250天 [7] - 人类iPSC来源髓系祖细胞在跨物种实验中显示类似植入潜能，验证方法转化可行性 [8] 疾病机制 - 小胶质细胞通过Hex酶降解神经元GM2神经节苷脂维持稳态，Hexb基因缺失导致GM2异常累积触发神经退行性病变 [11] - GM2通过GalNAc残基与小胶质细胞MGL2受体结合形成恶性循环，替换病变小胶质细胞可打破退行性循环 [11] 研究意义 - 克服传统造血干细胞移植需骨髓消融的局限性，为同种异体小胶质细胞疗法铺平道路 [8] - 两篇Nature背靠背论文分别从治疗方法和机制层面为Sandhoff病等神经退行疾病提供新策略 [8][11]

小胶质细胞替换疗法研究 - 研究团队开发了小胶质细胞替换疗法，通过替换中枢神经系统中的致病基因突变小胶质细胞，成功阻断了致命大脑疾病ALSP的进展 [3] - 该疗法首次在人类ALSP患者中系统性验证了临床可行性与长期疗效，患者在治疗后长达24个月的随访期间疾病进展停止，运动功能保留，认知能力稳定 [3][8] - 研究证明小胶质细胞替换能够有效纠正ASLP小鼠和人类中致病性CSF1R基因突变，阻止疾病进展并改善神经功能 [9] ALSP疾病特征 - ALSP是一种致命疾病，患者通常在成年后发病，病情进展迅速，主要表现为小胶质细胞数目减少、脑白质广泛脱髓鞘等 [2] - 在我国，ALSP患者在发病后的平均生存期仅为3年，目前尚无有效的根治或缓解方法 [2] - CSF1R的双等位基因突变会导致先天性小胶质细胞缺失并在人类和小鼠中均造成围产期死亡，而单等位基因突变则会导致CSF1R相关的小胶质细胞病 [2] 研究模型与方法 - 研究团队基于人类ALSP的热点突变生成了两种小鼠模型(CSF1R WT/I792T和CSF1R WT/E631K)，忠实地再现了人类ALSP疾病的关键特征 [6] - 采用骨髓移植小胶质细胞替换(Mr BMT)策略，将ALSP小鼠模型的突变型小胶质细胞替换为野生型细胞，结果显示显著阻止了ALSP小鼠的脑部病变 [7] - 单细胞RNA测序显示骨髓移植的细胞重塑了异常的CSF1R信号通路，使少突胶质细胞恢复到更接近正常的表型 [7] 临床验证 - 在8名ALSP患者中进行了基于tBMT的小胶质细胞替换治疗，PET成像显示脑部葡萄糖代谢增加 [8] - 磁共振成像和临床评估显示患者在长达24个月的随访期间疾病进展停止，运动功能保留，认知能力稳定 [8] - 该研究为之前一个被误诊的ALSP患者在接受tBMT治疗后实现长期病情稳定的临床病例提供了机制解释 [8]