财务数据和关键指标变化 - 第三季度末公司现金、现金等价物和有价证券为9310万美元，而2019年12月31日为9140万美元 [25] - 2020年第三季度公司确认收入380万美元，2019年第三季度为60万美元 [25] - 2020年第三季度研发费用为1770万美元，2019年同期为1590万美元 [26] - 2020年第三季度一般及行政费用为520万美元，2019年同期为500万美元 [26] - 2020年第三季度净亏损1950万美元，合每股0.43美元；2019年同期净亏损1980万美元，合每股0.47美元 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 SY - 5609 - 截至8月21日数据截止，正在进行的剂量递增试验已招募17名患者，其中单药治疗组13名，与氟维司群联合治疗组4名 [15] - 多数不良事件为低级别，最常见的不良事件为恶心、腹泻、疲劳、血小板减少和呕吐 [15] - 已证明SY - 5609的作用机制，在接受治疗的患者中，POLR2A呈剂量依赖性增加，在每日3毫克剂量下，POLR2A达到与临床前研究中肿瘤消退相关的稳态水平 [16] SY - 1425 - 在新诊断的不适合强化治疗的急性髓系白血病（AML）患者中，SY - 1425与阿扎胞苷联合使用在RARA阳性患者中继续显示出高缓解率、快速缓解时间和高输血独立性 [21] - 在RARA阳性复发或难治性AML患者中也观察到临床活性 [21] - SY - 1425与阿扎胞苷的联合治疗在两类患者群体中均安全且耐受性良好 [22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司投资于三大核心业务支柱：推进SY - 1425作为RARA阳性患者的基础疗法；实现CDK7抑制的潜力；利用基因控制平台建立强大的肿瘤学和单基因疾病管线 [8] - 在SY - 5609试验中，公司将重点关注更可能对药物产生反应的患者群体，探索联合用药方案，评估最终给药方案，以确定单药和联合用药开发的最佳下一步 [17] - 公司正朝着SY - 1425的II期试验关键数据读出迈进，这些数据将在12月的ASH年会上进行口头报告 [11] - 公司的基因控制平台对于推动强大且可持续的管线至关重要，有望在2021年底前提名下一个开发候选药物 [13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管近期取得进展，但约三分之一新诊断的不适合强化治疗的AML患者仍对一线治疗无反应，几乎所有患者最终都会进展，复发后患者的治疗选择有限 [12] - 公司对SY - 5609和SY - 1425的试验数据感到鼓舞，认为这些数据为公司的发展奠定了基础，有望为患者带来显著益处 [10][21] 其他重要信息 - 会议中提到的声明包含前瞻性陈述，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中表达或暗示的内容存在重大差异，受多种风险、不确定性和其他因素影响，包括COVID - 19疫情的持续影响 [5][6] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对于AML一线不适合强化治疗的患者，SY - 1425需要证明怎样的缓解持久性才能与当前标准治疗竞争？ - 评估一线治疗时需综合考虑数据，不仅包括缓解持续时间，还包括缓解率、缓解深度和耐受性。在阿扎胞苷的背景下，一线治疗的缓解持续时间约为10个月，这可能是该研究最具临床相关性的基准 [31] 问题2: 在CDK7抑制剂研究中，基于临床前工作，4毫克间歇给药方案与3毫克连续给药方案在暴露量、靶点结合和预期效果方面如何比较？ - 目前数据尚早，3毫克连续每日给药是最大耐受剂量，已证明其作用机制，POLR2A水平升高与临床前模型中的肿瘤消退以及第一代CDK7抑制剂试验中的临床反应相关。临床前数据显示间歇给药可产生与连续每日给药类似的活性，公司正在评估不同剂量和给药方案以优化未来开发 [32][33] 问题3: 关于维奈克拉耐药患者，市场情况如何？ - 维奈克拉联合阿扎胞苷已成为不适合强化治疗的AML患者的标准治疗，但约三分之一患者对该联合治疗无反应，进展迅速，总生存期不到三个月。研究发现RARA阳性患者的疾病表型与维奈克拉耐药相关，SY - 1425有望为这些患者提供治疗选择 [40] 问题4: SY - 5609在EORTC会议上公布的结果对明年中期的结果有何启示？POLR2A生物标志物对该项目有多重要？ - 公司对SY - 5609的早期数据感到鼓舞，仍按计划在明年中期获得更成熟的剂量递增数据，包括临床活性数据。POLR2A是一种重要的生物标志物，其水平在抑制CDK7时会升高，可帮助确定剂量、给药方案和优化药物使用，与临床前模型和第一代CDK7抑制剂试验中的反应相关 [45][47][49] 问题5: SY - 1425在ASH会议上的摘要数据截止到5月27日，报告中可能会有多少额外的治疗时间数据？对于复发/难治性患者群体，如何看待20%的缓解率？ - 摘要数据截止到5月中旬，报告可能会有大约五个月的额外数据。将报告SY - 1425联合阿扎胞苷在新诊断不适合强化治疗患者和RARA阳性复发/难治性AML患者中的完全入组研究结果 [50] 问题6: 在ASH会议上的单核细胞海报中，SY - 1425与维奈克拉的联合用药在临床前研究中是否有前景？多久可以进行探索？ - SY - 1425有潜力作为各类RARA阳性肿瘤的基础治疗，包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤。公司已对其与靶向药物和细胞毒性化疗药物的联合用药进行了大量研究，认为该药物具有很大的联合用药潜力，将在ASH会议上提供更多细节 [52][53] 问题7: 输血依赖性作为终点指标对患者和临床医生有多重要？ - 白血病患者常因骨髓被肿瘤填充而导致血细胞生成减少，需要输血，这会影响患者生活质量。完全缓解时，血细胞计数会恢复正常，患者无需输血，因此输血独立性是临床获益的重要客观参数，也是药物有效作用的有意义替代指标 [56][57] 问题8: SY - 5609使用POLR2A作为生物标志物与SY - 1425使用DHRS3的策略有何不同？ - 公司通过研究分子通路来确定生物标志物，这些标志物有助于监测药物在血液和组织中的作用，并与肿瘤缩小或疾病缓解相关。在临床试验中，使用药代动力学（PD）指导的给药方法，结合药物暴露和PD效应来优化药物剂量和给药方案 [58][59] 问题9: 公司的现金跑道到2022年，其中包含哪些项目？ - 截至季度末，公司有9210万美元现金，现金跑道到2022年，其中包括部分临床前研究资金以及与GBT的合作。关于未来计划，公司将在ASH会议上提供更多信息，并讨论对现金跑道的影响 [62][63] 问题10: SY - 1425在新诊断患者中的监管路径初步想法是什么？是否可能需要与维奈克拉加低甲基化剂（HMA）进行随机试验？ - 公司对SY - 1425联合阿扎胞苷的数据感到鼓舞，认为在AML及相关疾病领域有很大的未满足医疗需求。公司期待在ASH会议上更新该项目的下一步计划 [67] 问题11: 投资者如何评估维奈克拉加HMA在新诊断RARA阳性患者中的疗效？该疗效在目标患者群体中是否会明显降低？ - 基于RARA阳性患者的疾病表型与维奈克拉耐药相关，维奈克拉加HMA在该患者群体中的疗效可能会降低。公司将在ASH会议上提供更多详细信息 [68] 问题12: 在RARA阳性与维奈克拉耐药相关的情况下，既往治疗引起的生理变化是否会使患者对SY - 1425产生不同的敏感性？ - 从公司在ESH会议上的最新报告来看，SY - 1425在不同细胞遗传学风险和各种突变的患者中均有活性，目前未预期既往治疗会对反应产生此类影响。公司将在ASH会议上提供更多背景信息 [72] 问题13: 在新诊断队列中，何时认为停止对RARA阴性患者的测试或入组是合适的？SY - 1425在RARA阴性病例中是否有实际应用场景？ - 临床前数据表明SY - 1425在RARA阳性患者中更有效，但仍需在临床中验证。研究显示RARA阳性患者的完全缓解率远高于RARA阴性患者，这增强了公司对RARA阳性患者受益于该药物的信心。复发/难治性队列仅纳入RARA阳性患者 [74][75]

财务数据 - 资金筹集 - 公司自成立至2020年9月30日共筹集资金3.907亿美元，包括2020年2月从牛津金融公司提取的2000万美元定期贷款和2020年第一季度通过股权销售获得的1230万美元[140] - 2020年6月公司向SEC提交S - 3表格通用暂搁注册声明，可出售高达3亿美元证券；还与Cowen & Co.签订销售协议，可出售高达7500万美元普通股[168] - 2020年前九个月，公司根据2017年销售协议发行了1230万美元普通股；截至2020年9月30日，2020年销售协议下还有7500万美元普通股可用于未来发行[169] - 2020年前9个月从与Oxford的定期贷款获得净收益1970万美元[175] - 2020年前9个月通过2017年销售协议发行普通股获得净收益1190万美元[175] - 2020年前9个月行使股票期权获得收益50万美元[175] - 2020年前9个月通过员工股票购买计划发行股票获得收益20万美元[175] - 2019年4月通过两次同时进行的股权证券公开发行筹集净收益6500万美元[175] 财务数据 - 净亏损 - 2020年和2019年前九个月公司净亏损分别为5390万美元和5570万美元，截至2020年9月30日累计亏损3.469亿美元[141] - 2020年第三季度净亏损1948.6万美元，较2019年的1979.3万美元减少30.7万美元，降幅2%；2020年前九个月净亏损5390.8万美元，较2019年的5570.9万美元减少180.1万美元，降幅3%[155][162] 财务数据 - 收入 - 2020年第三季度公司确认收入380万美元，其中与GBT合作收入350万美元，与Incyte合作收入30万美元；前九个月确认收入940万美元，与GBT和Incyte合作收入分别为820万美元和120万美元；2019年第三季度和前九个月收入分别为60万美元和150万美元，均来自与Incyte的合作[142] - 2020年第三季度营收382.8万美元，较2019年的55.8万美元增长327万美元，增幅586%；2020年前九个月营收939.4万美元，较2019年的147.4万美元增长792万美元，增幅537%[155][162] 财务数据 - 研发费用 - 2020年和2019年前九个月研发总费用分别为4703.9万美元和4396.8万美元，预计未来研发费用将增加[147] - 2020年第三季度研发费用1767.4万美元，较2019年的1593.1万美元增加174.3万美元，增幅11%；2020年前九个月研发费用4703.9万美元，较2019年的4396.8万美元增加307.1万美元，增幅7%[155][162] 财务数据 - 管理费用 - 2020年第三季度管理费用515.1万美元，较2019年的501.6万美元增加13.5万美元，增幅3%；2020年前九个月管理费用1543.3万美元，较2019年的1507.7万美元增加35.6万美元，增幅2%[155][162] 财务数据 - 其他（费用）收入净额 - 2020年第三季度其他（费用）收入净额为 - 48.9万美元，较2019年的59.6万美元减少108.5万美元，降幅182%；2020年前九个月其他（费用）收入净额为 - 83万美元，较2019年的186.2万美元减少269.2万美元，降幅145%[155][162] 财务数据 - 现金及等价物 - 截至2020年9月30日，公司有9310万美元现金及现金等价物[170] 财务数据 - 现金流量 - 2020年前九个月经营活动净现金使用量为2744万美元，2019年为4965万美元，减少主要因与GBT合作协议收款等[171][173] - 2020年前九个月投资活动提供净现金4669.3万美元，2019年使用净现金2868.7万美元；融资活动提供净现金3214.9万美元，2019年为6490.1万美元[171] - 2020年前9个月投资活动提供净现金4670万美元，2019年同期使用净现金2870万美元[174] - 2020年前9个月融资活动提供净现金3210万美元，2019年同期为6490万美元[175] - 2020年前9个月可销售证券到期5000万美元，2019年同期净购买2420万美元[174] - 2020年前9个月购买物业和设备330万美元，2019年同期为450万美元[174] - 2020年前9个月资本租赁义务付款20万美元[175] 业务线数据 - 药物研发进展 - 截至2020年8月21日，SY - 5609的1期临床试验已招募17名患者，单药治疗最大耐受剂量为3毫克[139] - SY - 1425的2期临床试验正在评估其与阿扎胞苷联合用药对约50名新诊断的不适合标准强化化疗的AML患者以及约25名复发或难治性RARA阳性AML患者的安全性和有效性[136] - 公司预计在2021年底前提名下一个进入新药研究申请的开发候选药物[135] - 公司预计在2020年12月的ASH 2020会议上报告SY - 1425试验的成熟数据和未来开发计划[137] - 公司预计在2021年年中报告SY - 5609的额外剂量递增数据，包括临床活性数据[139] - 2019年10月公司决定优先开发SY - 5609并停止SY - 1365的进一步开发[134]

资金筹集情况 - 公司自成立至2020年6月30日共筹集3.907亿美元资金，其中2020年2月从牛津金融公司首笔定期贷款提取2000万美元，2020年第一季度通过按市价销售普通股获得1230万美元[139] - 2020年6月12日公司向SEC提交S - 3表格的通用暂搁注册声明，可出售最高3亿美元的证券，6月22日生效[170] - 2020年6月公司与Cowen & Co.签订2020年销售协议，可出售最高7500万美元的普通股，终止了2017年销售协议[170][171] 净亏损情况 - 2020年和2019年上半年净亏损分别为3440万美元和3590万美元，截至2020年6月30日累计亏损3.274亿美元[140] 收入情况 - 2020年第二季度公司确认收入320万美元，其中与GBT合作收入250万美元，与因塞特合作收入70万美元；2020年上半年确认收入560万美元，其中与GBT合作收入470万美元，与因塞特合作收入90万美元；2019年第二季度和上半年收入分别为50万美元和90万美元，均来自与因塞特的合作[142] - 2020年第二季度营收320万美元，较2019年同期的50万美元增长590%，其中与GBT合作贡献250万美元，与Incyte合作贡献70万美元[156][157] - 2020年上半年营收560万美元，较2019年同期的90万美元增长508%，其中与GBT合作贡献470万美元，与Incyte合作贡献90万美元[162][163] 研发费用情况 - 2020年第二季度和上半年研发总费用分别为1479.6万美元和2936.5万美元，2019年分别为1547.5万美元和2803.7万美元[147] - 2020年第二季度SY - 1425外部成本为241.9万美元，上半年为515.5万美元；2019年第二季度为203.5万美元，上半年为181.5万美元（含120万美元信贷）[147] - 2020年第二季度SY - 5609和其他CDK7项目外部成本为277.3万美元，上半年为548.8万美元；2019年第二季度为411.3万美元，上半年为849.4万美元（含190万美元信贷）[147] - 2020年第二季度其他研究和平台项目外部成本为242.2万美元，上半年为478万美元；2019年第二季度为308.6万美元，上半年为605.8万美元[147] - 2020年第二季度员工相关费用（含股票薪酬）为560.2万美元，上半年为1085.6万美元；2019年第二季度为483.2万美元，上半年为933.6万美元[147] - 2020年第二季度设施及其他费用为158万美元，上半年为308.6万美元；2019年第二季度为140.9万美元，上半年为233.4万美元[147] - 2020年第二季度研发费用1480万美元，较2019年同期的1550万美元下降4%，主要因外部研发成本减少和员工相关费用增加[158] - 2020年上半年研发费用2940万美元，较2019年同期的2800万美元增长5%，主要因员工相关费用和设施等费用增加[166] 项目数据预计公布时间 - 公司预计2020年第四季度公布SY - 1425试验新诊断AML队列成熟数据和复发或难治性AML队列概念验证数据，以及SY - 5609剂量递增部分初始安全、耐受性、药代动力学和药效学数据；预计2021年年中公布SY - 5609更多剂量递增数据（含临床活性数据）[137][138] 行政费用情况 - 2020年第二季度行政费用510万美元，较2019年同期的520万美元下降1%，主要因新冠疫情导致咨询工作减少[160] - 2020年上半年行政费用1030万美元，较2019年同期的1010万美元增长2%，主要因员工相关成本增加[167] 现金及现金等价物情况 - 截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物约为1.087亿美元[172] 经营活动净现金使用情况 - 2020年上半年经营活动净现金使用1220万美元，较2019年同期的3840万美元减少，主要因与GBT合作收入和租户改进激励[173][175] 费用及资金需求情况 - 公司预计费用会因持续活动增加，需大量额外资金维持运营[179] - 公司未来资金需求受临床试验、研发进度、合作协议等多因素影响[180][185] - 公司计划通过股权发行、债务融资、合作等方式满足资金需求[182] - 若无法筹集资金，公司可能需延迟、减少或终止产品开发和商业化工作[183] 资产负债表外安排情况 - 公司目前没有适用SEC规则定义的资产负债表外安排[184] 市场利率影响情况 - 市场利率立即变动10%预计不会对公司投资组合公允价值、财务状况和经营成果产生重大影响[186] 外汇汇率风险情况 - 公司面临外汇汇率变动的市场风险，目前未对冲该风险[187] - 截至2020年6月30日，公司没有以外国货币计价的重大负债[187] 通货膨胀影响情况 - 通货膨胀增加公司劳动力和临床试验成本，但在2020年和2019年6月30日止六个月未产生重大影响[188] 现金及现金等价物支持运营情况 - 截至2020年6月30日的现金及现金等价物可支持公司运营至2022年[180]

公司融资情况 - 公司自2011年11月成立至2020年3月31日，通过股权证券销售和定期贷款共筹集3.907亿美元，其中2020年2月从牛津金融公司定期贷款第一笔提款2000万美元[145] 公司财务关键指标变化 - 2020年和2019年第一季度净亏损分别为1720万美元和1650万美元，截至2020年3月31日累计亏损3.102亿美元[146] - 2020年和2019年第一季度分别确认约240万美元和50万美元的收入，2020年第一季度220万美元收入来自与GBT的合作，20万美元来自与因塞特的合作，2019年第一季度所有收入来自与因塞特的合作[149] - 2020年第一季度收入240万美元，较2019年同期的50万美元增长424%，其中220万美元来自与GBT的合作，20万美元来自与Incyte的合作[160][161] - 研发费用从2019年第一季度的1260万美元增至2020年同期的1460万美元，增长约200万美元，增幅16%[163] - 一般及行政费用从2019年第一季度的490万美元增至2020年同期的510万美元，增长约30万美元，增幅6%[164] - 其他收入净额从2019年第一季度的51.2万美元降至2020年同期的11.3万美元，减少39.9万美元，降幅78%[160] - 净亏损从2019年第一季度的164.61万美元增至2020年同期的172.26万美元，增加7.65万美元，增幅5%[160] - 截至2020年3月31日，公司有现金、现金等价物和有价证券约1.219亿美元[169] - 2020年第一季度经营活动提供净现金24.6万美元，而2019年同期使用净现金2032.7万美元[170] - 2020年第一季度投资活动提供净现金4320.3万美元，而2019年同期使用净现金422.9万美元[170] - 2020年第一季度融资活动提供净现金3169.3万美元，而2019年同期使用净现金11.5万美元[170] - 公司预计现有资金可支持到2022年的运营费用和资本支出需求，但未来资金需求受多种因素影响[176] 公司研发费用关键指标变化 - 2020年和2019年第一季度研发总费用分别为1456.9万美元和1256.2万美元，其中SY - 1425外部成本2020年为273.6万美元，2019年为 - 22万美元；SY - 5609和其他CDK7项目外部成本2020年为271.5万美元，2019年为438.1万美元[152] 公司项目研发计划 - 公司预计2021年底前提名下一个开发候选药物进入新药研究申请的临床前研究[141] - 公司正在进行的SY - 1425与阿扎胞苷联用的2期临床试验，分别招募约25名新诊断不适合强化化疗的生物标志物阳性和阴性AML患者，以及约25名复发或难治性AML患者，预计2020年第四季度报告新诊断AML队列的成熟数据和复发或难治性AML队列的概念验证数据[142][143] - 2020年1月SY - 5609在特定晚期实体瘤患者中开展1期临床试验，预计2020年第四季度报告初始安全、耐受性、药代动力学和药效学数据，2021年年中报告额外剂量递增数据[144] 公司项目开发决策 - 2019年10月公司决定优先开发SY - 5609并停止SY - 1365的进一步开发[140] 公司合作情况 - 2019年12月公司与GBT合作开发镰状细胞病和β - 地中海贫血的新疗法，2018年1月与因塞特达成目标发现、研究合作和选择权协议[141] 公司会计政策情况 - 公司认为最关键的会计政策与收入确认、应计研发费用和基于股票的薪酬有关，与2019年年报相比无重大变化[159]

公司药物研发计划 - 公司预计在2021年底前提名下一个开发候选药物进入研究性新药申请的临床前研究[19] - 公司预计在2020年第四季度报告新诊断AML队列的成熟数据以及复发或难治性AML队列的潜在概念验证数据[21] - 2020年1月，公司对SY - 5609在特定晚期实体瘤患者的1期临床试验中首次给药，预计在2020年第四季度报告初始安全性、耐受性、药代动力学和药效学数据，在2021年年中报告额外的剂量递增数据[22] - 公司计划在约25名新诊断的不适合强化疗的AML患者中开展SY - 1425与阿扎胞苷联用的2期临床试验，还将在约25名生物标志物阴性的新诊断不适合强化疗的AML患者和约25名复发或难治性AML患者中开展该试验[33] 公司药物临床试验情况 - 公司正在进行的2期临床试验评估SY - 1425与阿扎胞苷联合用药，约25名新诊断不适合强化化疗的AML患者使用专有生物标志物筛选，约25名生物标志物阴性新诊断不适合强化化疗的AML患者用于支持伴随诊断测试开发，约25名复发或难治性AML患者使用RARA生物标志物筛选[20] - 截至2019年8月22日数据截止，40名新诊断不适合强化化疗的AML患者纳入安全性分析，17名生物标志物阳性可评估反应患者中，13名RARA阳性患者的完全缓解和完全缓解伴不完全血细胞计数恢复的总比率为62%，完全缓解率为54%；4名IRF8阳性患者的CR/CRi率为0%；22名RARA阴性可评估反应患者的CR/CRi率为27%，单药阿扎胞苷在新诊断不适合强化化疗的AML患者中的反应率为18 - 29%[21] - 截至2019年9月30日数据快照，68名患者在评估SY - 1365的1期临床试验扩展部分接受治疗，其中单药治疗组53人，联合治疗组15人[24] - SY - 1365单药治疗的31名可评估反应患者中，42%病情稳定；联合治疗组的11名可评估反应患者中，64%病情稳定[24] - 截至2019年9月，公司2期临床试验筛选的350名患者数据显示，约30%的AML患者RARA生物标志物呈阳性[35] - 截至2019年8月22日数据截止，40名新诊断不适合强化疗的患者入组试验并可进行安全性分析，患者中位年龄为76岁[41] - SY - 1425单药治疗复发或难治性AML或复发高危MDS的23例可评估患者中，10例（43%）有临床活性；低危输血依赖型MDS的25例可评估患者中，2例（8%）有临床活性[47] - SY - 1425与达雷妥尤单抗联用，所有级别和因果关系中最常报告的不良事件为发热性中性粒细胞减少症（67%）、贫血（44%）、恶心（44%）、呕吐（44%）和输液相关反应（44%）；3级或以上最常报告的不良事件为发热性中性粒细胞减少症（67%）和贫血（44%）[48] - SY - 1425与达雷妥尤单抗联用的试验中，9例患者中的8例（89%）髓系原始细胞CD38表达增加，SY - 1425治疗7天后平均荧光强度测量显示中位诱导倍数为1.57倍[48] - 他米巴罗汀单药治疗经全反式维甲酸治疗后复发患者的2期临床试验中，58%达到完全缓解[52] - 他米巴罗汀作为三氧化二砷附加疗法与全反式维甲酸作为三氧化二砷附加疗法对比的3期临床试验中，他米巴罗汀治疗组总体完全缓解率为80%，全反式维甲酸治疗组为54%；完全分子缓解率他米巴罗汀治疗组为23%，全反式维甲酸治疗组为3%[52] - 他米巴罗汀与全反式维甲酸作为新诊断APL患者维持疗法对比的3期临床试验中，高危患者7年无复发生存率他米巴罗汀组为89%，全反式维甲酸组为62%；所有患者7年无复发生存率他米巴罗汀组为93%，全反式维甲酸组为84%[52] - SY - 1365一期临床试验剂量递增部分共治疗32名患者，剂量范围2 mg/m²至112 mg/m²，患者中位年龄63岁，中位治疗时长46.5天[64] - SY - 1365一期临床试验扩展部分截至2019年9月30日治疗68名患者，单药队列53人，联合队列15人[65] - SY - 1365单药治疗31名可评估患者中42%（13人）病情稳定，联合治疗11名可评估患者中64%（7人）病情稳定[65] - 一名复发性卵巢透明细胞癌患者接受SY - 1365治疗两个周期后靶病灶减少约32%，六个周期后减少49%[66] - SY - 1365临床可评估的19名患者中37%（7人）有临床活性[66] 公司药物特性 - SY - 5609对CDK7的选择性比细胞周期蛋白依赖性激酶家族中密切相关成员至少高13000倍[23] - SY - 1425治疗使用的剂量为6 mg/m²口服，分两次每日给药，与日本治疗急性早幼粒细胞白血病的剂量相同[36] 公司合作情况 - 2019年12月，公司与GBT合作开发镰状细胞病和β - 地中海贫血的新疗法；2018年1月，与Incyte合作识别骨髓增殖性肿瘤的新治疗靶点[19] - 2019年12月公司与GBT达成合作协议，研究项目2022年12月结束可延长[91] - GBT于2020年1月向公司支付2000万美元预付款[94] - 若GBT行使许可选择权，公司每个候选产品和产品最高可获3.15亿美元里程碑付款[94] - 公司有权按许可产品日历年净销售额获得中至高个位数分层特许权使用费[94] - 2018年1月公司与Incyte合作，Incyte支付1000万美元前期对价[96][97] - 若Incyte选择最多数量靶点验证并行使选择权，公司最多可获5400万美元目标选择里程碑付款和期权行使费[98] - 针对每个验证靶点，公司最多可从Incyte获得5000万美元开发和监管里程碑付款，获批后最多可获6500万美元商业里程碑付款，产品获批商业化后可获低个位数净销售特许权使用费[98] - 公司向Incyte私募出售793,021股普通股，总价1000万美元，每股12.61美元；2018年2月又出售144,505股，每股9.55美元，收入140万美元[100] - 根据TMRC许可协议，公司需按净销售额向TMRC支付个位数特许权使用费，满足特定临床和监管里程碑需支付约1300万美元/适应症，2016年第三季度已支付100万美元[101] 市场情况 - 美国和五个最大欧洲国家每年约30000例患者被诊断为AML，预计2020年这些国家AML生物制药产品销售额将超过10亿美元[54] - 美国和五个最大欧洲国家每年估计有25000例复发或难治性AML病例，这些患者平均生存期估计少于6个月[55] - 美国和五个最大欧洲国家每年估计有2000例新的APL病例，约10 - 20%的APL患者复发并需要挽救治疗[57] - 发达国家医药市场每年约63,000例卵巢癌诊断，约70%为高级别浆液性卵巢癌[67] - 2020年美国预计约276,000例新乳腺癌病例，约42,000例死亡，HR + /HER2 - 占近75% [68] - 发达国家医药市场2020年预计约500,000例结直肠癌病例，美国预计135,000例新病例[69] - 发达国家医药市场2020年预计约63,000例小细胞肺癌新病例，约70%为广泛期疾病[70] 公司专利情况 - 截至2019年12月31日，公司拥有9项美国已授权专利、14项美国待审专利申请[77] - SY - 1425专利组合有4项已授权美国专利、2项待决美国专利申请和21项其他国家申请[79] - SY - 5609及其他CDK7抑制剂专利组合截至2019年12月31日有5项已授权美国专利、6项待决美国专利申请等[81] - 镰状细胞病方面截至2019年12月31日公司有1项美国临时专利申请[83] - 其他项目截至2019年12月31日有5项美国专利申请和1项PCT申请[84] - 平台相关专利申请若获批法定到期日不早于2034年3月，许可美国专利到期日为2033年10月[85] 公司药物竞争情况 - 自2018年以来FDA批准4种治疗AML或其亚组的新药，SY - 1425可能面临来自其他AML和MDS临床开发产品的竞争[111] - SY - 5609正在进行1期临床试验，可能面临来自Carrick Therapeutics Ltd.和Eli Lilly & Co.等开发的选择性CDK7抑制剂的竞争[113] 美国药品审批法规及费用 - 在美国申请新药上市批准，需完成临床前测试、提交IND、获IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA、经FDA咨询委员会审查、通过FDA对生产设施检查和审计等步骤[116] - 临床前测试包括实验室评估、动物研究等，需符合GLP法规和标准，结果等作为IND一部分提交给FDA[117] - IND申请需提交临床试验方案等，FDA有30天等待期，期间可能提出担忧或实施临床搁置[118] - 2020财年需临床数据的新药申请用户费为2943965美元，获批新药申请的赞助商需缴纳的年度计划费用为325424美元，部分产品可获费用减免[136] - 提交新药申请后，FDA一般在60个日历日内进行初步审查，并争取在收到申请后的第74天告知赞助商申请是否完整到可进行实质性审查[137] - 90%寻求新分子实体（NMEs）批准的申请应在FDA接受申请备案之日起十个月内完成审查，90%被指定为“优先审查”的NMEs申请应在备案之日起六个月内完成审查，非NMEs产品申请的审查期从FDA收到申请之日起算[137] - 审查过程和处方药用户费用法案（PDUFA）目标日期可由FDA延长三个月，以考虑申请人为解决FDA在原提交后发现的未决缺陷而提供的新信息或澄清[137] - 若重新提交新药申请（NDA），FDA承诺根据包含信息类型在2个月或6个月内进行审查[149] - 儿科研究方面，FDA需在收到研究计划后90天内与申办方会面讨论严重或危及生命疾病的儿科研究计划[158] - 若NDA申办方提交的儿科数据能合理回应FDA书面请求，可获得额外6个月的营销保护期[161] - 孤儿药指用于治疗美国患病人数少于20万的罕见病或情况的药物[163] - 获得孤儿药指定的产品首次获FDA批准用于指定疾病或特定适应症时，一般可获7年孤儿药排他权[164] - 若后续相同药物产品在疗效、安全性或对患者护理贡献上更优，或原孤儿药排他权公司无法满足市场需求，FDA可批准其他产品[165] - 加速批准途径常用于疾病进程长、需长时间衡量产品预期临床获益的情况，如多种癌症治疗产品的开发和批准[147] - 获加速批准的产品需进行上市后确证性研究，否则FDA可启动程序撤回批准[148] - 产品获批后，若未遵守监管要求或出现问题，FDA可能采取多种措施，包括限制营销、召回产品、罚款等[153][154] - 新药申请（NDA）可依据FDCA第505(b)(2)条获批，该途径或更快捷，申请人可部分依赖FDA先前对类似产品的安全性和有效性认定[166] - 1984年Hatch - Waxman修正案通过后，仿制药申请人需提交简略新药申请（ANDA），获批条件是仿制药与参比列名药物（RLD）活性成分等相同且生物等效[167][168] - 含新化学实体（NCE）的新药有5年非专利数据独占期，含先前获批活性成分且有新临床研究报告的药物有3年独占期[169][170] - 特定仿制药FDA需在8个月内完成审评，包括《橙皮书》中获批药物不超3种且无专利或监管独占权，或在药品短缺清单上的药物[171] - ANDA申请人需对《橙皮书》中参比产品的专利进行认证，若提供Paragraph IV认证且引发专利侵权诉讼，FDA在30个月内不批准ANDA[172][175] - 新药产品专利可依据Hatch - Waxman法案最多延长5年，但自产品获批起总专利期不超14年[177] - 若治疗药物的安全有效使用依赖体外诊断设备（伴随诊断），FDA通常会要求与治疗产品同时获批[178] - 体外诊断设备作为医疗器械受FDCA监管，主要的FDA营销授权类型为510(k)清关和上市前批准（PMA），多数PMA申请费超25万美元[179][181] - PMA审批可能需数年，获批不保证，FDA可能要求补充数据或进行额外临床试验，获批后若不遵守要求可能被撤回批准[181][182] - 医疗设备上市后仍受严格监管，制造商需遵守质量体系法规（QSR），接受FDA定期检查[183] 美国医疗政策 - ACA规定对制造或进口特定品牌处方药或生物制剂的实体征收年费，制造商在Medicaid Drug Rebate Program下对品牌和仿制药的回扣分别提高至平均制造商价格的23.1%和13%，Medicare Part D覆盖缺口折扣计划中制造商需为适用品牌药提供50%的销售点折扣[191] - 2011年预算控制法案触发政府项目自动削减，包括 Medicare 向供应商付款每年最多削减2%，该措施从2013年4月开始实施，将持续到2027年[192] - 2012年美国纳税人救济法案进一步削减 Medicare 向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[192] - 2017年减税与就业法案废除ACA的“个人强制保险”条款，2019年生效，国会预算办公室预计2027年将减少1300万美国人参保，保险市场保费可能上涨[193] - 2018年两党预算法案将参与 Medicare Part D 的制药商销售点折扣从50%提高到70%，并填补大多数 Medicare 药品计划的覆盖缺口[193] - 2018年美国联邦巡回上诉法院裁定联邦政府无需向第三方支付超过120亿美元的ACA风险走廊款项[194] - 2018年12月，德州北区联邦地方法院裁定ACA的个人强制保险条款违宪，2019年12月第五巡回上诉法院维持原判并将案件发回重审[195] - 2018年5月特朗普政府发布降低药品价格计划，包括结束药企垄断、推动生物仿制药和仿制药竞争等多项措施[197] - 2019年12月特朗普政府发布拟议规则，允许州或非联邦政府实体提交药品进口计划，FDA发布草案允许制造商进口多市场批准产品[197] 欧盟药品审批

公司股权融资情况 - 公司自2011年11月成立至2019年9月30日，通过出售股权证券累计筹集3.587亿美元，其中2019年4月通过股权证券公开发行获得7000万美元[135] 公司净亏损情况 - 2019年和2018年截至9月30日的九个月，公司净亏损分别为5570万美元和4420万美元，截至2019年9月30日，累计亏损2.733亿美元[136] - 2019年第三季度净亏损约19.8百万美元，2018年同期约15.7百万美元，同比增长26%[149] - 2019年前三季度净亏损约55.7百万美元，2018年同期约44.2百万美元，同比增长26%[156] 公司收入情况 - 2019年和2018年截至9月30日的三个月，公司分别确认约60万美元和40万美元的收入；九个月分别确认约150万美元和120万美元的收入，均来自与Incyte的目标发现合作[138] - 2019年第三季度营收约0.6百万美元，2018年同期约0.4百万美元，同比增长35%[149][150] - 2019年前三季度营收约1.5百万美元，2018年同期约1.2百万美元，同比增长27%[156][157] 公司研发费用情况 - 2019年和2018年截至9月30日的三个月，公司研发总费用分别为1593.1万美元和1285.6万美元；九个月分别为4396.8万美元和3505.4万美元[141] - 2019年第三季度研发费用约15.9百万美元，2018年同期约12.9百万美元，同比增长24%[149][152] - 2019年前三季度研发费用约44.0百万美元，2018年同期约35.1百万美元，同比增长25%[156][158] 公司临床试验数据 - 截至2019年8月22日数据截点，2期临床试验新诊断不适合标准化疗的急性髓系白血病（AML）队列中，40名患者入组并符合安全分析条件，RARA阳性患者完全缓解（CR）和完全缓解伴不完全血细胞计数恢复（CRi）的总比率为62%，CR率为54%；IRF8阳性患者CR/CRi率为0%；RARA阴性患者CR/CRi率为27%[131] - 截至2019年9月30日数据快照，评估SY - 1365的1期临床试验扩展部分有68名患者接受治疗，单药治疗队列31名可评估反应患者中，42%病情稳定；联合治疗队列11名可评估反应患者中，64%病情稳定[133][134] 公司药物特性及研发计划 - SY - 5609对CDK7的选择性比密切相关的细胞周期蛋白依赖性激酶家族成员高至少13000倍，在多种临床前模型中显示出剂量依赖性肿瘤生长抑制和抗肿瘤活性[132] - 公司2期临床试验正在评估SY - 1425与阿扎胞苷联合用药，分别在约25名新诊断不适合标准化疗的AML患者（生物标志物阳性和阴性）和约25名复发或难治性AML患者中进行[130] - 公司预计2019年完成SY - 5609的临床前研究，2020年第一季度启动其在特定实体瘤患者中的1期临床试验[132] 公司药物开发决策 - 2019年10月，公司决定优先开发SY - 5609，停止SY - 1365的进一步开发[127] 公司管理费用情况 - 2019年第三季度管理费用约5.0百万美元，2018年同期约3.9百万美元，同比增长29%[149][153] - 2019年前三季度管理费用约15.1百万美元，2018年同期约11.8百万美元，同比增长28%[156][161] 公司其他收入净额情况 - 2019年第三季度其他收入净额约0.6百万美元，2018年同期约0.6百万美元，同比增长2%[149] - 2019年前三季度其他收入净额约1.9百万美元，2018年同期约1.4百万美元，同比增长29%[156] 公司现金流量情况 - 2019年前9个月经营活动净现金使用量为4970万美元，2018年同期为2650万美元，增长主要因研发支出和行政成本增加[169] - 2019年前9个月投资活动净现金使用量为2870万美元，2018年同期为3070万美元，减少主要因有价证券净购买减少[170] - 2019年前9个月融资活动净现金流入为6490万美元，2018年同期为6890万美元，2019年主要来自两次股权公开发行[171] 公司资金需求及运营支持情况 - 公司预计费用将随业务活动增加，需大量额外资金维持运营[172] - 截至2019年9月30日的现金、现金等价物和有价证券预计可支持到2021年第二季度末的运营和资本支出[173] 公司未来资本需求影响因素 - 未来资本需求取决于临床试验、产品研发、合作安排、监管审批等多因素[173][177] 公司资金筹集与业务调整关系 - 若无法筹集资金，公司可能需调整研发和商业化计划[172][176] 公司合同义务情况 - 2019年前9个月除租赁相关义务外，合同义务和承诺无重大变化[178] 公司市场风险情况 - 公司面临利率和外汇市场风险，但认为利率变动10%不会产生重大影响，目前无重大外币负债[180][181] 公司通胀影响情况 - 公司认为2019年和2018年前9个月通胀未对业务产生重大影响[182]

主要产品候选药物临床试验进展 - 公司主要产品候选药物有SY - 1425、SY - 1365和SY - 5609，其中SY - 1425的2期临床试验有两个约25人的队列，截至2019年7月31日，生物标志物阳性队列已招募20人，预计2019年下半年完成招募[123][125] - 截至2018年10月29日数据截止，SY - 1425与阿扎胞苷联用在生物标志物阳性队列可评估患者中的完全缓解和完全缓解伴不完全血细胞计数恢复的总比率为50%，总体缓解率为63%；生物标志物阴性队列总体缓解率为17%[125] - SY - 1365的1期临床试验扩展部分有多个队列，包括两个24人队列和两个约12人队列以及一个约30人队列，预计2019年第四季度报告扩展部分初始临床数据[126] - 截至2018年10月15日，SY - 1365的1期临床试验剂量递增部分中，19名可评估临床反应患者中有7人（37%）观察到临床活性[127] - SY - 5609预计2019年完成临床前研究，2020年初可能启动1期临床试验[129] 公司融资情况 - 自成立至2019年6月30日，公司通过股权证券交易共筹集3.587亿美元，其中2019年4月通过股权证券公开发行获得7000万美元[131] - 截至2019年6月30日，公司通过出售股权证券和与第三方的研究协议为运营提供资金[158] - 2017年7月公司提交S - 3通用暂搁注册声明，可出售最高2.25亿美元证券，与Cowen签订销售协议可出售最高5000万美元普通股，截至2019年6月30日，销售协议剩余3280万美元可发行[159] - 截至2019年6月30日，暂搁注册协议下剩余9180万美元证券可发行，公司拥有现金、现金等价物和有价证券约1.217亿美元[160] 公司财务关键指标变化 - 2019年和2018年上半年公司净亏损分别为3590万美元和2850万美元，截至2019年6月30日累计亏损2.535亿美元[132] - 2019年和2018年第二季度公司分别确认约50万美元和40万美元收入，上半年分别确认约90万美元和70万美元收入[134] - 2019年和2018年第二季度公司研发费用分别为1547.5万美元和1108.2万美元，上半年分别为2803.7万美元和2219.8万美元[137] - 2019年第二季度营收46.2万美元，较2018年同期的37.5万美元增长23%；2019年上半年营收91.6万美元，较2018年同期的74.5万美元增长23%，均来自与Incyte的目标发现合作协议[145][146][152][153] - 2019年第二季度研发费用1547.5万美元，较2018年同期的1108.2万美元增长40%；2019年上半年研发费用2803.7万美元，较2018年同期的2219.8万美元增长26%[145][148][152][154] - 2019年第二季度行政及一般费用519.5万美元，较2018年同期的384.1万美元增长35%；2019年上半年行政及一般费用1006.1万美元，较2018年同期的791.6万美元增长27%，主要因员工相关成本增加[145][149][152][156] - 2019年第二季度其他收入净额75.3万美元，较2018年同期的50.1万美元增长50%；2019年上半年其他收入净额126.6万美元，较2018年同期的85.9万美元增长47%，因现金等价物和有价证券平均余额增加[145][150][152][157] - 2019年第二季度净亏损1945.5万美元，较2018年同期的1404.7万美元增长38%；2019年上半年净亏损3591.6万美元，较2018年同期的2851万美元增长26%[145][152] - 2019年上半年经营活动净现金使用量为3840万美元，2018年同期为1650万美元，主要因净亏损增加740万美元[163] - 2019年上半年投资活动提供净现金2850万美元，2018年同期为2980万美元，减少主要因2019年购置物业及设备190万美元，高于2018年的20万美元[164] - 2019年上半年融资活动提供净现金6490万美元，2018年同期为6860万美元，2019年主要源于4月两次股权证券公开发行净收益6500万美元[165] - 2019年上半年现金、现金等价物和受限现金净增加5494万美元，2018年同期为8199万美元[161] 研发与行政费用相关情况 - 研发费用增加主要因推进临床和临床前项目及提升内部能力，如外部研发成本、员工相关费用、股票薪酬费用、咨询等费用及设施等费用增加[148][151][154][155] - 公司预计未来研发费用和行政及一般费用将增加，因推进项目和支持业务发展[138][141] 公司资金支持与需求 - 公司预计现金、现金等价物和有价证券可支持运营费用和资本支出至2021年第一季度末[167] - 公司未来资本需求取决于临床试验、研发、合作、监管审批、商业化等多方面因素[167][172] - 公司预计在产生大量产品收入前，通过股权发行、债务融资、合作等方式满足资金需求[169] 公司面临的市场风险 - 公司面临利率、外汇汇率市场风险，认为利率变动10%不会对投资组合和财务状况产生重大影响[173] - 公司与亚洲和欧洲供应商合作，面临外汇汇率波动风险，目前未进行套期保值[174] - 2019年和2018年上半年，通胀未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[175] 公司临床前和合作项目 - 公司目前有多个临床前和发现阶段项目，2018年1月与因塞特公司达成目标发现、研究合作和选择权协议[130]

公司产品研发阶段 - 公司主要产品候选药物SY - 1425、SY - 1365、SY - 5609分别处于2期、1期临床试验和临床前研究阶段[114][115][121] 临床试验数据 - 截至2018年10月29日数据截止，2期临床试验生物标志物阳性队列可评估患者中完全缓解和完全缓解伴不完全血细胞计数恢复的总率为50%，总体缓解率为63%；生物标志物阴性队列总体缓解率为17%[116] - 1期临床试验剂量递增部分，19例可评估临床反应患者中有7例（37%）观察到临床活性[120] 公司融资情况 - 自成立至2019年3月31日，公司通过出售股权证券累计筹集2.887亿美元[123] - 截至2019年3月31日，公司有现金、现金等价物和有价证券约7590万美元，4月通过两次公开发行股票筹集了约7000万美元的总收益[147] 公司盈亏情况 - 2019年和2018年截至3月31日的三个月，公司净亏损分别为1650万美元和1450万美元，截至2019年3月31日累计亏损2.34亿美元[124] - 2019年第一季度净亏损为1646.1万美元，较2018年同期的1446.3万美元增长14%[139] 公司收入情况 - 2019年和2018年截至3月31日的三个月，公司分别确认约50万美元和40万美元的收入，均来自与Incyte的目标发现合作[127] - 2019年第一季度营收为45.4万美元，较2018年同期的37万美元增长23%[139] 公司费用情况 - 2019年和2018年截至3月31日的三个月，公司研发总费用分别为1256.2万美元和1111.6万美元[130] - SY - 1425在2019年截至3月31日的三个月外部成本为 - 22万美元，2018年为200.9万美元[130] - SY - 1365和其他CDK7项目在2019年截至3月31日的三个月外部成本为438.1万美元，2018年为335.1万美元[130] - 2019年第一季度研发费用为1256.2万美元，较2018年同期的1111.6万美元增长13%[139] - 2019年第一季度管理费用为486.5万美元，较2018年同期的407.5万美元增长19%[139] 其他收入情况 - 2019年第一季度其他收入净额为51.2万美元，较2018年同期的35.8万美元增长43%[139] 公司现金流情况 - 2019年第一季度经营活动净现金使用量为2032.7万美元，2018年同期为240万美元[149] - 2019年第一季度投资活动净现金使用量为422.9万美元，2018年同期为1236.2万美元[149] - 2019年第一季度融资活动净现金使用量为11.5万美元，2018年同期为5216.7万美元[149] 临床试验计划 - 公司预计2019年年中完成2期临床试验生物标志物阳性队列的入组，下半年报告更新临床数据；2019年第四季度报告1期临床试验扩展部分的初始临床数据[116][118] 公司租赁情况 - 2019年1月公司签订约52,859平方英尺的租赁协议，租赁期限从2019年1月至2030年2月，有额外10年续租选择权[160] - 截至2019年3月31日，租赁相关的合同义务总计41,312千美元，其中不到1年支付297千美元，1 - 3年支付7,334千美元，3 - 5年支付7,780千美元，超过5年支付25,901千美元[160] 公司面临的市场风险 - 公司面临利率变动的市场风险，但认为市场利率立即变动10%不会对投资组合公允价值、财务状况和经营成果产生重大影响[162] - 公司面临外汇汇率变动的市场风险，与亚洲和欧洲供应商有业务往来，部分发票以外币计价，截至2019年3月31日无重大外币负债[163] 通胀对公司的影响 - 通胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但在2019年和2018年3月31日止的三个月内，通胀未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[164] 公司合同义务情况 - 2019年第一季度公司合同义务和承诺除特定情况外无重大变化[159] 公司表外安排情况 - 公司在报告期内及目前无适用SEC规则定义的表外安排[161] 公司资金筹集风险 - 若通过与第三方合作等方式筹集资金，公司可能需放弃技术、未来收入流等有价值权利[158] - 若无法按需通过股权或债务融资筹集资金，公司可能需延迟、限制、减少或终止产品开发或商业化工作[158] 公司关注重点 - 公司关注临床试验、研发、合作、监管审批、商业化等多方面的范围、进度、时间、成本和结果[157] 公司未来资金需求 - 公司预计未来费用将增加，需要获得大量额外资金以维持运营[154]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-K (Mark One) ☑ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2018 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number 001-37813 SYROS PHARMACEUTICALS, INC. (Exact Name of Registrant as Specified in Its Charter) Delaware 45-3772460 (State or other jurisdic ...