业绩总结 - Tamibarotene在RARA阳性新诊断不适合化疗的急性髓性白血病（AML）患者中，CR/CRi率为61%[19] - Tamibarotene与azacitidine联合使用时，67%的患者实现了输血独立[19] - 在RARA阳性患者中，治疗反应的平均时间为1.2个月，反应持续时间为10.8个月[20] 市场机会 - 新诊断的高风险骨髓增生异常综合症（HR-MDS）每年在美国和欧盟约有15,000个新病例，预计市场规模超过10亿美元[37] - 新诊断的不适合化疗的AML每年在美国和欧盟约有18,000个新病例，预计市场规模超过20亿美元[37] - SY-2101的整体市场机会约为2.5亿美元，基于IV ATO的当前定价[47] 新产品与技术研发 - SY-2101作为新型口服三氧化二砷，预计在2024年提交NDA申请[42] - 完成了SY-2101的第一阶段药代动力学研究，涉及12名中位年龄为76.5岁的晚期血液恶性肿瘤患者[49] - SY-2101的安全性良好，肝酶不良事件发生率为8.3%，低于IV ATO的约44%[49] - SY-5609在KRAS突变模型中显示出良好的抗肿瘤活性，50%的模型出现肿瘤回归[77] - SY-5609与吉西他滨联合使用时，显示出增强的抗肿瘤活性[78] - SY-5609在BRAF突变结直肠癌模型中显示67%（20/30）的模型表现出≥50%的肿瘤生长抑制（TGI）[85] 未来展望 - 预计Tamibarotene与azacitidine的联合治疗将为HR-MDS患者设定新的治疗标准[24] - 计划在2022年启动第三阶段确认性试验，目标招募约150名新诊断的APL患者[51] - 计划在2024年提交新药申请（NDA）[55] - 计划在2021年第四季度开始扩展二线胰腺癌患者的治疗[79] - 计划在2022年上半年启动复发性套细胞淋巴瘤患者的1b期试验[91] 财务与融资 - 公司完成的战略融资总额为9050万美元，主要由Bain Capital Life Sciences主导[135] - SY-2101交易概述中，前期现金支付为1200万美元，额外的APL适应症监管里程碑为600万美元[135] - SY-2101交易的总销售里程碑可达1000万美元[135] 负面信息 - IV ATO的治愈率超过80%，但治疗过程繁重[45] - 在重度预处理患者中，28.9%的反应评估患者实现稳定病情[67] - 在胰腺癌患者中，5名反应评估患者中有38.5%实现稳定病情，且CA 19-9肿瘤标志物在4名患者中有32%-72%的下降[72]

业绩总结 - Tamibarotene在RARA阳性新诊断不适合的急性髓性白血病（AML）患者中，CR/CRi率为61%[20] - 在RARA阳性新诊断不适合的AML患者中，67%的患者实现了输血独立[20] - Tamibarotene与azacitidine联合治疗RARA阳性复发/难治性AML的客观缓解率(ORR)为19%（4/21），其中1例完全缓解（CRc）[108] - 在HMA和ven未治疗患者中，ORR提高至43%（3/7）[108] - RARA阳性患者的中位生存期（OS）为5.9个月（95% CI: 3.1, 9.9）[108] 用户数据 - 新诊断的高风险骨髓增生异常综合症（HR-MDS）在美国和欧盟每年约有15,000个新病例，预计市场规模超过10亿美元[39] - 新诊断的不适合AML患者在美国和欧盟每年约有18,000个新病例，预计市场规模超过20亿美元[39] - Tamibarotene在RARA阳性患者中，约30%的MDS和AML患者为RARA阳性[16] 新产品和新技术研发 - SY-2101作为新型口服三氧化二砷，预计在2024年提交NDA申请[44] - SY-2101的整体市场机会约为2.5亿美元，基于IV ATO的当前定价[49] - SY-2101的安全性良好，肝酶不良事件发生率为8.3%，相比IV ATO的约44%显著降低[51] - SY-2101的QTc延长不良事件发生率为8.3%，而IV ATO为25%[51] - SY-5609在选择性固体肿瘤中的I期试验正在进行中，计划进一步探索作为单药和联合药物的潜力[86] - SY-5609在BRAF突变结直肠癌中与免疫疗法的联合试验已与罗氏达成协议[88] 市场扩张和并购 - 公司预计通过多个价值驱动因素的现金流入将持续到2023年[97] - 完成的战略融资总额为9050万美元，由Bain Capital Life Sciences主导[140] - SY-2101交易概述中，前期现金支付为1200万美元，额外的监管里程碑为600万美元[140] - 额外的销售里程碑可达1000万美元[140] 负面信息 - SY-5609的安全性概述显示，最常见的不良事件包括恶心、腹泻、疲劳和血小板减少[130] - SY-1365的静脉注射不良事件发生率≥20%[134] - SY-1365的最大耐受剂量（MTD）为3 mg，主要不良反应为恶心和血小板减少[130] 其他新策略和有价值的信息 - 公司正在利用基因控制平台提升胎儿球蛋白的表达[137] - 胎儿球蛋白在总血红蛋白中占比为20%-30%[138] - RARA表达水平与急性髓性白血病(AML)患者的预后相似，HR为1.2（0.7 - 1.9），logrank P = 0.57[106]

公司业务研发计划 - 公司预计2022年提名下一个开发候选药物进入研究性新药申请的临床前研究[150] - 公司计划在SELECT - MDS - 1试验中招募约190例RARA阳性新诊断HR - MDS患者，按2:1随机分组[153] - 公司预计2021年9月在欧洲肿瘤内科学会大会上报告SY - 5609的额外剂量递增数据，包括临床活性数据[158] 临床数据表现 - 截至2020年10月1日数据截点，18例可评估临床反应的RARA阳性新诊断不适合AML患者中，总缓解率为67%，复合完全缓解率为61% [152] - 截至2020年10月1日数据截点，28例可评估临床反应的RARA阴性新诊断不适合AML患者中，总缓解率为43%，复合完全缓解率为32% [152] - 截至2020年8月21日数据截点，17例患者参加SY - 5609的1期试验并符合安全、药代动力学和药效学分析条件[157] - 单药SY - 5609连续每日给药的最大耐受剂量为3mg [157] 市场规模预测 - 美国和欧洲每年约有18000名患者被诊断为不适合AML，预计到2029年AML的总体潜在可寻址市场机会将超过20亿美元[152] - 美国和欧洲每年约有15000名患者被诊断为HR - MDS，预计到2029年HR - MDS的潜在可寻址市场机会将超过10亿美元[153] - 美国和欧洲每年约有2000名患者被诊断为APL，基于当前定价估计，APL的潜在可寻址市场机会约为2.5亿美元[154] 公司资金筹集情况 - 自2011年11月成立至2021年6月30日，公司通过股权证券销售、许可和合作协议及定期贷款等交易共筹集5.768亿美元，其中2021年1月公开发行普通股获得7560万美元[162] 公司营收情况 - 2021年和2020年第二季度公司营收分别为520万美元和320万美元，其中与GBT合作收入分别为330万美元和250万美元，与Incyte合作收入分别为190万美元和70万美元；2021年和2020年上半年营收分别为1000万美元和560万美元，与GBT合作收入分别为740万美元和470万美元，与Incyte合作收入分别为260万美元和90万美元[163][164] - 2021年上半年收入为1000万美元，较2020年上半年的560万美元增长79%[187][188] 公司亏损情况 - 2021年和2020年上半年净亏损分别为3670万美元和3440万美元，截至2021年6月30日累计亏损4.137亿美元[163] - 2021年和2020年第二季度净亏损分别为2249万美元和1719.6万美元，亏损增加529.4万美元，增幅31%[178] - 2021年上半年净亏损为3671.8万美元，较2020年上半年的3442.2万美元增长7%[187] 公司研发费用情况 - 2021年和2020年第二季度研发费用分别为2578.6万美元和1479.6万美元，上半年分别为4581.5万美元和2936.5万美元[167] - 2021年第二季度研发费用较2020年同期增加约1100万美元，增幅74%，主要因推进临床和临床前项目及提升内部能力[181] - 2021年上半年研发费用为4580万美元，较2020年上半年的2940万美元增长56%[187][189] 公司运营费用及亏损情况 - 2021年和2020年第二季度运营费用分别为3130.6万美元和1992.9万美元，运营亏损分别为2614.4万美元和1674.1万美元[178] 公司利息收支情况 - 2021年和2020年第二季度利息收入分别为1.2万美元和3.2万美元，利息支出分别为96.9万美元和48.7万美元[178] - 2021年上半年利息收入为2.4万美元，较2020年上半年的41.6万美元下降94%[187][191] - 2021年上半年利息支出为200万美元，较2020年上半年的80万美元增长156%[187][192] 公司认股权证负债公允价值变动情况 - 2021年第二季度认股权证负债公允价值变动为461.1万美元，2020年第二季度无此项变动[178] - 2021年上半年认股权证负债公允价值变动为1228.1万美元，2020年上半年为0[187][193] 公司一般及行政费用情况 - 2021年第二季度一般及行政费用较2020年同期增加约40万美元，增幅8%，主要因员工相关费用、法律成本和咨询费增加[182] - 2021年上半年行政费用为1130万美元，较2020年上半年的1030万美元增长10%[187][190] 公司现金及等价物情况 - 截至2021年6月30日，公司有现金、现金等价物和有价证券约1.953亿美元[198] 公司现金流量情况 - 2021年上半年经营活动净现金使用量为4840万美元，2020年上半年为1220万美元[199][202] - 2021年上半年投资活动净现金使用量为3510万美元，2020年上半年为提供4720万美元[199][203] 公司资金需求及风险 - 公司预计通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排等方式满足现金需求，若出售股权或可转换债务证券，普通股股东权益将被稀释[208] - 若无法通过股权或债务融资筹集资金，公司可能需延迟、限制、减少或终止产品开发或商业化努力[209] 公司合作不确定性 - 公司与Incyte的目标发现合作存在不确定性，包括是否产生有效目标、Incyte是否行使许可权以及相关费用支付情况[208] 公司成本支出情况 - 公司面临多种成本支出，如商业化活动成本、获取新产品候选或技术成本等[208] 公司表外安排情况 - 公司在报告期内及目前没有适用SEC规则定义的表外安排[210] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变化带来的市场风险，预计市场利率立即变动10%不会对投资组合公允价值、财务状况和经营成果产生重大影响[211] - 公司面临外汇汇率变化带来的市场风险，截至2021年6月30日，无重大外币计价负债[212] 通货膨胀对公司的影响 - 通货膨胀增加公司劳动力成本和临床试验成本，但在2021年和2020年6月30日止六个月内未对业务、财务状况和经营成果产生重大影响[213]

业绩总结 - SM-88在第一人类研究中显示出对多种肿瘤类型的强大活性[26] - SM-88在HR+/HER2-乳腺癌患者中的客观缓解率（ORR）为42%，其中25%的患者实现完全缓解（CR）[53] - SM-88在TNBC患者中的ORR为40%，显示出良好的临床潜力[53] - 在ASCO 2021的摘要中，SM-88在重度预处理患者中的治疗持续时间为12.0个月，显示出抗肿瘤活性[66] 用户数据与市场机会 - 在第二线胰腺癌市场，预计每年有约22,000名患者，市场机会约为20亿美元[56] - 乳腺癌市场机会巨大，HR+/HER2-亚型占美国乳腺癌分子亚型的73%[48] - 美国软组织肉瘤的年发病率为12,000例，显示出高未满足的医疗需求[64] 未来展望与投资策略 - 公司计划在胰腺癌的第二线治疗中集中投资，认为这是最佳的商业机会[60] - 预计OASIS乳腺癌试验的资金将完全由停止第三线试验的节省资金支持[60] - 预计在2022年下半年将发布前临床/生物标志物计划的数据[85] - 2022年下半年将进行胰腺癌第二线的毕业决策，显示出公司在胰腺癌领域的持续关注[90] 新产品与技术研发 - SM-88的安全性良好，允许与传统化疗和新型免疫疗法联合使用[29] - SM-88的生物标志物研究将帮助设计更有针对性的临床试验，以提高患者的获益机会[72] - 公司正在评估与外部专家的合作机会，以优化药物开发流程[18] 财务状况 - 预计2022财年的现金消耗为2,500万美元，预计2022财年末的现金余额为1.07亿美元[94] - 2021年3月31日的财务年度结束时，公司的现金余额为1.07亿美元，表明公司资金充足[94] 管理团队 - 公司管理团队经验丰富，具有良好的业绩记录，能够有效推进项目[94]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年3月31日财年末，公司现金为1.07亿美元，预计2022年现金消耗为2400万 - 3200万美元，财年末剩余现金7500万 - 8300万美元 [57] - 预计未来12个月季度现金消耗为600万 - 800万美元，基于当前战略和计划，公司预计至少有三年以上的现金储备 [81][82] 各条业务线数据和关键指标变化 乳腺癌业务线 - Oasis乳腺癌研究针对HR + /HER2 - 患者，早期研究中25名乳腺癌患者里12名是HR + /HER2 - ，其中3人完全缓解、2人部分缓解、4人病情稳定，早期试验中SM - 88总缓解率达42%，成功标准是超过mTOR + 芳香酶抑制剂10%的总缓解率，并接近CDK4/6抑制剂单药19.5%的缓解率 [38][42][43] 胰腺癌业务线 - 去年公司超90%的临床支出用于胰腺癌两项研究，经评估，二线治疗对公司和SM - 88更有利，有更好的成本效益和投资回报率，三线治疗机会小且投资成本与二线相近，因此决定专注二线治疗并终止三线治疗 [45][47] 肉瘤业务线 - HoPES肉瘤试验是投资者发起的2期试验，近期在ASCO公布的中期数据显示，在大量预处理患者中治疗持续时间持久，观察到一些抗肿瘤活性和其他临床益处，目前正在继续完成患者招募 [49][50] 新冠业务线 - Tyme - 19是为治疗COVID - 19开发的口服合成胆汁酸家族成员，公司正在继续推进其临床前研究，评估新冠疫情形势以确定最佳路径 [54][55] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司开展战略审查，得出SM - 88有令人信服的早期数据，有多个下游机会；终止三线胰腺癌试验，专注二线并将资源重新分配到乳腺癌项目；重新思考Tyme - 19战略；加强团队建设，引入新的首席医疗官和首席财务官 [28][29][32] - 临床重点项目包括二线胰腺癌的Precision Promise 2/3期研究、针对HR + /HER2 - 乳腺癌患者的Oasis 2期研究、转移性肉瘤的HoPES 2期研究，以及SM - 88注射剂临床前项目 [35] - 公司认为使用生物标志物和作用机制研究是挖掘SM - 88潜力的最有效方法，已与相关领域可信领导者建立合作并开始相关工作 [53] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为SM - 88在15种癌症类型中表现出广泛活性，安全性好、无毒性，可口服，具有巨大差异化优势，对其潜力充满乐观 [26][27] - 乳腺癌HR + /HER2 - 亚型市场大，CDK4/6抑制剂成功后留下治疗空白，SM - 88口服且安全性好的特点适合该市场需求，若成功将是重大市场机会 [38][39][40] - 新冠疫苗接种增加、治疗管线拥挤以及试验招募患者困难，公司需谨慎应对Tyme - 19开发挑战 [54] 其他重要信息 - 公司引入新的首席医疗官Jan Tornout和首席财务官Frank Porfido，他们均有丰富行业经验 [14][21] - 公司设定多个关键里程碑，包括2021年第三季度Oasis乳腺癌试验首例患者入组、2022年上半年完成肉瘤试验招募、2022年上半年公布胰腺癌数据更新等 [58][59] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 如何利用未来一年半到两年内三项研究的数据 - 目前的项目是SM - 88开发路径的数据基础，随着进展，公司会考虑自行设计和执行试验，当前与第三方合作是出于时机考虑 [66][67][68] 问题: 胰腺癌二线研究对三线研究患者招募的影响 - 公司认为影响极小，三线患者寻找替代治疗时，二线试验数据对其影响不显著 [69][70] 问题: 未来一年左右临床前项目能有什么数据 - 公司已与梅奥诊所等合作，开发出成功的类器官模型，接下来将用SM - 88进行实验以确认其作用机制和潜在生物标志物，预计12个月内有更清晰认识 [71] 问题: 是否考虑进行授权引进以加强产品线 - 公司对SM - 88潜力有信心，目前专注于此，但也会考虑出现的授权引进机会 [73][74] 问题: 何时决定不再继续三线试验，基于什么因素 - 审查中发现三线试验招募慢，改变了二线加速路径的战略展望，二线商业机会更大，从成本效益分析，将资金多元化投入乳腺癌等机会并专注二线更合理 [77][78] 问题: 后期试验阶段开展临床前和作用机制研究是否太晚 - 公司认为了解药物最佳作用方式和位置永远不晚，这是一个持续过程，对SM - 88而言，现在投资有助于制定更高效的开发策略 [79] 问题: 实施战略审查结果后，未来24个月新的季度现金消耗率是多少 - 预计未来12个月季度现金消耗为600万 - 800万美元，包含三线试验终止和新计划支持的费用 [81] 问题: 现有现金能维持多久，何时需要融资 - 基于当前战略和计划，公司预计至少有三年以上现金储备，可完成关键里程碑并产生相关数据 [82]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) For the quarterly period ended March 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Commission file number: 001-37813 SYROS PHARMACEUTICALS, INC. (Exact Name of Registrant as Specified in Its Charter) Delaware 45-3772460 (State or Other Jurisdiction of Incorporation or Organization) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT ...

临床试验与产品研发 - SY-1425在RARA阳性新诊断不适合化疗的急性髓性白血病（AML）患者中，完全缓解率（CR/CRi）为61%[20] - SY-1425与阿扎胞苷（aza）联合使用，67%的患者实现输血独立[20] - SY-1425在RARA阳性新诊断高危骨髓增生异常综合症（HR-MDS）患者中的关键临床试验已于2021年第一季度启动，预计2024年提交新药申请（NDA）[30] - SY-2101为新型口服三氧化二砷（ATO），预计2024年提交NDA申请[43] - SY-2101的Phase 1 PK研究中，12名患者的中位年龄为76.5岁，接受5、10和15毫克的每日口服剂量[50] - SY-2101的Phase 3试验预计在2022年启动，目标为150名新诊断的APL患者[52][53] - SY-5609在BRAF突变模型中，67%的模型显示≥50%的肿瘤生长抑制[74] - SY-5609在KRAS突变模型中，75%的模型显示≥50%的肿瘤生长抑制[75] - SY-5609的扩展阶段预计在2021年下半年启动，针对HR+乳腺癌等选择性肿瘤[79] 市场机会与财务数据 - 新诊断HR-MDS在美国和欧洲每年约有15,000个新病例，预计市场规模超过10亿美元[38] - 新诊断不适合化疗的AML每年在美国和欧洲约有18,000个新病例，预计市场规模超过20亿美元[38] - SY-2101的市场机会约为2.5亿美元，基于IV ATO的当前定价[48] - 公司在SY-2101交易中，前期现金支付为1200万美元[128] - 公司在APL指示下的额外监管里程碑为600万美元[128] - 公司在销售里程碑上可获得高达1000万美元的额外收入[128] - 公司完成的战略融资总额为9050万美元，毛收益为9050万美元[128] - 战略融资由Bain Capital Life Sciences主导，吸引了新老投资者的参与[128] 安全性与疗效 - SY-2101的安全性良好，肝酶不良事件发生率为8.3%，低于IV ATO的44%[50] - SY-2101的QTc延长不良事件发生率为8.3%，低于IV ATO的25%[50] - SY-1425与阿扎胞苷的联合治疗在重度预处理的RARA阳性复发/难治性急性髓性白血病患者中观察到19%的客观缓解率（ORR）[98] - 在HMA和ven未治疗患者中，ORR提高至43%（3/7）[98] - SY-1425的中位生存期为5.9个月（95%置信区间：3.1，9.9）[98] - SY-5609的安全性概述显示，最常见的不良事件包括恶心、腹泻、疲劳和血小板减少[118] - 在SY-5609的早期剂量递增研究中，确定的连续每日给药的MTD为3 mg[118] 其他重要信息 - 公司通过基因控制平台提升胎儿球蛋白表达，胎儿球蛋白占总血红蛋白的20-30%[126] - SY-1425的临床数据表明，RARA阳性患者对标准治疗（ven/aza）反应不佳，具有强大的市场潜力[31] - SY-5609对CDK7的选择性为13,000到49,000倍高于CDK2、CDK9和CDK12[100] - SY-5609在小鼠模型中观察到肿瘤生长抑制，且在≥10 mg/kg QD的最大耐受剂量（MTD）以下的剂量下也有回归现象[103] - SY-1365在临床试验中观察到的输注相关不良事件与药物浓度峰值相关，而非CDK7靶向作用[120] - SY-1365的输注时间延长有助于维持CDK7靶向作用，同时降低药物浓度峰值，从而减少输注相关不良事件的频率和严重程度[122]

财务数据和关键指标变化 - 2020年底公司现金、现金等价物和有价证券为1.74亿美元，2019年底为9140万美元 [39] - 2020年第四季度公司收入为570万美元，全年收入为1510万美元；2019年第四季度和全年收入分别为50万美元和200万美元 [40] - 2020年第四季度研发费用为2900万美元，全年为7610万美元；2019年第四季度和全年分别为1430万美元和5820万美元 [41] - 2020年第四季度一般及行政费用为590万美元，全年为2130万美元；2019年第四季度和全年分别为640万美元和2150万美元 [42] - 2020年第四季度净亏损为3010万美元，每股亏损0.62美元；全年净亏损为8400万美元，每股亏损1.82美元；2019年同期净亏损分别为1970万美元和7540万美元，每股亏损分别为0.46美元和1.88美元 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 血液学业务 - 2020年12月公司从Orsenix收购了用于急性早幼粒细胞白血病（APL）的2101，计划在今年下半年启动剂量确认研究，明年开展2101 + ATRA一线APL的3期试验，若成功最早2024年提交新药申请（NDA） [13][15] - 1425在RARA阳性急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者中展现出良好活性和耐受性，RARA阳性新诊断高危MDS的3期试验已开放入组，若成功2024年可进行第二次NDA申请；今年下半年将启动评估1425 + 维奈克拉和阿扎胞苷三联方案的随机2期试验 [16][17] CDK抑制剂业务 - 5609在2020年10月的EORTC - NCI - AACR研讨会上公布了有前景的1期初始数据，目前正在积极招募患者，计划在第三季度报告更多剂量递增数据，下半年进入试验扩展阶段 [19] 基因控制发现引擎业务 - 公司平台持续推动癌症和单基因疾病的早期管线发展，最先进的临床前项目靶向CDK12，还有与Global Blood Therapeutics和InCyte的两项发现阶段合作，有望在2022年提名下一个开发候选药物 [20][21] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司战略基于三个优先事项：推进血液学疾病靶向疗法特许经营权、巩固在特定CDK抑制治疗难治性癌症领域的领导地位、利用基因控制发现引擎推动强大且可持续的管线以支持长期增长 [11] - 公司认为2101和1425是高度互补的资产，可利用现有血液学疾病专业知识和能力，在构建商业基础设施时实现协同效应，满足三个基因组定义的、有高度未满足医疗需求的患者群体 [18] - 在AML领域，VenAZA是新诊断不适合患者的标准治疗方案，但超30%患者对一线治疗耐药，公司认为1425与阿扎胞苷联合可能使这些患者受益 [28][29] - 在MDS领域，去甲基化剂是当前标准治疗，但完全缓解率低，中位总生存期在15 - 25个月，公司认为1425与阿扎胞苷联合有机会设定新的护理标准 [32] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年公司取得显著进展，进入2021年将专注执行去年制定的战略，目标是使公司迅速发展成为商业阶段的生物制药公司 [9][10] - 公司对2101和1425项目充满信心，认为它们有潜力为患者带来巨大益处，成为护理标准 [13][16] - 公司对5609在多种难治性肿瘤中的应用机会感到兴奋，将根据剂量递增数据、未满足的医疗需求和外部环境来确定其扩展方向 [62][63] 其他重要信息 - 公司通过两次融资获得超1.65亿美元总收益，包括今年1月完成的7560万美元公开发行和去年12月完成的9050万美元私募，融资所得将使公司预期现金跑道延长至2023年 [10][38] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：随机2期试验的主要终点是什么，为何选择该终点 - 回答：随机2期试验比较1425 + 维奈克拉和阿扎胞苷三联方案与维奈克拉和阿扎胞苷，主要终点是复合完全缓解率，该率能很好反映三联方案与对照组相比的临床活性 [48] 问题2：能否将微小残留病（MRD）作为终点 - 回答：可以考虑将MRD作为终点，公司在RARA阳性新诊断AML中已证明约67%的总体缓解率，其中61%为完全缓解至完全缓解伴不完全血液学恢复，约89%为深度分子或细胞遗传学缓解，对当前数据和项目进展感到乐观 [51][52] 问题3：高危MDS的3期研究的试验效力、对照组和治疗组的CR率假设以及检测差异的效力 - 回答：公司未提供详细信息，试验是1425 + 阿扎胞苷与阿扎胞苷对比，190名患者，完全缓解为主要终点，2:1随机分组，研究设计参考了FDA反馈 [53][54] 问题4：5609在第三季度的概念验证数据中，需要看到什么才能继续推进该肿瘤类型的研究 - 回答：要继续证明在可耐受剂量下的可耐受安全性和机制证明，通过研究中使用的药效学标志物观察生物活性，综合数据将有助于确定特定肿瘤类型和潜在组合 [56][57] 问题5：乳腺癌领域的变化是否会改变对5609的开发思路 - 回答：公司对5609仍感到兴奋，剂量递增研究正在考察多种肿瘤类型，包括乳腺癌，将综合考虑试验数据、未满足的医疗需求和外部环境来确定其扩展方向，认为5609在多种肿瘤中都有巨大机会 [62][63][64] 问题6：基于与医生的交流，1425在MDS中需要看到什么才能改变护理标准，CR率是否足够 - 回答：在高危MDS领域，除去甲基化剂外数十年未批准新药，阿扎胞苷单药治疗机会有限，1425能提供疗效且不加重血细胞减少症，是医生和患者认可的良好特性；CR终点是公认的长期获益替代指标，结合其他参数如输血独立性、血液学改善、缓解持续时间和生存率等，有望促使该药物被用于治疗这些患者 [69][70][75] 问题7：MDS的3期试验是否有计划在招募满190名患者前进行中期分析 - 回答：公司目前未提供具体细节，预计2024年提交NDA，未提供数据公布时间的额外指导 [79] 问题8：5609的扩展队列是否会包含与1期剂量递增相同的肿瘤类型，还是会选择更窄或更特定的子集 - 回答：公司计划在第三季度分享数据，下半年开放扩展队列，目前专注于胰腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等单药治疗以及与氟维司群的联合治疗，将根据数据确定扩展队列的具体情况；通常进入扩展阶段时，扩展队列患者会更具同质性 [80][81][83] 问题9：今年是否有计划展示胎儿血红蛋白诱导剂的临床前数据 - 回答：公司与Global Blood Therapeutics的合作进展顺利，对提供小分子功能性治愈方案的机会持乐观态度，但未披露数据展示时间 [85] 问题10：1425的伴随诊断开发有何更新，APL项目的时间安排受哪些因素影响 - 回答：伴随诊断是1425开发策略的重要部分，临床试用检测方法已到位，伴随诊断开发与临床开发并行且进展良好；公司去年12月收购APL项目资产，团队迅速推进工作，计划今年下半年启动剂量确认研究，明年开展3期试验，该领域关键意见领袖的热情也增强了公司执行计划的信心 [90][92][94] 问题11：1425 + 维奈克拉和阿扎胞苷三联方案的剂量考虑，以及随着其他替代VenAZA的努力推进，如何看待1425作为VenAZA附加疗法的定位，是否担心到AML 3期研究时市场格局会改变 - 回答：试验计划今年下半年开始，会有一个简短的安全导入期，目前未提供具体剂量策略细节；1425不是骨髓抑制性药物，耐受性良好，预计不会出现叠加毒性；公司认为VenAZA目前是标准治疗方案且未来仍将重要，1425作用机制新颖，无相关毒性，可与多种药物联合，公司会密切关注竞争和商业格局，制定最佳市场定位策略 [97][98][102]

财务数据关键指标变化 - 公司2020、2019和2018财年净亏损分别为8400万美元、7540万美元和6230万美元，截至2020年12月31日累计亏损3.77亿美元[235] - 公司预计至少未来几年将继续产生重大且不断增加的净运营亏损，且可能永远无法实现或保持盈利[235] - 公司认为截至2020年12月31日的现金、现金等价物和有价证券，加上2021年1月完成的普通股包销公开发行的净收益，将使其能够为计划的运营费用和资本支出需求提供资金至2023年[240] - 截至2020年12月31日，公司联邦和州净运营亏损结转额分别为2.944亿美元和2.98亿美元，联邦和州研发税收抵免结转额分别为1490万美元和320万美元，2018年前产生的净运营亏损和研发税收抵免结转额将在2037年前陆续到期[418] 资金来源与融资风险 - 公司自成立以来主要通过出售股权证券为运营提供资金，尚未从产品销售中获得任何收入，也未完成任何候选产品的开发[235] - 公司在2020年2月与Oxford签订贷款和担保协议，借款2000万美元，2020年12月又借款2000万美元，根据协议还有2000万美元的定期贷款额度，需满足一定条件[243] - 公司未来资金需求将取决于多项因素，若无法筹集资金，可能被迫推迟、减少或取消产品开发计划或商业化工作[236][239] - 若通过出售普通股等方式筹集额外资金，现有股东的所有权权益可能被稀释；若通过债务融资，会产生固定支付义务并受到限制性契约限制[241] - 若通过与第三方合作等方式筹集资金，可能需放弃技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利[242] - 贷款协议包含违约事件，若发生违约，Oxford有权对公司及其抵押品行使补救措施，可能严重损害公司业务和前景[245] 疫情影响与应急计划 - 公司正在实施应急计划以确保正在进行的临床试验不受COVID - 19大流行的不利影响，但无法保证未来不会受到影响[234] 产品开发风险 - 公司专注基于基因控制平台开发癌症等疾病药物，但该方法新颖且未经证实，开发成本和时间难以预测[247] - 公司近期依赖SY - 1425、SY - 2101和SY - 5609的成功，若无法推进其临床开发、获批或商业化，业务将受重创[251] - 临床测试昂贵、耗时且结果不确定，公司可能面临多种不可控不利事件，影响产品开发[254] - SY - 1425的活性成分他米巴罗汀有多种不良反应，SY - 2101和SY - 5609的安全性未知[257] - 公司开发伴随诊断依赖第三方合作，可能遇到开发、获批、生产和市场接受度等问题，影响产品获批和销售[259][260] - 患者招募是临床试验时间的重要因素，受多种因素影响，招募困难可能导致试验延迟或放弃[261] - 基因组定义的疾病患病率低，识别患者困难，且AML临床试验患者竞争激烈，影响公司试验招募[262] - 临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验结果，公司可能面临类似挫折[263] - 同一产品候选药物不同临床试验的安全性或有效性结果可能存在显著差异，若未获积极结果，业务和财务前景将受负面影响[264][265] - 公司基因控制平台可能无法帮助发现和开发更多潜在产品候选药物，研究需大量资源，若失败将损害财务状况和股价[248][249] 产品获批风险 - 公司从未获得候选产品的营销批准，FDA可能拒绝受理或批准新药申请，获批可能延迟数年或需投入更多资源[266] - 若无法获得营销批准，公司将无法商业化候选产品，可能放弃开发工作，损害业务[267] - 公司未在美国或其他司法管辖区为任何候选产品提交申请或获得营销批准[353] - 公司在进行和管理获得营销批准所需临床试验方面经验有限[353] - 获得营销批准过程漫长、昂贵且不确定，可能需数年[354] - 若FDA要求为候选治疗产品获得伴随诊断批准，未获或延迟获得会影响产品商业化和创收[358] - 产品候选药物在外国司法管辖区未获营销批准将无法在国外销售[360] 产品市场风险 - 即使产品获批，后续可能发现效果不佳或有副作用，导致监管撤回批准、产品召回等，影响声誉和股价[268] - 获批产品可能无法获得市场认可，公司可能无法产生显著收入和盈利，市场接受度受多种因素影响[269][270][271] - 公司资源有限，可能错过更有商业潜力的产品或机会，研发投入可能无商业成果[272][273] - 公司无销售、营销和分销基础设施，自建或外包都有挑战，可能影响运营结果[274] 市场竞争风险 - 公司面临来自全球制药和生物技术公司的激烈竞争，竞争对手可能先于公司开发或商业化产品[277] - SY - 1425自2018年起面临FDA批准的治疗AML或MDS的新药竞争，还面临其他临床开发产品竞争[278] - SY - 2101面临Trisenox及其仿制药等竞争，SY - 5609面临CDK7抑制剂等竞争[279][280] 产品商业化风险 - 产品商业化受第三方支付方报销政策、定价法规和医疗改革影响，可能无法盈利[283][285][286] - 新药报销可能延迟且范围有限，报销率会因产品用途和临床环境而异，还可能受法律变化影响[287][288] 法律诉讼风险 - 公司面临产品责任诉讼风险，可能导致资源转移、承担巨额责任和限制产品商业化[289] - 公司参与知识产权诉讼可能成本高昂、耗时且结果不确定，还可能导致机密信息泄露和股价下跌[334][335] - 若公司被诉侵犯第三方知识产权，可能面临无法按计划开发或商业化产品的风险，且诉讼成本高、结果难测[336][337][338] - 若被认定侵权，公司可能被迫停止相关业务、获取许可或承担赔偿责任，这将损害公司业务[339] 知识产权风险 - 公司若未能履行与第三方的知识产权许可义务，可能会失去重要的许可权利，许可协议终止或权利减少可能导致需以更不利的条款重新谈判许可[313][314] - SY - 1425和SY - 2101的活性药物成分无物质组成专利保护，公司预计从FDA和EMA分别获得不少于5年和10年的市场独占权[315] - 公司与第三方的知识产权许可可能因合同解释分歧而缩小权利范围或增加财务等义务[316] - 公司可能无法通过收购和引进许可获得或维持当前或未来产品候选药物的必要权利，这可能影响业务增长[317] - 公司依赖与TMRC的许可，若该许可协议和备用许可终止，可能失去SY - 1425的相关权利，对业务产生重大不利影响[320] - 公司的成功很大程度上取决于能否在美国和其他国家获得并维持产品候选药物的专利保护，专利申请和审批过程昂贵且耗时[321] - 公司的专利权利存在高度不确定性，可能面临挑战，不利的裁决可能导致排他性丧失、专利权利受限等[328] - 公司专利可能无法提供有效保护，竞争对手可通过非侵权方式绕过专利或挑战专利有效性[330] - 部分第三方许可方有权在特定情况下控制公司许可专利的执行或辩护，但公司无法保证获得其合作及资源支持[331] - 若公司无法保护商业秘密，技术价值和业务将受损害，且维护商业秘密存在困难和不确定性[332][333] - 美国专利法改革（《美国发明法案》）增加了专利获取和执行的不确定性和成本，可能削弱公司在美国的专利保护能力[340] - 《美国发明法案》创建了新的程序来挑战美国已发布专利的有效性，第三方可利用这些程序使公司专利无效[341] - 美国专利商标局修改主题资格指南，增加了公司未来获取专利的不确定性和已获专利的价值不确定性[342] - 公司在全球范围内执行知识产权权利可能面临困难，包括成本高、外国法律差异和执行不力等问题[344][345][347] 法规政策影响 - 含新化学实体的新药有5年非专利独占期，若无此独占期，FDA可能在产品获批3年后批准仿制药[293] - Trisenox获FDA孤儿药资格，用于治疗某种APL的独占期至2025年1月，公司需证明SY - 2101对患者护理有“重大贡献”才可能在此之前获批[295] - 公司SY - 2101于2015年11月获FDA孤儿药资格用于治疗APL，但证明其“临床优越性”难度大，不成功可能影响获批和业务[298] - 美国罕见病患者群体一般定义为每年少于20万个体[363] - 美国孤儿药排他期为7年，欧洲为10年，欧洲排他期在特定情况下可减至6年[363] - 公司的SY - 1425在美国和欧洲获治疗AML的孤儿药指定，SY - 2101在美国获治疗APL、在欧洲获治疗AML的孤儿药指定[364] - 英国于2020年12月31日正式退出欧盟，2020年12月24日英欧达成贸易与合作协议[362] - 未遵守监管要求可能导致产品受限、召回、罚款等多种后果[369] - 2011年《预算控制法》触发自动减支，2013年4月起Medicare支付最多削减2%，至2030年[376] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少Medicare支付，政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[376] - 2017年《减税与就业法案》将企业税率从最高边际税率35%降至统一税率21%，净利息费用扣除限制为调整后应税收入的30% [380] - 2020年《新冠病毒援助、救济和经济安全法案》暂时（2019或2020纳税年度）将净利息费用扣除限制从调整后应税收入的30%提高到50% [380] - 公司产品推广需符合获批标签信息，处方药促销受法律和监管限制[367] - 公司可能为产品候选药物申请突破性疗法和快速通道指定，但不一定获批，获批也不一定加快审批[371][373] - 现行和未来立法可能使产品候选药物的覆盖和报销标准更严格，增加获批难度和成本[374] - 美国和国外的立法和监管变化可能影响产品候选药物的获批、上市后活动和盈利销售能力[374] - 公司可能受医疗保健法律法规约束，违规将面临刑事制裁、民事处罚等后果[385] - 遵守全球隐私和数据安全要求需投入大量资源，不遵守可能面临重大罚款和处罚，影响公司业务、财务状况和经营成果[388][389] - 美国有广泛的数据保护法律，加州消费者隐私法案自2020年1月1日起生效，不遵守可能面临罚款和消费者集体诉讼[390][391] - 公司受美国和外国反腐败及反洗钱法律约束，不遵守可能面临刑事和/或民事责任，损害公司业务[392] - 公司产品和解决方案受政府进出口管制，不遵守可能面临重大民事或刑事处罚，影响公司在国际市场的竞争力[394] - 不遵守环境、健康和安全法律法规，公司可能面临罚款或处罚，承担相关成本，损害公司业务[396][397][399] - 《2017年减税与就业法案》限制2017年12月31日后应税年度产生的净运营亏损结转扣除额为当年应纳税所得额的80%，取消2017年12月31日后应税年度亏损的净运营亏损抵前[419] - 《新冠病毒援助、救济和经济安全法案》暂时（2021年1月1日前应税年度）暂停《2017年减税与就业法案》中净运营亏损结转使用的80%收入限制，并允许2017年12月31日后至2021年1月1日前应税年度产生的净运营亏损抵前五年[419] - 根据《国内税收法典》第382和383节，若公司股权价值在三年内变动超过50%，使用变更前净运营亏损和研发税收抵免结转来抵消变更后收入的能力可能受限[420] 合作与伙伴关系风险 - 公司依赖第三方进行临床试验、研究、测试、储存和分发药品，第三方表现不佳会影响产品开发和商业化[299][300] - 公司依靠第三方制造商生产临床和商业药品，面临制造商无法履约、违反法规等风险[302][305] - 公司与第三方合作开发和商业化产品，合作存在多种风险，可能影响产品开发和商业化[307][308] - 公司预计为产品候选药物的开发和商业化寻求一个或多个额外的合作伙伴，可能的合作伙伴包括大中小型制药公司和生物技术公司[310] - 公司在寻求合适的合作伙伴时面临重大竞争，能否达成合作协议取决于对合作伙伴资源和专业知识的评估等多个因素[311] - 公司可能无法及时、以可接受的条款达成新的合作，若无法达成，可能需缩减产品候选药物的开发等[312] 公司治理与股权结构 - 公司作为新兴成长公司，自首次公开募股之日起最多五年内可享受某些披露要求豁免，公司已选择不利用新或修订会计准则的豁免[412][413] - 公司作为较小报告公司，在非关联方持有的有表决权和无表决权普通股超过2.5亿美元（第二财季最后一个工作日衡量），或最近一个财年营收超过1亿美元且非关联方持有的有表决权和无表决权普通股超过7亿美元（第二财季最后一个工作日衡量）之前，可简化高管薪酬披露等[414] - 公司高管、董事和持有超5%流通股的股东及其关联方合计实益拥有公司多数普通股，若共同行动可控制提交股东批准的事项及公司管理和事务[423] - 公司注册证书和章程规定，修改或废除某些条款需至少75%有表决权股份持有人批准[427] - 特拉华州法律禁止持有超15%流通有表决权股份的人在取得该股份交易日期起三年内与公司合并或联合，除非按规定方式获批[425] 股东回报与股价影响 - 公司预计在可预见未来不支付现金股息，股东回报依赖股票增值[421] - 证券或行业分析师不发布研究报告、发布不准确或不利报告、下调股票评级、停止覆盖公司或不经常发布报告，可能导致公司股价和交易量下降[428] 市场风险 - 公司面临利率变动带来的市场风险，主要是利率敏感性，投资包括现金等价物，以货币市场基金和有价证券形式存在，投资于美国国债或政府债券[528] - 公司认为市场利率立即变动10%，不会对投资组合的公允价值、财务状况或经营成果产生重大影响[528] - 公司面临外汇汇率变动带来的市场风险，与亚洲和欧洲供应商签订合同，部分发票以外币计价，目前未对冲外汇汇率风险[529] - 截至2020年12月31日，公司没有重大的外币计价负债[529] 其他风险 - 不利的全球经济条件可能导致公司产品需求减弱、融资困难、供应商供应中断和付款延迟，影响公司业务[400] - 公司内部计算机系统或合作方系统可能出现故障或安全漏洞，导致产品开发计划中断，需投入大量资源修复[401] - 公司员工可能存在不当行为，导致公司承担重大责任，损害公司声誉[404] - 公司未来成功取决于能否留住管理团队，吸引、留住和激励合格人才，行业管理人员流动率高，人才竞争激烈[405][406] - 公司面临信息被挪用、滥用、泄露等风险，安全漏洞可能损害市场对公司安全措施的看法，导致业务损失和声誉受损[402]

业绩总结 - SY-1425在RARA阳性新诊断的HR-MDS患者中进行的III期试验计划招募190名患者，随机分组为SY-1425加阿扎胞苷与单独阿扎胞苷[28] - SY-1425在RARA阳性新诊断不适合化疗的AML患者中，CR/CRi率为61%，输血独立率为67%[20] - SY-1425的反应时间为1.2个月，反应持续时间为10.8个月，完全反应者的总体生存期为18个月[21] - SY-1425与阿扎胞苷联合治疗在重度预处理的RARA阳性复发/难治性急性髓系白血病患者中观察到19%的客观缓解率（ORR）[98] - 在HMA和ven未治疗患者中，ORR提高至43%（3/7）[98] - SY-1425治疗的患者中，30%（6/20）实现输血独立[98] - SY-1425治疗的中位生存期为5.9个月（95%置信区间：3.1，9.9）[98] 新产品和新技术研发 - SY-2101作为新型口服三氧化二砷，预计在2024年提交NDA申请[43] - SY-2101有潜力成为APL的标准治疗，预计在2024年获得加速批准[43] - SY-2101的临床阶段资产有望基于分子CR获得加速批准[43] - SY-2101的第一阶段PK研究已完成，患者群体为12名，年龄中位数为76.5岁[50] - SY-2101的安全性良好，低级不良事件发生率为8.3%，相比IV ATO的44%显著降低[50] - SY-2101的QTc延长发生率为8.3%，低于IV ATO的25%[50] - SY-2101的生物利用度良好，药代动力学表现出剂量依赖性[50] - SY-5609在BRAF突变模型中，67%的模型显示≥50%的肿瘤生长抑制[74] - SY-5609在HR+乳腺癌模型中表现出强劲的生物活性，结合fulvestrant的治疗安全性与单药治疗一致[81] - SY-5609的最大耐受剂量（MTD）为3 mg[118] - SY-5609的主要不良事件包括恶心、腹泻、疲劳和血小板减少，且大多数为低级别[118] 市场扩张和并购 - 新诊断的APL患者每年在美国和欧洲约有2000例，市场机会约为2.5亿美元[48] - 公司通过SY-2101交易获得了1200万美元的前期现金支付[128] - 在APL指示下，额外的监管里程碑为600万美元[128] - 销售里程碑总额可达1000万美元[128] - 公司完成了9050万美元的战略融资，资金由Bain Capital Life Sciences主导[128] - 该战略融资吸引了新老投资者的参与[128] - 融资将支持公司计划的运营，预计持续到2022年下半年[128] 未来展望 - 计划在2022年启动SY-2101的第三阶段注册试验，预计2024年提交NDA申请[56] - SY-1425与aza联合治疗的第三阶段注册试验预计在2024年启动[89] - 公司计划在2022年命名下一个开发候选药物，推动临床阶段管道的增长[90] - SY-5609的扩展阶段预计在2021年下半年启动，进一步探索其作为单药和联合用药的潜力[79]